Hội chứng Brugada: Dịch tễ học và Cơ chế bệnh sinh

GIỚI THIỆU

Hầu hết các trường hợp ngừng tim đột ngột (SCA) và tử vong tim đột ngột (SCD) là do rối loạn nhịp tim thất, trong đó phần lớn liên quan đến bệnh tim cấu trúc, đặc biệt là bệnh tim mạch vành. SCA ở tim dường như bình thường là một hiện tượng không phổ biến, chỉ chiếm khoảng 5 đến 10% trường hợp SCA. 

Một số nguyên nhân của SCA ở bệnh nhân có tim dường như bình thường đã được xác định và bao gồm:

● Hội chứng Brugada

● Hội chứng QT kéo dài bẩm sinh (LQTS) 

● LQTS mắc phải với nhịp tim nhanh thất đa hình (VT) 

● Nhịp tim nhanh thất đa hình catecholaminergic 

● VT tự phát 

● Rung thất tự phát

● Hội chứng QT ngắn

● Commotio cordis (Chấn động tim)

ĐỊNH NGHĨA

Hội chứng Brugada là một bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể thường có biểu hiện đa dạng, đặc trưng bởi những phát hiện bất thường trên điện tâm đồ (ECG) cùng với nguy cơ tăng rối loạn nhịp tim thất và tử vong tim đột ngột [1]. Thông thường, các phát hiện trên ECG bao gồm block nhánh phải giả và ST chênh lên dai dẳng ở các nhánh V1 đến V2, mặc dù các báo cáo riêng lẻ đã mô tả những phát hiện tương tự liên quan đến các chuyển đạo ECG dưới [2-5].

Kiểu hình Brugada so với hội chứng Brugada – Hai thuật ngữ, được phân biệt bởi sự có hoặc không có triệu chứng, đã được sử dụng để mô tả những bệnh nhân có các đặc điểm điển hình trên ECG là block nhánh phải giả và ST chênh lên dai dẳng ở các nhánh V1 đến V2:

● Bệnh nhân có các đặc điểm ECG điển hình, không có triệu chứng và không có các tiêu chuẩn lâm sàng khác được cho là có kiểu hình Brugada.

● Bệnh nhân có các đặc điểm ECG điển hình, đã trải qua tử vong tim đột ngột hoặc nhịp tim nhanh thất dai dẳng, hoặc có một hoặc nhiều tiêu chuẩn lâm sàng khác liên quan, được cho là có hội chứng Brugada. Bệnh nhân có nhịp tim nhanh thất sớm hoặc nhịp tim nhanh thất không dai dẳng, tuy nhiên, thường không được coi là mắc hội chứng Brugada mà chỉ có kiểu hình Brugada.

Những người có cả kiểu hình Brugada và hội chứng Brugada có thể có những phát hiện giống hệt nhau trên ECG. 

DỊCH TỄ

Tần suất – Tần suất của kiểu hình ECG Brugada không triệu chứng đã được đánh giá trong một số quần thể khác nhau và dường như nằm trong khoảng từ 0,1 đến 1% tùy thuộc vào quần thể được nghiên cứu [5-12]. Tần suất của hội chứng Brugada có triệu chứng thấp hơn đáng kể so với tần suất của kiểu hình Brugada nhưng ít được nghiên cứu kỹ hơn [13,14].

Các nghiên cứu trên nhóm dân cư dị biệt cho thấy phần lớn những người bị ảnh hưởng là người gốc Á, với tỷ lệ mắc cao nhất ở Đông Nam Á [5].

● Trong hai báo cáo từ Nhật Bản, tỷ lệ mắc là 0,7 và 1,0% [6,7]; 0,12 đến 0,16% dân số Nhật Bản có kiểu ST chênh lên loại 1 [6,8,9].

● Trong một quần thể người Phần Lan, tỷ lệ mắc kiểu ST chênh lên loại 2 là 0,6%; không tìm thấy bệnh nhân kiểu hình Brugada trong cuộc sàng lọc hơn 3000 người khỏe mạnh [10].

