Dexamethasone và methylprednisolone liều cao trong điều trị bệnh viêm phổi do Covid-19

PLOS ONE 16(5): e0252057. Published: May 25, 2021.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0252057  

Miguel Alejandro Pinzon  ¹*, Santiago Ortiz², He´ctor Holgu´ın³, Juan Felipe Betancur⁴, Doris Cardona Arango⁵, Henry Laniado², Carolina Arias Arias⁶, Bernardo Muñoz⁷, Julia´n Quiceno⁴, Daniel Jaramillo⁸, Zoraida Ramirez⁴

Dịch bởi: ThS. BS. Đào Thị Mỹ Vân 

TÓM TẮT

Giới thiệu

Cho đến nay, chưa có liệu pháp hiệu quả trong điều trị hội chứng hô hấp cấp tính do Coronavirus 2 (SARS-CoV2) gây ra bệnh Coronavirus 2019 (Covid-19). Hiện tại, dexamethasone đã cho thấy hiệu quả trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân cần thở oxy, đặc biệt là những bệnh nhân thở máy xâm lấn. Tuy nhiên, có chăng một loại corticosteroid khác với liều lượng và thời gian sử dụng phù hợp có thể đạt được kết quả lâm sàng tốt hơn? Mục tiêu của nghiên cứu này là so sánh sự khác biệt về kết quả lâm sàng và kết quả xét nghiệm ở những bệnh nhân nặng do Viêm phổi SARS-CoV2 được điều trị bằng dexamethasone ở liều 6mg so với những bệnh nhân được điều trị bằng methylprednisolone liều cao.

Phương pháp 

Một nghiên cứu đoàn hệ có liên quan với việc phân tích tỷ lệ sống sót của 216 bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi nặng do Covid-19, được xác nhận bằng phản ứng chuỗi polymerase đối với SARS-CoV2 theo phác đồ Berlin, những bệnh nhân này nằm tại một phòng khám đa khoa ở Medellín, Colombia. Họ được bổ sung oxy và xác nhận viêm phổi bằng phương pháp chụp X-quang và CT lồng ngực. Kích thước mẫu không được tính toán vì tổng số đáp ứng được các tiêu chí đã được đánh giá. 111 bệnh nhân được điều trị theo phác đồ tại cơ sở với dexamethasone 6 mg mỗi ngày tiêm tĩnh mạch trong 7 đến 10 ngày nếu họ cần thở oxy. Từ ngày 15 tháng 9 năm 2020, quy trình của phòng khám đã được sửa đổi bởi dịch vụ Bệnh truyền nhiễm và Hô hấp, với việc khuyến nghị dùng liều cao methylprednisolone từ 250 đến 500 mg mỗi ngày trong ba ngày và tiếp sau đó uống prednisone 50 mg mỗi ngày trong 14 ngày. Phác đồ này không được áp dụng trong phòng chăm sóc đặc biệt và tiếp tục được sử dụng dexamethasone. Kết quả lâm sàng và sự khác biệt trong kết quả xét nghiệm của những bệnh nhân được sử dụng dexamethasone so với nhóm nghiên cứu sau đó nhận được methylprednisolone từ ngày 15 tháng 9 đến ngày 31 tháng 10 năm 2020 đã được đánh giá. Việc theo dõi tình trạng tái phát hoặc tình trạng sống của bệnh nhân được thực hiện thông qua việc tái khám hoặc qua điện thoại sau khi xuất viện một tháng.

Kết quả

216 bệnh nhân bị viêm phổi do Covid-19 được ghi lại bằng hình ảnh kính mờ và áp suất phế nang/ phân suất oxy hít vào (PaFi) dưới 300. 111 bệnh nhân dùng dexamethasone (DXM) và 105 bệnh nhân được dùng methylprednisolone (MTP). Bệnh nhân trong nhóm DXM tiến triển thành ARDS nặng với tỷ lệ cao hơn (26,1% so với 17,1% so với nhóm MTP).

Sau khi hoàn thành 4 ngày điều trị bằng corticosteroid đường tiêm, các chỉ số xét nghiệm về mức độ nghiêm trọng được giảm đáng kể ở nhóm được dùng MTP, CRP 2,85 (2,3–3,8) so với 7,2 (5,4–9,8), (p-value <0,0001), D-dimer 691 (612–847) so với 1083 (740–1565) (p-value = 0,04) và DHL 273 (244–289) so với 355 (270,6–422) (pvalue = 0,01). Sau khi bắt đầu điều trị bằng corticosteroid, tỷ lệ bệnh nhân được chuyển đến đơn vị chăm sóc đặc biệt (4,8% so với 14,4%) và tỷ lệ tử vong (9,5% so với 17,1%) ở nhóm được dùng MTP thấp hơn. Thời gian hồi phục ở những bệnh nhân được điều trị bằng MTP cũng rút ngắn hơn, còn 3 ngày (3– 4) so với DXM 6 ngày (5–8) (p-value <0,0001). Trong thời gian 30 ngày theo dõi, 88 bệnh nhân còn sống ở nhóm dùng MTP (chiếm 92,6%) so với những người được dùng dexamethasone là 58 (chiếm 63,1%).

