Bệnh Parkinson

Levodopa, tiền chất của dopamine, vượt qua được hàng rào máu-não vào các hạch nền, nơi nó được decarboxylated hóa để hình thành dopamine. Dùng chung thuốc ức chế decarboxylase ngoại vi carbidopa ngăn ngừa levodopa khỏi bị decarboxyl thành dopamine ngoài não (ở ngoại vi), do đó giúp giảm liều levodopa cần thiết để đạt liều điều trị trong não và giảm thiểu các tác dụng bất lợi do dopamine gây ra ở ngoại biên.

Levodopa mặc dù nó làm giảm đáng kể triệu chứng run, nhưng có hiệu quả nhất trong việc làm giảm tình trạng tăng trương lực cơ và giảm vận động.

Các tác dụng phụ ngắn hạn thường gặp của levodopa là

Tác dụng phụ lâu dài bao gồm

Ảo giác và hoang tưởng xảy ra thường xuyên nhất ở người cao tuổi và ở những bệnh nhân suy giảm nhận thức hoặc sa sút trí tuệ.

Liều gây rối loạn vận động có xu hướng giảm khi bệnh tiến triển. Theo thời gian, liều cần thiết cho lợi ích điều trị càng tiến gần đến liều gây rối loạn vận động.

Liều dùng carbidopa/levodopa tăng lên mỗi 4-7 ngày theo dung nạp của bệnh nhân, cho đến khi đạt được lợi ích tối đa, hoặc cho đến khi các tác dụng bất lợi tiến triển. Nguy cơ các phản ứng phụ có thể được giảm thiểu bằng cách bắt đầu với liều thấp, như liều nửa viên kết hợp 25/100 mg carbidopa/levodopa/lần x 2 -3 lần/ngày (12,5/50 mg/lần x 3-4 lần/ngày), và tăng từ từ lên một, hai , hoặc ba viên 25/100 mg/lần x 4 lần/ngày. Không nên sử dụng levodopa trong bữa ăn vì protein có thể làm giảm sự hấp thu levodopa.

Nếu tác dụng không mong muốn ở ngoại vi của levodopa (ví dụ như buồn nôn, nôn, chóng mặt tư thế) chiếm ưu thế, có thể tăng liều carbidopa. Liều carbidopa 150 mg là an toàn và không làm giảm hiệu quả của levodopa. Hầu hết các bệnh nhân Parkinson cần sử dụng tổng liều levodopa 400-1200 mg/ngày levodopa chia ra mỗi 2 đến 5 giờ, nhưng một số bệnh nhân suy giảm hấp thu cần liều tổng có thể lên đến 3000 mg/ngày.

Dạng uống carbidopa/levodopa hòa tan phóng thích nhanh có thể sử dụng mà không cần uống nước; đây là dạng thuốc rất hữu ích cho những bệnh nhân khó nuốt. Liều tương tự như carbidopa/levodopa không hòa tan.

Hiện cũng có cả các dạng chế phẩm carbidopa/levodopa dạng phóng thích kiểm soát; tuy nhiên, nó thường được sử dụng chỉ để điều trị các triệu chứng về đêm, bởi nếu uống cùng bữa ăn, thuốc có thể bị hấp thu thất thường, tồn tại dạ dày lâu hơn các dạng phóng thích nhanh.

Đôi khi, levodopa phải được sử dụng để duy trì chức năng vận động, dù bệnh nhân có ảo giác hoặc sảng do levodopa .