● Trong hai mẫu dân số đô thị ở Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc lần lượt là 0,4 và 0,012% [11].

Tần suất của hội chứng Brugada ở những bệnh nhân có kiểu hình ECG Brugada chưa được nghiên cứu kỹ, nhưng một phân tích tổng hợp của 30 báo cáo được công bố về bệnh nhân có kiểu hình ECG Brugada cho thấy tỷ lệ mắc bệnh là 10% sau 2,5 năm [13]. Tỷ lệ mắc kiểu hình ECG Brugada cao hơn nhiều ở những bệnh nhân nhập viện vì rung thất tự phát (VF); trong một loạt 37 bệnh nhân, 3 đến 24% có kiểu hình ECG Brugada, tùy thuộc vào tiêu chí chẩn đoán được sử dụng [14].

Nam giới chiếm ưu thế

Kiểu hình ECG Brugada phổ biến hơn ở nam giới so với nữ giới, với ước tính từ 2 đến 9 lần có khả năng xảy ra ở nam giới [12,15-18].

● Trong một quần thể người Nhật Bản gồm 4788 người không có bất thường ECG ban đầu, những người dưới 50 tuổi khi nhập viện và được theo dõi trong tối đa 41 năm, 32 người phát triển kiểu hình ECG Brugada trên ECG (ở độ tuổi trung bình là 45 tuổi), với tỷ lệ ở nam giới cao gấp 9 lần so với tỷ lệ ở nữ giới [9].

● Trong một loạt 384 người được xác định có kiểu hình ECG Brugada tại một trong hai trung tâm chẩn đoán cấp cao ở Bỉ và Tây Ban Nha, nam giới chiếm hơn 70% các trường hợp (n = 272) [15]. Trong số 83 bệnh nhân trong loạt này được chẩn đoán mắc hội chứng Brugada tại thời điểm chẩn đoán, 66 (80%) là nam giới.

● Trong một loạt 542 người được xác định có kiểu hình ECG Brugada tại một trung tâm chẩn đoán cấp cao duy nhất ở Bỉ từ năm 1992 đến năm 2013 (bao gồm một số bệnh nhân có thể trùng lặp với nghiên cứu trên), nam giới chiếm 58% các trường hợp (n = 314) [16]. Trong số 156 bệnh nhân trong loạt bài này đã nhập viện vì ngất hoặc tử vong tim đột ngột, 99 (63%) là nam giới.

● Phụ nữ có thể có tỷ lệ biến cố tim thấp hơn nam giới. Trong một nghiên cứu đa trung tâm hồi cứu trên 770 bệnh nhân mắc hội chứng Brugada, 23% là phụ nữ. Sau thời gian theo dõi trung bình 10 năm, phụ nữ có tỷ lệ biến cố tim thấp hơn nam giới (2,8 so với 7,1%) [19].

Lý do cho sự chiếm ưu thế rõ rệt của nam giới trong một rối loạn di truyền trội nhiễm sắc thể vẫn chưa được hiểu rõ. Các mô hình động vật cho thấy tác động của testosterone đối với các dòng ion, đặc biệt là các dòng kali, có thể góp phần vào tỷ lệ mắc các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Brugada ở nam giới cao hơn [20,21].

Tuổi chẩn đoán

Kiểu hình ECG Brugada và hội chứng Brugada thường được chẩn đoán ở tuổi trưởng thành. Trong hai trong số các loạt bệnh nhân lớn hơn, kết hợp những bệnh nhân có kiểu hình ECG Brugada cũng như những bệnh nhân mắc hội chứng Brugada, độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 41 tuổi [22,23].

Tuy nhiên, hội chứng Brugada có thể được chẩn đoán ở trẻ em. Một loạt ca bệnh đơn trung tâm ở Ý của 43 bệnh nhân dưới 12 tuổi cho thấy tỷ lệ mắc các biến cố tim ác tính cao hơn ở bệnh nhân ngất (37,5%) so với bệnh nhân không ngất (0%) [24]. Không có sự khác biệt đáng kể về kết quả được quan sát thấy ở bệnh nhân với kiểu hình ECG Brugada do thuốc hoặc sốt gây ra, hay ở nam giới và nữ giới trong quần thể trẻ này được theo dõi trong trung bình bốn năm.

