Điều trị chung tăng Calci máu cấp tính và mãn tính ở người lớn

Tác giả: Elizabeth Shane, Khoa Nội tiết, Trung tâm Y tế Irving, Đại học Columbia, New York, NY, Hoa Kỳ

Dịch tiếng Việt: Bs.Ths. Lê Đình Sáng, Khoa Nội tiết, Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An

Sinh lý bệnh, tác động chuyển hoá và biểu hiện lâm sàng của tăng canxi máu

Ngoài tầm quan trọng đã được thiết lập trong sự phát triển và duy trì hệ xương, nồng độ canxi ngoại bào cũng đóng vai trò quan trọng trong các quá trình chuyển hoá khác, bao gồm sự kết hợp co-duỗi cơ, tính ổn định và tính thấm của màng tế bào, và tín hiệu xuyên màng [1]. Do các chức năng chuyển hoá quan trọng này, canxi huyết thanh được điều chỉnh chặt chẽ bởi sự di chuyển của canxi ion hóa giữa khung xương, ruột, thận và bởi sự liên kết của các ion đã ion hóa canxi đến protein huyết thanh [1]. Tăng canxi máu phát triển khi có bất thường trong sự di chuyển của canxi ion hóa giữa dịch ngoại bào (ECF) và một trong những ngăn này hoặc khi có sự gắn kết bất thường của canxi với protein huyết thanh [1, 2].

Vì canxi trong huyết thanh liên kết với protein, chủ yếu là albumin, tổng nồng độ canxi trong huyết thanh ở những bệnh nhân có nồng độ albumin huyết thanh thấp hoặc cao có thể không phản ánh chính xác nồng độ canxi đã ion hóa [1]. Ở những bệnh nhân bị giảm albumin máu, nồng độ canxi huyết thanh toàn phần có thể bình thường khi canxi ion hóa trong huyết thanh tăng cao, và nồng độ canxi huyết thanh đo được phải được hiệu chỉnh theo nồng độ albumin. Ngược lại, những bệnh nhân tăng albumin máu do suy giảm thể tích nghiêm trọng và hiếm khi những bệnh nhân đa u tủy và paraprotein liên kết với canxi có thể bị tăng liên kết với canxi với protein. Điều này có thể gây ra sự gia tăng nồng độ canxi toàn phần trong huyết thanh trong khi nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh vẫn bình thường – tăng canxi huyết giả hoặc tăng canxi huyết phân biệt. Các thuật toán để điều chỉnh tăng albumin máu ít được chứng thực hơn so với các thuật toán điều chỉnh giảm albumin máu. Trong các tình huống phức tạp, canxi ion hóa huyết thanh có thể được đo chính xác trong hầu hết các phòng xét nghiệm [1].

Sự tăng cao của canxi ion hóa gây ra sự tăng phân cực của màng tế bào thần kinh cơ, khiến chúng trở nên kháng lại kích thích [1]. Sự tăng phân cực này có thể dẫn đến rối loạn tâm thần kinh, bất thường đường tiêu hóa, các triệu chứng cơ xương và tim mạch. Ngoài ra, tăng canxi máu làm suy giảm chức năng thận thông qua một số cơ chế liên quan đến điều trị. Tăng canxi máu gây ra co mạch ở tiểu động mạch đến và kích hoạt thụ thể canxi ở nephron xa, làm giảm mức lọc cầu thận (GFR). Nó cũng có thể gây ra một dạng đái tháo nhạt do thận gây ra với chứng tiểu nhiều và đa niệu liên quan. Kết quả là, thể tích ECF giảm và GFR tiếp tục hạ thấp, có tác dụng làm tăng nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh hơn nữa.