Điều trị loạn thần bằng quetiapine đường uống hoặc clozapine; những loại thuốc này, không giống như các thuốc an thần khác (ví dụ risperidone, olanzapine, tất cả các chứng tâm thần điển hình), không làm trầm trọng thêm các triệu chứng của bệnh Parkinson. Quetiapine có thể bắt đầu ở 25 mg vào ban đêm và tăng dần theo liều 25 mg mỗi 1 đến 3 ngày, lên đến 400 mg vào ban đêm, hoặc 200mg/lần x 2 lần/ngày. Mặc dù clozapine có hiệu quả nhất, nhưng việc sử dụng clozapine rất hạn chế vì nguy cơ giảm bạch cầu đa nhân trung tính (ước tính xảy ra ở 1% bệnh nhân). Khi dùng clozapine, liều khởi đầu là 12,5 đến 50 mg/ngày, tăng lên từ 12,5 – 25 mg/lần x 2 lần/ngày. Xét nghiệm công thức máu hàng tuần trong 6 tháng đầu, mỗi 2 tuần trong 6 tháng sau, và sau đó là mỗi 4 tuần. Tuy nhiên, tần số làm xét nghiệm có thể khác nhau tùy thuộc vào số lượng bạch cầu. Bằng chứng gần đây cho thấy rằng pimavanserin có hiệu quả đối với các triệu chứng bệnh tâm thần và không làm trầm trọng thêm các triệu chứng parkinson; cũng như việc theo dõi thuốc dường như không cần thiết. Trong khi chưa xác nhận được hiệu quả và sự an toàn, pimavanserin có thể trở thành thuốc được lựa chọn để điều trị loạn thần ở bệnh nhân Parkinson.

Sau khi điều trị từ 2 đến 5 năm, hầu hết bệnh nhân gặp giảm đáp ứng với levodopa, và kiểm soát triệu chứng có thể dao động bất thường giữa hiệu quả và không hiệu quả (biến động) bởi đáp ứng với levodopa bắt đầu mờ nhạt dần. Triệu chứng có thể xảy ra trước liều dự tính kế tiếp (hiện tượng mất hiệu quả). Hiện tượng rối loạn vận động và mất tác dụng thuốc xảy ra do sự tiến triển của bệnh và sự kết hợp các đặc tính dược động học của levodopa, đặc biệt là thời gian bán hủy ngắn (vì nó là thuốc uống).

Rối loạn vận động chủ yếu do tiến triển của bệnh và không liên quan trực tiếp đến việc tích lũy levodopa. Sự tiến triển của bệnh có liên quan đến việc dùng levodopa đường uống làm thay đổi và tăng nhạy cảm thụ thể glutamatergic, đặc biệt là các thụ thể NMDA (N-metyl-d-) Cuối cùng, giai đoạn cải thiện sau mỗi liều rút ngắn lại, và hiện tượng rối loạn vận động do thuốc gây ra sự thay đổi triệu chứng từ khó khởi đầu động tác (akinesia) sang rối loạn vận động (dyskinesia). Thông thường, những thay đổi như vậy được kiểm soát bằng cách giữ liều levodopa càng thấp càng tốt, sử dụng các khoảng liều càng ngắn càng tốt, từ 1 đến 2 giờ, tuy nhiên điều này rất khó thực hiện. Các phương pháp thay thế nhằm làm giảm thời gian nghỉ (bất động) bao gồm sử dụng chất chủ vận dopamine, cũng như các chất ức chế COMT và/hoặc MAO; amantadine có thể giúp kiểm soát tình trạng rối loạn vận động.

Dạng bào chế levodopa/carbidopa gel đường ruột (có sẵn ở Châu Âu) có thể được bơm trực tiếp vào ruột non qua sonde mở thông. Dạng bào chế này đang được nghiên cứu điều trị cho những bệnh nhân có tình trạng dao động vận động hoặc rối loạn vận động nặng, không đáp ứng với thuốc và những người không đủ tiêu chuẩn để thực hiện kích thích não sâu. Dạng bào chế này dường như làm giảm đáng kể thời gian nghỉ và giúp gia tăng chất lượng cuộc sống.

Amantadine thường được sử dụng để:

Amantadine rất hữu ích khi dùng đơn trị liệu parkinson giai đoạn sớm, và sau đó có thể được sử dụng để làm tăng tác dụng của levodopa. Nó có thể làm tăng hoạt tính dopaminergic, các hiệu ứng kháng cholinergic, hoặc cả hai. Amantadine cũng là một chất đối kháng thụ thể NMDA và do đó có thể giúp làm chậm sự tiến triển của Parkinson và rối loạn vận động. Amantadine thường mất hiệu quả sau vài tháng nếu dùng đơn độc.

Những thuốc này kích hoạt trực tiếp thụ thể dopamine trong hạch nền. Chúng bao gồm

Bromocriptine vẫn có thể được sử dụng ở một số quốc gia, nhưng ở Bắc Mỹ, nó chủ yếu chỉ để điều trị u tuyến yên bởi làm tăng nguy cơ xơ hóa van tim và xơ hóa phế nang.