Sự liên quan với bệnh tâm thần phân liệt

Bệnh nhân mắc bệnh tâm thần phân liệt dường như có nhiều khả năng có kiểu hình ECG Brugada hơn dân số nói chung. Trong một loạt 275 bệnh nhân mắc bệnh tâm thần phân liệt (với hai nhóm đối chứng riêng biệt gồm bệnh nhân không mắc bệnh tâm thần phân liệt), kiểu hình ECG Brugada ECGs được tìm thấy phổ biến hơn (11,6% bệnh nhân mắc bệnh tâm thần phân liệt so với 1,1 và 2,4% các nhóm đối chứng, tương ứng), không có tác động đáng kể của thuốc chống loạn thần có tác dụng chẹn kênh natri được sử dụng để điều trị bệnh tâm thần phân liệt [25]. Tầm quan trọng lâm sàng của mối liên quan này vẫn chưa được xác định, nhưng có thể có mối liên quan giữa phát hiện này và nguy cơ đột tử tim ở bệnh nhân mắc bệnh tâm thần phân liệt. 

Sinh lý bệnh

Một loạt các yếu tố có thể góp phần vào các biểu hiện điện tâm đồ và lâm sàng của hội chứng Brugada, bao gồm đột biến gen trong các gen kênh natri, bất thường ở thất phải (RV), hoạt động thần kinh tự chủ, sốt và việc sử dụng cocaine và một số thuốc tâm thần.

Di truyền học

Hội chứng Brugada là một bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể thường có biểu hiện đa dạng [12]. Phân tích di truyền đã dẫn đến việc xác định các đột biến gây bệnh trong các gen SCN genes SCN5A và SCN10A, mã hóa các đơn vị phụ của kênh natri tim. Lý do cho biểu hiện đa dạng của hội chứng Brugada vẫn chưa được hiểu rõ, mặc dù tính dị hợp tử (biểu hiện của một bệnh di truyền do hai đột biến khác nhau trong cùng một gen) đã được mô tả trong một gia đình [26].

Các gen kênh natri

Các kênh natri khiếm khuyết làm giảm dòng chảy natri vào tế bào cơ tim, do đó làm giảm thời gian điện thế hoạt động. Ở RVOT thượng vi, có dòng ion ra ngoài đáng kể, được gọi là Ito, có thể gây ra rút ngắn đáng kể điện thế hoạt động trong bối cảnh dòng chảy natri giảm.

Mối quan hệ giữa các đột biến kênh natri và ST chênh lên chưa được hiểu đầy đủ. Cơ tim thất được tạo thành từ ít nhất ba loại tế bào điện sinh lý học riêng biệt:

• Tế bào thượng vi
• Tế bào nội vi
• Tế bào M

ST chênh lên và T đảo ngược được nhìn thấy ở các nhánh V1 đến V2 trên ECG của những bệnh nhân có kiểu hình Brugada và hội chứng Brugada được cho là do sự thay đổi trong hoạt động điện thế trong tế bào thượng vi và có thể là tế bào M, nhưng không phải tế bào nội vi.

SCN5A – Đột biến trong SCN5A, gen mã hóa cho đơn vị phụ Nav1.5 của kênh natri tim, đã được tìm thấy ở 15 đến 30% gia đình mắc hội chứng Brugada [22,31-34]. Vị trí gen là 3p21-24.

Các đột biến SCN5A được thấy trong hội chứng Brugada là các đột biến “mất chức năng”, dẫn đến nhiều thay đổi khác nhau trong hoạt động kênh natri bao gồm thất bại biểu hiện, thay đổi độ nhạy điện thế và thời gian phụ thuộc của hoạt động, và phục hồi nhanh hơn từ bất hoạt. Ngoài ra, các đột biến có thể giải thích khả năng của thuốc chẹn kênh natri trong việc phơi bày ECG bất thường ở những bệnh nhân mắc hội chứng Brugada [3,31,35-37].