Kết luận

Trong nghiên cứu này, việc điều trị bệnh nhân nặng bị viêm phổi do Covid-19 bằng methylprednisolone liều cao trong 3 ngày, sau đó là prednisone đường uống trong 14 ngày, so với việc sử dụng 6mg dexamethasone trong 7 đến 10 ngày, đã làm giảm đáng kể thời gian hồi phục cũng như nhu cầu chuyển đến phòng chăm sóc đặc biệt và đánh dấu mức độ nghiêm trọng Protein phản ứng C (CRP), D-dimer và LDH. Các nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên với methylprednisolone được yêu cầu để xác thực tác dụng, và các nghiên cứu trên tổng số bệnh nhân nhập viện tại các khu chăm sóc đặc biệt.

GIỚI THIỆU

Coronavirus 2019 (Covid-19) là căn bệnh có tên là Hội chứng hô hấp cấp tính nặng SARSCoV-2 do vi rút Coronavirus 2 gây ra, đây là một mầm bệnh mới được xác định ban đầu ở Vũ Hán, Trung Quốc vào tháng 12 năm 2019 [1]. Tính đến ngày 11 tháng 11 năm 2020, toàn cầu có 52.024.841 người bị nhiễm bệnh, trong đó có 1.282.944 trường hợp tử vong, chiếm tỷ lệ là 2,5% [2] với mức độ lây lan cao hơn so với các dịch bệnh trước đây như SARS-CoV và MERS [3].

Để đối mặt với đại dịch này, những loại thuốc đã từng được sử dụng trong các đợt dịch SARS-COV và MERS trước đây, bao gồm chloroquine và hydroxychloroquine [4], lopinavir/ ritonavir [5], azithromycin [6], và ivermectin [7], khi so sánh với những loại khác, cho thấy một số phản ứng tích cực trong việc chống lại SARS-CoV2 trong ống nghiệm. Tại một trung tâm nghiên cứu ở Michigan, Hoa Kỳ, việc sử dụng hydroxychloroquine một mình hoặc kết hợp với azithromycin có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong [8]. Tuy nhiên, trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, không có tác dụng thuận lợi nào được chứng minh.

Vào ngày 16 tháng 6 năm 2020, báo cáo sơ bộ của nghiên cứu Phục hồi [9] đã được công bố, trong đó báo cáo đã so sánh những bệnh nhân bị viêm phổi do Covid-19 được dùng dexamethasone 6mg mỗi ngày trong tối đa 10 ngày (hoặc cho đến khi xuất viện) so với những bệnh nhân không dùng corticosteroid. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân được dùng dexamethasone thấp hơn so với nhóm không dùng. Mặc dù tỷ lệ tử vong giảm 11% ở bệnh nhân thở máy có xâm lấn (29% so với 40%), sự khác biệt về tỷ lệ tử vong toàn cầu là rất nhỏ (22,9% so với 25,7%), dựa trên nghiên cứu Phục hồi này, hầu hết các hướng dẫn trong các bệnh viện trên toàn thế giới đã bổ sung thông tin này vào. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa rõ việc điều trị những biến chứng của Covid-19, Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) [10] hoặc Hội chứng phóng thích Cytokine (CRS) [11], là tác dụng cụ thể của dexamethasone hay là một loại tác dụng mà các corticosteroid khác có thể gây ra, hoặc ngay cả khi corticosteroid liều thấp hoặc cao đều có tác dụng tương tự. Mục tiêu của nghiên cứu là so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân được điều trị bằng dexamethasone so với methylprednisolone liều cao ở cấp bệnh viện tại một phòng khám đa khoa ở Medellín, Colombia.

PHƯƠNG PHÁP

Nghiên cứu đoàn hệ không phân biệt với phân tích tỷ lệ sống sót được thực hiện tại một phòng khám đa khoa ở Medellín, Colombia.

Nghiên cứu được tiến hành ở các bệnh nhân trên 18 tuổi, nhập viện vì viêm phổi do Covid-19 được xác nhận bằng kết quả dương tính với SARS-CoV2 bằng phương pháp RTPCR SARS-CoV2 theo phác đồ Berlin. Bệnh nhân cũng được bổ sung oxy và xác nhận viêm phổi thông qua chụp X-quang và CT lồng ngực. Kích thước mẫu không được tính toán vì tổng số trên đã đáp ứng các tiêu chí và đã được đánh giá.