Pergolide, một chất chủ vận dopamine có nguồn gốc từ ergot, đã được đưa ra khỏi thị trường vì nó làm tăng nguy cơ xơ hóa van tim.

Các thuốc chủ vận dopamine đường uống có thể được sử dụng đơn trị, nhưng hiếm khi duy trì hiệu quả quá một vài năm. Sử dụng các thuốc này sớm trong điều trị, với liều nhỏ levodopa, có thể hữu ích ở những bệnh nhân có nguy cơ cao rối loạn vận động và các tác dụng phụ (như ở bệnh nhân <60 tuổi). Tuy nhiên, các chất chủ vận dopamine có thể có ích ở tất cả các giai đoạn của bệnh, bao gồm cả điều trị bổ trợ ở giai đoạn sau. Các tác dụng không mong muốn có thể hạn chế việc sử dụng các chất chủ vận dopamine đường uống. Ở 1-2% bệnh nhân, các thuốc này có thể gây nghiện bài bạc, nghiện mua sắm, gia tăng nhu cầu tình dục, hoặc ăn quá nhiều, do đó cần giảm liều hoặc dừng thuốc, và nếu có thể, tránh sử dụng nhóm thuốc này.

Rotigotine, bôi hoặc dán qua da một lần/ngày, kích thích dopaminergic liên tục hơn các loại thuốc qua các đường khác. Gần đây nó được giới thiệu lại ở Hoa Kỳ sau khi các vấn đề kỹ thuật với công nghệ miếng dán đã được giải quyết. Liều khởi đầu ở liều 2 mg một lần/ngày và thường tăng lên 6 mg một lần/ngày. Ở các vùng khác ngoài Hoa Kỳ, có thể khuyến cáo dùng liều cao hơn.

Apomorphine là một chất chủ vận dopamine đường tiêm, được sử dụng với vai trò cứu hộ, khi những hiện tượng mất tác dụng thuốc xảy ra thường xuyên và ở mức độ nặng. Khởi phát tác dụng rất nhanh (5 đến 10 phút), nhưng khoảng thời gian ngắn (60 đến 90 phút). Apomorphine 2 đến 6 mg tiêm dưới da có thể được dùng đến 5 lần/ngày nếu cần. Test thử nghiệm 2 mg trước tiên để đánh giá hạ huyết áp tư thế. Đo huyết áp ở vị trí nằm và đứng trước khi dùng thuốc và 20, 40, và 60 phút sau đó. Các tác dụng không mong muốn khác tương tự như các thuốc chủ vận dopamine khác. Phòng ngừa triệu chứng buồn nôn bằng cách bắt đầu trimethobenzamide đường uống 300 mg/lần x 3 lần/ngày vào 3 ngày trước khi dùng apomorphine và tiếp tục trong vòng 2 tháng đầu điều trị.

Apomorphine tiêm dưới da hiện đã có tại một số quốc gia; nó có thể được sử dụng thay thế levodopa bơm trực tiếp qua đường ruột ở bệnh nhân parkinson tiên triển và những người không đủ tiêu chuẩn phẫu thuật chức năng.

Những loại thuốc này bao gồm selegiline và rasagiline.

Selegiline ức chế một trong hai enzyme chính phá vỡ dopamine trong não, qua đó kéo dài tác dụng của mỗi liều levodopa. Ở một số bệnh nhân có hiện tượng mất tác dụng mức độ nhẹ, selegiline giúp kéo dài hiệu quả của levodopa. Sử dụng dưới dạng đơn trị liệu khởi đầu, selegiline kiểm soát các triệu chứng nhẹ; do đó, có thể trì hoãn việc sử dụng levodopa lên đến 1 năm. Liều 5 mg/lần uống 2 lần/ngày không gây tăng huyết áp, do các chất chuyển hóa giống amphetamine đôi khi được kích hoạt khi bệnh nhân đang dùng chất ức chế thụ thể MAO không chọn lọc, hấp thụ thêm tyramine trong thực phẩm (ở một số pho mát). Mặc dù hầu như không có tác dụng phụ, selegiline có thể làm tăng tác dụng phụ chậm gây ra bởi levodopa, các tác dụng phụ trên tâm thần và buồn nôn, do đó cần giảm liều levodopa. Selegiline cũng tồn tại trong dạng bào chế được thiết kế để hấp thụ qua niêm mạc miệng (zydis-selegiline).