Probands với đột biến SCN5A có tỷ lệ biến cố tim bắt đầu sớm hơn [34]. Phụ nữ có tỷ lệ đột biến SCN5A cao hơn nam giới (48 so với 28%) [18]. Một đánh giá toàn diện về tất cả các gen ứng cử viên đã xác định SCN5a là gen duy nhất có bằng chứng xác đáng gây ra hội chứng Brugada [38].

Các đột biến SCN10A được thấy trong hội chứng Brugada là các đột biến “mất chức năng”, dẫn đến giảm dòng chảy natri vào tế bào cơ tim. Các đột biến này cũng có thể giải thích khả năng của thuốc chẹn kênh natri trong việc phơi bày ECG bất thường ở những bệnh nhân mắc hội chứng Brugada [3,39,41].

Probands với đột biến SCN10A có tỷ lệ biến cố tim bắt đầu sớm hơn [40]. Không có sự khác biệt về giới tính trong tỷ lệ đột biến SCN10A [39].

Các gen khác

Các đột biến trong các gen khác đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc hội chứng Brugada, bao gồm:

• SCN2A (gen mã hóa cho đơn vị phụ Nav1.2 của kênh natri tim)
• SCN4A (gen mã hóa cho đơn vị phụ Nav1.4 của kênh natri tim)
• KCNA5 (gen mã hóa cho kênh kali Kv1.5)
• CACNA1C (gen mã hóa cho kênh canxi L-type CaV1.2)

Tuy nhiên, tầm quan trọng của các đột biến này vẫn chưa được xác định rõ.

Bất thường ở thất phải

Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng các bất thường ở thất phải (RV), chẳng hạn như phì đại RV, có thể góp phần vào nguy cơ biến cố tim ở bệnh nhân mắc hội chứng Brugada [42-45]. Tuy nhiên, vai trò của các bất thường RV trong bệnh sinh của hội chứng Brugada vẫn chưa được hiểu rõ.

Hoạt động thần kinh tự chủ

Hoạt động thần kinh tự chủ đóng một vai trò quan trọng trong điều hòa nhịp tim. Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng hoạt động thần kinh tự chủ bất thường, chẳng hạn như tăng hoạt động giao cảm, có thể góp phần vào nguy cơ biến cố tim ở bệnh nhân mắc hội chứng Brugada [46-48]. Tuy nhiên, vai trò của hoạt động thần kinh tự chủ trong bệnh sinh của hội chứng Brugada vẫn chưa được hiểu rõ.

Sốt

Sốt là một yếu tố nguy cơ đã biết đối với các biến cố tim ở bệnh nhân mắc hội chứng Brugada [49,50]. Cơ chế chính xác của tác động của sốt đối với nguy cơ biến cố tim ở bệnh nhân mắc hội chứng Brugada vẫn chưa được hiểu rõ.

Thuốc và độc tố

Một số loại thuốc và độc tố có thể gây ra kiểu hình ECG Brugada ở bệnh nhân không mắc hội chứng Brugada. Các loại thuốc này bao gồm:

• Thuốc chẹn kênh natri
• Thuốc chống loạn thần
• Thuốc chống trầm cảm
• Thuốc chống co giật
• Thuốc chống nôn
• Thuốc gây tê
• Các chất kích thích
• Cocaine

Kết luận

Hội chứng Brugada là một bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể thường có biểu hiện đa dạng. Các đột biến trong các gen kênh natri, bất thường ở thất phải, hoạt động thần kinh tự chủ, sốt và việc sử dụng một số loại thuốc và độc tố có thể góp phần vào các biểu hiện điện tâm đồ và lâm sàng của hội chứng Brugada.