Những lưu ý chung trong điều trị tăng canxi máu

Các nguyên nhân phổ biến nhất của tăng canxi máu là cường cận giáp nguyên phát [3 – 5] và bệnh lý ác tính [6 – 8]. Tăng canxi máu có thể kết hợp với một loạt các biểu hiện lâm sàng [2]. Bệnh nhân tăng canxi máu nhẹ (<12 mg/dl) thường biểu hiện ít hoặc không có triệu chứng. Ngược lại, tăng canxi máu nặng (> 13–15 mg/dl) thường có triệu chứng. Việc bệnh nhân có xuất hiện các triệu chứng hay không cũng có thể phụ thuộc vào mức độ tăng canxi huyết nhanh như thế nào. Nếu sự gia tăng canxi huyết thanh xảy ra rất từ từ, có thể có ít triệu chứng liên quan hơn dự kiến, mặc dù nồng độ canxi huyết thanh có thể rất cao (> 15 mg/dL). Ngược lại, nếu sự gia tăng canxi huyết thanh rất nhanh, các triệu chứng có thể xảy ra ở mức thấp hơn dự kiến (<12 mg/dL). Tuổi cao hơn và có các bệnh đi kèm khác, chẳng hạn như tiểu đường, suy thận và bệnh tim, có thể liên quan đến các biểu hiện nghiêm trọng hơn.

Chỉ định điều trị

Mức độ tăng canxi máu, cùng với tốc độ tăng canxi huyết thanh, và sự hiện diện hay vắng mặt của các triệu chứng thường quyết định cả liệu pháp điều trị khẩn cấp có cần thiết hay không và cách tiếp cận liệu pháp đó [7]. Đặc biệt quan trọng về mặt lâm sàng trong việc ra quyết định điều trị là các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh, có thể ở mức độ nghiêm trọng từ lú lẫn nhẹ đến mê man và hôn mê nặng. Tương tự, các biểu hiện tim mạch của tăng canxi máu, có thể bao gồm loạn nhịp chậm và loạn nhịp nhanh, các bất thường về điện tâm đồ như khoảng QTc rút ngắn, khoảng PR kéo dài, phức bộ QRS mở rộng là những cân nhắc rất quan trọng trong quyết định bắt đầu điều trị.

Bệnh nhân bị tăng canxi máu không có triệu chứng mãn tính hoặc có triệu chứng nhẹ (tổng lượng canxi hiệu chỉnh theo albumin <12 mg/dL) không cần điều trị ngay lập tức. Cần đánh giá để xác định căn nguyên của tăng canxi máu, nếu không biết. Nếu có thể, nên ngừng dùng các loại thuốc có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng tăng canxi máu (canxi hoặc vitamin D liều cao, thuốc lợi tiểu thiazide và lithi) và tránh nằm bất động trên giường kéo dài. Nên uống nước (sáu đến tám cốc nước mỗi ngày). Liệu pháp bổ sung phải dành riêng cho nguyên nhân gây tăng canxi máu.

Những người bị tăng canxi máu trung bình mãn tính (tổng lượng canxi đã hiệu chỉnh theo albumin từ 12 đến 14 mg/dL) có thể không cần điều trị khẩn cấp. Nếu họ không có triệu chứng hoặc các triệu chứng nhẹ như táo bón, họ có thể được quản lý như mô tả ở trên đối với tình trạng tăng canxi máu nhẹ. Ngược lại, nếu họ cảm thấy mệt mỏi hoặc hôn mê rõ rệt, buồn nôn và thay đổi trạng thái tinh thần (sững sờ) hoặc có các bất thường về điện tâm đồ, thì nên áp dụng cách tiếp cận tương tự như mô tả dưới đây đối với tình trạng tăng canxi huyết nghiêm trọng. Tăng canxi máu nghiêm trọng, được định nghĩa là tổng lượng canxi đã hiệu chỉnh theo albumin> 14 mg/dL, được coi là một trường hợp cấp cứu nội khoa và cần được điều trị, bất kể triệu chứng.