Rasagiline ức chế các enzyme giống như selegiline. Nó có hiệu quả và được dung nạp tốt trong giai đoạn sớm và muộn; sử dụng rasagiline uống 1 đến 2 mg một lần/ngày cũng tương tự như selegiline. Không giống như selegiline, thuốc không có các chất chuyển hóa chất amphetamine, do đó về mặt lý thuyết, nguy cơ tăng huyết áp khi bệnh nhân dùng tyramine thấp hơn với rasagiline.

Thuốc kháng cholinergic có thể được sử dụng đơn trị liệu trong giai đoạn sớm và sau đó bổ trợ cho levodopa. Chúng có hiệu quả nhất trong điều trị run. Liều thuốc tăng rất chậm. Tác dụng phụ có thể bao gồm suy giảm nhận thức và khô miệng, đặc biệt gây phiền hà cho người cao tuổi và có thể là vấn đề chủ yếu đối với việc sử dụng các thuốc này. Do đó, thuốc kháng cholinergic thường chỉ được sử dụng ở những bệnh nhân trẻ có parkinson ưu thế run, hoặc với một số loại loạn trương lực cơ. Trong một số hiếm các trường hợp, chúng được sử dụng điều trị bổ trợ ở bệnh nhân cao tuổi không có suy giảm nhận thức hoặc rối loạn tâm thần.

Các nghiên cứu gần đây sử dụng mô hình chuột cho thấy việc sử dụng các thuốc kháng cholinergic nên được hạn chế bởi vì các thuốc này làm tăng bệnh lý tau và sự thoái hóa thần kinh; mức độ tăng tương quan với tác động kháng cholinergic của thuốc (1).

Các thuốc kháng cholinergic thường được sử dụng là benztropine và trihexyphenidyl.

Thuốc kháng histamine có tác dụng kháng cholinergic có thể điều trị run hiệu quả (ví dụ, diphenhydramine 25 đến 50 mg uống 2 đến 3 lần/ngày, orphenadrine 50 mg uống 1-4 lần / ngày).

Thuốc chống trầm cảm kháng cholinergic (ví dụ, amitriptyline 10 đến 150 mg đường uống trước khi đi ngủ) có thể hỗ trợ cho levodopa trong bệnh trầm cảm.

Các thuốc này (ví dụ entacapone, tolcapone) ức chế sự phân hủy levodopa và dopamine và do đó hỗ trợ cho levodopa. Chúng được sử dụng phổ biến ở những bệnh nhân dùng levodopa trong thời gian dài khi đáp ứng với levodopa đang kém đi vào cuối khoảng thời gian dùng thuốc (được gọi là hiệu ứng lu mờ)

Entacapone có thể được sử dụng kết hợp với levodopa và carbidopa. Đối với mỗi liều levodopa, sử dụng thêm 200 mg entacapone, tối đa 200 mg/lần x 8 lần/ngày.

Tolcapone là một chất ức chế COMT mạnh hơn bởi vì nó có thể vượt qua hàng rào máu-não; tuy nhiên, nó ít phổ biến hơn vì đã có báo cáo về độc tính trên gan của loại thuốc này. Đây là một lựa chọn thích hợp nếu entacapone không kiểm soát được các triệu chứng. Liều cho tolcapone tăng dần từ 100 lên đến 200 mg/lần x 3 lần/ngày. Men gan phải được theo dõi định kỳ. Nên ngừng sử dụng Tolcapone nếu ALT hoặc AST tăng gấp đôi giới hạn bình thường hoặc cao hơn, hoặc nếu triệu chứng cơ năng và thực thể cho thấy tình trạng tổn thương gan.

Nếu thuốc không hiệu quả và/hoặc có các phản ứng phụ quá nặng nề, cân nhắc kích thích não sâu và phẫu thuật vùng tổn thương.