Nguồn: Uptodate, Bs Lê Đình Sáng (Lược dịch)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Brugada J, Campuzano O, Arbelo E, et al. Present Status of Brugada Syndrome: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2018; 72:1046.
2. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992; 20:1391.
3. Atarashi H, Ogawa S, Harumi K, et al. Characteristics of patients with right bundle branch block and ST-segment elevation in right precordial leads. Idiopathic Ventricular Fibrillation Investigators. Am J Cardiol 1996; 78:581.
4. Brugada J, Brugada P. What to do in patients with no structural heart disease and sudden arrhythmic death? Am J Cardiol 1996; 78:69.
5. Alings M, Wilde A. “Brugada” syndrome: clinical data and suggested pathophysiological mechanism. Circulation 1999; 99:666.
6. Miyasaka Y, Tsuji H, Yamada K, et al. Prevalence and mortality of the Brugada-type electrocardiogram in one city in Japan. J Am Coll Cardiol 2001; 38:771.
7. Matsuo K, Akahoshi M, Nakashima E, et al. Clinical characteristics of subjects with the Brugada-type electrocardiogram:. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15:653.
8. Atarashi H, Ogawa S, Harumi K, et al. Three-year follow-up of patients with right bundle branch block and ST segment elevation in the right precordial leads: Japanese Registry of Brugada Syndrome. Idiopathic Ventricular Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1916.
9. Matsuo K, Akahoshi M, Nakashima E, et al. The prevalence, incidence and prognostic value of the Brugada-type electrocardiogram: a population-based study of four decades. J Am Coll Cardiol 2001; 38:765.
10. Junttila MJ, Raatikainen MJ, Karjalainen J, et al. Prevalence and prognosis of subjects with Brugada-type ECG pattern in a young and middle-aged Finnish population. Eur Heart J 2004; 25:874.
11. Patel SS, Anees S, Ferrick KJ. Prevalence of a Brugada pattern electrocardiogram in an urban population in the United States. Pacing Clin Electrophysiol 2009; 32:704.
12. Priori SG, Wilde AA, Horie M, et al. HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in May 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in June 2013. Heart Rhythm 2013; 10:1932.
13. Gehi AK, Duong TD, Metz LD, et al. Risk stratification of individuals with the Brugada electrocardiogram: a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 2006; 17:577.
14. Remme CA, Wever EF, Wilde AA, et al. Diagnosis and long-term follow-up of the Brugada syndrome in patients with idiopathic ventricular fibrillation. Eur Heart J 2001; 22:400.
15. Benito B, Sarkozy A, Mont L, et al. Gender differences in clinical manifestations of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1567.
16. Sieira J, Conte G, Ciconte G, et al. Clinical characterisation and long-term prognosis of women with Brugada syndrome. Heart 2016; 102:452.
17. Berthome P, Tixier R, Briand J, et al. Clinical presentation and follow-up of women affected by Brugada syndrome. Heart Rhythm 2019; 16:260.
18. Milman A, Gourraud JB, Andorin A, et al. Gender differences in patients with Brugada syndrome and arrhythmic events: Data from a survey on arrhythmic events in 678 patients. Heart Rhythm 2018; 15:1457.
19. Rodríguez-Mañero M, Jordá P, Hernandez J, et al. Long-term prognosis of women with Brugada syndrome and electrophysiological study. Heart Rhythm 2021; 18:664.
20. Di Diego JM, Cordeiro JM, Goodrow RJ, et al. Ionic and cellular basis for the predominance of the Brugada syndrome phenotype in males. Circulation 2002; 106:2004.
21. Bai CX, Kurokawa J, Tamagawa M, et al. Nontranscriptional regulation of cardiac repolarization currents by testosterone. Circulation 2005; 112:1701.
22. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation 2002; 105:1342.
23. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. Circulation 2003; 108:3092.
24. Righi D, Porco L, Calvieri C, et al. Clinical characteristics and risk of arrhythmic events in patients younger than 12 years diagnosed with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2021; 18:1691.
25. Blom MT, Cohen D, Seldenrijk A, et al. Brugada syndrome ECG is highly prevalent in schizophrenia. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7:384.