Sau khi được sự đồng ý, bệnh nhân được điều trị theo phác đồ của hội đồng (từ ngày 11 tháng 6 đến ngày 14 tháng 9 năm 2020) với dexamethasone 6mg tiêm tĩnh mạch hàng ngày trong tối đa 10 ngày (hoặc cho đến khi xuất viện) nếu bệnh nhân cần được bổ sung oxy (nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu). Từ ngày 15 tháng 9 năm 2020, phác đồ đã được thay đổi từ dexamethasone thành methylprednisolone 250-500mg mỗi ngày trong ba ngày, tiếp theo là prednisone 50mg uống mỗi ngày trong 14 ngày (nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu). Liều trung bình của methylprednisolone là 500mg tiêm tĩnh mạch mỗi ngày trong ba ngày. Liều lượng dựa trên các báo cáo về SARS-CoV và kinh nghiệm về viêm phổi cấp và viêm phổi chẩn đoán tại trung tâm. Tất cả bệnh nhân được dùng ivermectin – một giọt/ kg trong 3 ngày để ngăn ngừa hội chứng Loeffler do corticosteroid (một giọt tương đương với 200 microgam ivermectin). Tất cả bệnh nhân bắt đầu được điều trị từ ngày đầu tiên nhập viện và không được chọn ngẫu nhiên.

Được xem là tiêu chí loại trừ để tham gia bất kỳ nhóm thuần tập nào của nghiên cứu, các chống chỉ định liên quan đến corticosteroid đã được xem xét, bất đồng đối với hệ thống y tế, tử vong trong 24 giờ đầu, bệnh nhân được chăm sóc giảm nhẹ hoặc có thời gian sống sót dưới sáu tháng. Nếu bệnh nhân yêu cầu nhập viện vào ICU và không nhận được ít nhất hai liều corticosteroid, thì được rút khỏi nhóm thuần tập để theo dõi (Trong phác đồ tại ICU, chỉ dexamethasone 6mg được tiêm tĩnh mạch là được thực hiện). Nếu bệnh nhân nhận được ít nhất hai liều methylprednisolone nhưng không tiếp tục với prednisone, họ sẽ không được đưa vào nhóm, nhưng kết quả của họ vẫn tiếp tục được theo dõi. Những bệnh nhân được điều trị dexamethasone ít hơn hai ngày cũng được rút khỏi theo dõi nghiên cứu.

Colchicine được sử dụng theo phác đồ tại phòng khám kể từ ngày 1 tháng 7; giá trị này được bao gồm trong các đánh giá của bệnh nhân.

Sau khi nhập viện, các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm sẽ được thực hiện, chẳng hạn như xét nghiệm huyết đồ, thận, chức năng gan, khí máu động mạch, lactate dehydrogenase, D-dimer, ferritin huyết thanh và protein phản ứng C. Heparin trọng lượng phân tử thấp được kê đơn cho tất cả bệnh nhân để ngăn ngừa tắc mạch huyết khối trong thời gian nằm viện.

Viêm phổi được phân loại là nặng khi thiếu oxy máu hoặc nhu cầu bổ sung oxy, và trong một số trường hợp, phức tạp với hội chứng sốc nhiễm trùng, hoặc tổn thương đa cơ quan.

Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) được xác định khi có thâm nhiễm phổi hai bên không được giải thích được căn nguyên khác ngoài Covid-19 và PaFi nhỏ hơn 300. Kết quả khí máu động mạch trong mỗi lần bệnh nhân nhập viện được đánh giá để xác định sự tiến triển của ARDS. Kết quả ưu tiên chính là thời gian phục hồi, được định nghĩa là sự cải thiện lâm sàng đáng kể trong diễn biến của bệnh nhân để xem xét xuất viện. Do đó, cần cải thiện tình trạng khó thở, giảm việc hỗ trợ oxy ít nhất cho đến oxy qua ống thông mũi (nếu trước đó cho thở oxy qua mặt nạ Ventury, mặt nạ không hít lại, thở máy không xâm lấn hoặc thở máy xâm lấn) hoặc không cần oxy bổ sung. Kết quả thứ hai là phải chuyển đến đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU), tử vong và tái nhập viện sau 30 ngày xuất viện, vào viện vì nhiễm khuẩn. Việc theo dõi được thực hiện bằng tư vấn ngoại trú một tháng sau khi xuất viện hoặc qua điện thoại, hỏi về tình trạng tái phát hoặc tình trạng sống.