Các mục tiêu điều trị cần đảm bảo mục tiêu kép. Đầu tiên và quan trọng nhất, phải giảm nồng độ canxi trong huyết thanh. Thứ hai, phải điều trị nguyên nhân nền của tăng canxi máu nếu có thể làm được, và nếu không, phải nhắm mục tiêu càng cụ thể càng tốt, sinh lý bệnh của tăng canxi máu ở bệnh nhân đó. Nhìn chung, các liệu pháp hiệu quả làm giảm canxi huyết thanh theo một trong ba cơ chế chính (Bảng 5.1 ): tăng thể tích ECF và bài tiết canxi qua nước tiểu, ức chế tiêu xương hoặc giảm hấp thu canxi ở ruột.

Bảng 5.1 Điều trị tăng canxi máu nặng cấp tính ^a

RANKL của phối tử kappa-B nhân tố hạt nhân

PTH Thụ thể cảm nhận canxi CaSR

^a Phỏng theo Shane E, Berenson JR, Điều trị tăng canxi máu. UpToDate

Liệu pháp điều trị tăng canxi huyết nặng

Phương pháp tiếp cận cơ bản

Cách tiếp cận ban đầu để điều trị bao gồm hydrat hóa tĩnh mạch bằng nước muối đẳng trương, canxitonin, và các chất chống tái hấp thu mạnh như bisphosphonates hoặc denosumab (Bảng 5.1 ). Sử dụng đồng thời nước muối và canxitonin làm giảm đáng kể nồng độ canxi huyết thanh trong vòng 12-48 giờ. Tác dụng bisphosphonate sẽ trở nên rõ ràng vào ngày thứ hai đến ngày thứ tư và sẽ kéo dài vài ngày đến vài tuần, do đó duy trì canxi huyết thanh ở mức bình thường hoặc giảm đáng kể so với mức tiền xử lý. Denosumab là một lựa chọn thay thế cho những bệnh nhân không dùng được bisphosphonat hoặc bị rối loạn chức năng thận không sử dụng bisphosphonate. Tác dụng tối đa của bisphosphonat xảy ra từ hai đến bốn ngày sau khi bắt đầu và của denosumab từ bốn đến bảy ngày sau khi bắt đầu. Cần nhấn mạnh, vì tác dụng của chúng chậm hơn so với nước muối và canxitonin, điều quan trọng là bắt đầu dùng bisphosphonat hoặc denosumab đồng thời với chất lỏng và canxitonin.

Hydrat hóa qua đường tĩnh mạch với nước muối đẳng trương

Hầu như, tất cả các bệnh nhân tăng canxi máu nặng đều rất giảm thể tích do tăng canxi máu do mất muối trong nước tiểu và trong một số trường hợp có thể bị nôn mửa. Giảm thể tích tuần hoàn làm giảm thêm sự thanh thải canxi qua thận và làm trầm trọng thêm tình trạng tăng canxi huyết. Do đó, bổ sung ECF bằng nước muối đẳng trương là nền tảng của liệu pháp. Tốc độ dùng ban đầu nên là 200–300 mL/giờ trong 3–4 giờ, sau đó có thể điều chỉnh tốc độ để duy trì lượng nước tiểu ở 100–150 mL/giờ. Tỷ lệ ban đầu cao hơn có thể được xem xét nếu bệnh nhân bị hạ huyết áp. Ngược lại, tỷ lệ ban đầu thấp hơn nên được xem xét khi quá tải chất lỏng là một mối quan tâm, chẳng hạn như ở bệnh nhân lớn tuổi và những người bị suy tim sung huyết hoặc bệnh thận mãn tính đã biết. Ở những người như vậy, việc theo dõi cẩn thận là rất quan trọng và có thể phải sử dụng thận trọng các thuốc lợi tiểu quai. Trước đây, thông lệ tiêu chuẩn là bổ sung thuốc lợi tiểu quai sau khi đã đạt được việc bổ sung chất lỏng với mục tiêu tăng bài tiết canxi qua nước tiểu. Tuy nhiên, trong trường hợp không có suy thận hoặc suy tim, liệu pháp lợi tiểu quai không còn được khuyến cáo nữa, vì các biến chứng về chất lỏng và điện giải có thể xảy ra (hạ kali máu, hạ kali máu và suy giảm thể tích) và do có sẵn các loại thuốc ức chế tiêu xương [9] .