26. Cordeiro JM, Barajas-Martinez H, Hong K, et al. Compound heterozygous mutations P336L and I1660V in the human cardiac sodium channel associated with the Brugada syndrome. Circulation 2006; 114:2026.
27. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST-segment elevation. Circulation 1999; 100:1660.
28. Gussak I, Antzelevitch C, Bjerregaard P, et al. The Brugada syndrome: clinical, electrophysiologic and genetic aspects. J Am Coll Cardiol 1999; 33:5.
29. Nagase S, Kusano KF, Morita H, et al. Longer repolarization in the epicardium at the right ventricular outflow tract causes type 1 electrocardiogram in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2008; 51:1154.
30. Zhang J, Sacher F, Hoffmayer K, et al. Cardiac electrophysiological substrate underlying the ECG phenotype and electrogram abnormalities in Brugada syndrome patients. Circulation 2015; 131:1950.
31. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, et al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111:659.
32. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Clinical and genetic heterogeneity of right bundle branch block and ST-segment elevation syndrome: A prospective evaluation of 52 families. Circulation 2000; 102:2509.
33. Sonoda K, Ohno S, Ozawa J, et al. Copy number variations of SCN5A in Brugada syndrome. Heart Rhythm 2018; 15:1179.
34. Yamagata K, Horie M, Aiba T, et al. Genotype-Phenotype Correlation of SCN5A Mutation for the Clinical and Electrocardiographic Characteristics of Probands With Brugada Syndrome: A Japanese Multicenter Registry. Circulation 2017; 135:2255.
35. Krishnan SC, Josephson ME. ST segment elevation induced by class IC antiarrhythmic agents: underlying electrophysiologic mechanisms and insights into drug-induced proarrhythmia. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9:1167.
36. Brugada R, Brugada J, Antzelevitch C, et al. Sodium channel blockers identify risk for sudden death in patients with ST-segment elevation and right bundle branch block but structurally normal hearts. Circulation 2000; 101:510.
37. Hong K, Brugada J, Oliva A, et al. Value of electrocardiographic parameters and ajmaline test in the diagnosis of Brugada syndrome caused by SCN5A mutations. Circulation 2004; 110:3023.
38. Hosseini SM, Kim R, Udupa S, et al. Reappraisal of Reported Genes for Sudden Arrhythmic Death: Evidence-Based Evaluation of Gene Validity for Brugada Syndrome. Circulation 2018; 138:1195.
39. Hu D, Barajas-Martínez H, Pfeiffer R, et al. Mutations in SCN10A are responsible for a large fraction of cases of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2014; 64:66.
40. Watanabe H, Koopmann TT, Le Scouarnec S, et al. Sodium channel β1 subunit mutations associated with Brugada syndrome and cardiac conduction disease in humans. J Clin Invest 2008; 118:2260.
41. London B, Michalec M, Mehdi H, et al. Mutation in glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1 like gene (GPD1-L) decreases cardiac Na+ current and causes inherited arrhythmias. Circulation 2007; 116:2260.
42. Bezzina C, Veldkamp MW, van Den Berg MP, et al. A single Na(+) channel mutation causing both long-QT and Brugada syndromes. Circ Res 1999; 85:1206.
43. Clancy CE, Rudy Y. Na(+) channel mutation that causes both Brugada and long-QT syndrome phenotypes: a simulation study of mechanism. Circulation 2002; 105:1208.
44. Deschênes I, Baroudi G, Berthet M, et al. Electrophysiological characterization of SCN5A mutations causing long QT (E1784K) and Brugada (R1512W and R1432G) syndromes. Cardiovasc Res 2000; 46:55.
45. Clancy CE, Kass RS. Defective cardiac ion channels: from mutations to clinical syndromes. J Clin Invest 2002; 110:1075.
46. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, et al. The elusive link between LQT3 and Brugada syndrome: the role of flecainide challenge. Circulation 2000; 102:945.
47. Makiyama T, Akao M, Tsuji K, et al. High risk for bradyarrhythmic complications in patients with Brugada syndrome caused by SCN5A gene mutations. J Am Coll Cardiol 2005; 46:2100.