Đối với bệnh nhân có rối loạn vận động do levodopa gây ra, kích thích não sâu của nhân dưới đồi hoặc nhân cầu nhạt thường được khuyến cáo để điều chỉnh hoạt động quá mức của hạch nền và làm giảm các triệu chứng parkinson. Đối với bệnh nhân chỉ có triệu chứng run, đôi khi khuyến cáo kích thích nhân bụng trung gian của đồi thị; tuy nhiên, vì hầu hết bệnh nhân cũng có các triệu chứng khác kèm theo, kích thích nhân dưới đồi, làm giảm run cũng như các triệu chứng khác nên thường được ưu tiên hơn.

Phẫu thuật cắt tổn thương nhằm mục đích ngăn chặn sự hoạt động quá mức đường dẫn truyền từ nhân cầu nhạt trong, hoặc để kiểm soát triệu chứng run ở những bệnh nhân Pakinson run ưu thế nều đã lên kế hoạch cắt bỏ đồi thị. Tuy nhiên, phẫu thuật gây tổn thương không thể đảo ngược và không thể điều chỉnh theo thời gian; phẫu thuật gây tổn thương hai bên không được khuyến cáo bởi vì nó có thể gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng như khó nuốt và rối loạn vận ngôn. Chống chỉ định phẫu thuật nhân dưới đồi vì nó gây múa vung nặng.

Bệnh nhân bị suy giảm nhận thức, sa sút trí tuệ, rối loạn tâm thần không phù hợp với chỉ định phẫu thuật, bởi phẫu thuật thần kinh có thể làm suy giảm nhận thức và rối loạn tâm thần trầm trọng hơn, nặng hơn bất cứ lợi ích cải thiện chức năng vận động nào.

Liệu pháp siêu âm hội tụ được sử dụng thường để tiêu diệt một số lượng nhỏ các mô gây ảnh hưởng tới chức năng vận động. Kiểm soát triệu chứng run là mục tiêu chính của liệu pháp. Liệu pháp siêu âm hội tụ hiện đang được thử nghiệm nhưng hứa hẹn phát triển nhiều trong tương lai.

Mục tiêu là tối đa hoá hoạt động của bệnh nhân. Bệnh nhân nên tăng cường hoạt động hàng ngày ở mức độ tối đa có thể. Nếu không, vật lý trị liệu hoặc hoạt động trị liệu với các bài tập thể lực thường xuyên có thể giúp tăng cường thể lực của bệnh nhân. Các bác sĩ chuyên khoa phục hồi chức năng có thể hướng dẫn các chiến lược thích ứng phù cho bệnh nhân tại nhà (ví dụ, lắp các thanh nắm để giảm nguy cơ ngã).

Để ngăn ngừa hoặc giảm táo bón (có thể do bệnh, do thuốc điều trị parkinson, và/hoặc không hoạt động), bệnh nhân nên ăn chế độ ăn nhiều chất xơ, tập luyện khi có thể, và uống đủ lượng chất lỏng. Thực phẩm bổ sung (như psyllium) và chất nhuận tràng kích thích (ví dụ, bisacodyl 10 đến 20 mg uống một lần/ngày) có thể có hiệu quả.

Vì Parkinson là bệnh tiến triển, bệnh nhân cuối cùng sẽ cần được giúp đỡ trong các sinh hoạt hàng ngày. Những người chăm sóc nên được hướng tới các nguồn có thể giúp họ tìm hiểu những ảnh hưởng về thể chất và tâm lý của Parkinson và về cách giúp đỡ bệnh nhân hoạt động tốt nhất có thể. Sự chăm sóc như vậy gây khá nhiều mệt mỏi và căng thẳng, người chăm sóc nên được khuyến khích liên hệ với các nhóm hỗ trợ để được hỗ trợ về mặt xã hội và tâm lý.

Cuối cùng, hầu hết bệnh nhân parkinson đều trở nên tàn tật nghiêm trọng và phải bất động. Bệnh nhân mất khả năng ăn uống, ngay cả khi có sự trợ giúp. Vì bệnh nhân ngày càng khó nuốt, nên nguy cơ tử vong do viêm phổi hít cao. Đối với một số bệnh nhân, chăm sóc tốt nhất nên thực hiện tại nhà dưỡng lão.

Trước khi những người bị parkinson mất khả năng hoạt động, họ nên thành lập di chúc y khoa, chỉ ra những loại chăm sóc y tế họ muốn ở cuối đời.