48. Smits JP, Koopmann TT, Wilders R, et al. A mutation in the human cardiac sodium channel (E161K) contributes to sick sinus syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families. J Mol Cell Cardiol 2005; 38:969.
49. Grant AO, Carboni MP, Neplioueva V, et al. Long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction system disease are linked to a single sodium channel mutation. J Clin Invest 2002; 110:1201.
50. Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM, et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation 2007; 115:442.
51. Weiss R, Barmada MM, Nguyen T, et al. Clinical and molecular heterogeneity in the Brugada syndrome: a novel gene locus on chromosome 3. Circulation 2002; 105:707.
52. Wu J, Shimizu W, Ding WG, et al. KCNE2 modulation of Kv4.3 current and its potential role in fatal rhythm disorders. Heart Rhythm 2010; 7:199.
53. Delpón E, Cordeiro JM, Núñez L, et al. Functional effects of KCNE3 mutation and its role in the development of Brugada syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2008; 1:209.
54. Frustaci A, Priori SG, Pieroni M, et al. Cardiac histological substrate in patients with clinical phenotype of Brugada syndrome. Circulation 2005; 112:3680.
55. van Veen TA, Stein M, Royer A, et al. Impaired impulse propagation in Scn5a-knockout mice: combined contribution of excitability, connexin expression, and tissue architecture in relation to aging. Circulation 2005; 112:1927.
56. Coronel R, Casini S, Koopmann TT, et al. Right ventricular fibrosis and conduction delay in a patient with clinical signs of Brugada syndrome: a combined electrophysiological, genetic, histopathologic, and computational study. Circulation 2005; 112:2769.
57. Takagi M, Aihara N, Kuribayashi S, et al. Localized right ventricular morphological abnormalities detected by electron-beam computed tomography represent arrhythmogenic substrates in patients with the Brugada syndrome. Eur Heart J 2001; 22:1032.
58. Papavassiliu T, Wolpert C, Flüchter S, et al. Magnetic resonance imaging findings in patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15:1133.
59. Nademanee K, Raju H, de Noronha SV, et al. Fibrosis, Connexin-43, and Conduction Abnormalities in the Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol 2015; 66:1976.
60. Haïssaguerre M, Extramiana F, Hocini M, et al. Mapping and ablation of ventricular fibrillation associated with long-QT and Brugada syndromes. Circulation 2003; 108:925.
61. Mizumaki K, Fujiki A, Tsuneda T, et al. Vagal activity modulates spontaneous augmentation of ST elevation in the daily life of patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15:667.
62. Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S, et al. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 1996; 27:1061.
63. Matsuo K, Kurita T, Inagaki M, et al. The circadian pattern of the development of ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome. Eur Heart J 1999; 20:465.
64. Makimoto H, Nakagawa E, Takaki H, et al. Augmented ST-segment elevation during recovery from exercise predicts cardiac events in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2010; 56:1576.
65. Tisdale JE, Chung MK, Campbell KB, et al. Drug-Induced Arrhythmias: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2020; 142:e214.
66. Littmann L, Monroe MH, Svenson RH. Brugada-type electrocardiographic pattern induced by cocaine. Mayo Clin Proc 2000; 75:845.
67. Rouleau F, Asfar P, Boulet S, et al. Transient ST segment elevation in right precordial leads induced by psychotropic drugs: relationship to the Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12:61.
68. Goldgran-Toledano D, Sideris G, Kevorkian JP. Overdose of cyclic antidepressants and the Brugada syndrome. N Engl J Med 2002; 346:1591.
69. Konigstein M, Rosso R, Topaz G, et al. Drug-induced Brugada syndrome: Clinical characteristics and risk factors. Heart Rhythm 2016; 13:1083.
70. Russo CR, Welch TD, Sangha RS, Greenberg ML. Brugada Syndrome Presenting as Polymorphic Ventricular Tachycardia-Ventricular Fibrillation Lasting 94 Seconds Recorded on an Ambulatory Monitor. JAMA Intern Med 2015; 175:1951.