canxitonin cá hồi

Nước muối truyền tĩnh mạch hiếm khi bình thường hóa nồng độ canxi huyết thanh ở bệnh nhân tăng canxi huyết vừa hoặc nặng [10]. Ngoài ra, quá trình tiêu xương là nguyên nhân trung tâm của tăng canxi máu ở đa số bệnh nhân. Do đó, canxitonin cá hồi, có tác dụng khởi phát nhanh để tăng thải canxi qua thận và giảm tiêu xương qua trung gian hủy cốt bào [11], nên được dùng cùng lúc với nước muối truyền tĩnh mạch. Liều khuyến cáo của canxitonin là 4 đơn vị quốc tế/kg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp mỗi 12 giờ trong 48 giờ. Tuy nhiên, nếu cần, có thể tăng liều lên đến 6-8 đơn vị quốc tế/kg sau mỗi sáu giờ. Mặc dù canxitonin là một chất chống hoạt động tương đối yếu, nó nhanh chóng làm giảm canxi huyết thanh xuống 1–2 mg/dL (0,3–0,5 mmol/L) từ bốn đến sáu giờ sau khi bắt đầu (Bảng 5.1 ) [12]. Vì đặc tính nhờn thuốc nhanh (tachyphylaxis) với liệu pháp canxitonin, có lẽ do giảm điều hòa thụ thể, nên ngừng thuốc sau 48 giờ. canxitonin rất an toàn, mặc dù nó có thể gây buồn nôn. canxitonin nhỏ mũi không có tác dụng điều trị tăng canxi máu [13].

 Bisphosphonat tiêm tĩnh mạch

Đa số bệnh nhân điều trị tăng canxi máu nặng, đặc biệt là tăng canxi máu ác tính, chỉ đáp ứng một phần và tạm thời với nước muối đẳng trương và canxitonin. Do đó, nên bắt đầu điều trị đồng thời bisphosphonate đường tĩnh mạch cùng lúc [2, 6 – 8, 14 – 16]. Bisphosphonat là chất tương tự không thể phân giải được của pyrophosphat vô cơ, hấp thụ vào bề mặt hydroxyapatite của xương và ức chế giải phóng canxi bằng cách can thiệp vào quá trình hủy xương qua trung gian hủy cốt bào. Bisphosphonat có hiệu quả hơn so với nước muối và canxitonin đối với tăng canxi máu vừa hoặc nặng [2, 7, 8, 11, 14, 17 – 21].

Axit zoledronic (4 mg tiêm tĩnh mạch trong 15 phút) là bisphosphonate tiêm tĩnh mạch ưu tiên cho tăng canxi máu nặng. Pamidronate (60–90 mg trong 2 giờ) là một lựa chọn thay thế nếu không có axit zoledronic. Axit zoledronic được ưa chuộng hơn pamidronate vì nó có hiệu quả hơn trong việc hạ canxi huyết thanh ở những bệnh nhân tăng canxi huyết ác tính (~ 87% so với 70%), nó kiểm soát canxi huyết thanh lâu hơn (32–43 so với 18 ngày) [19], và nó có thể được dùng trong 15 phút so với 2 giờ cần thiết đối với pamidronate. Nếu chọn pamidronate, thời gian truyền từ 2–4 giờ là an toàn và duy trì nồng độ canxi huyết trong hai tuần trở lên. Mặc dù liều 90 mg là hạ canxi máu tối đa, một số điều chỉnh liều theo mức độ tăng canxi huyết: 60 mg nếu nồng độ canxi huyết thanh lên đến 13,5 mg/dL (3 đến 3,4 mmol/L) và 90 mg cho các mức cao hơn [18, 22]. Pamidronate không nên được lặp lại sớm hơn ít nhất là bảy ngày. Tác dụng phụ thường gặp nhất là sốt. Ibandronate cũng có thể được sử dụng để điều trị tăng canxi máu của bệnh ác tính. Liều 2, 4 và 6 mg truyền trong 2 giờ là an toàn và dung nạp tốt; liều 4 và 6 mg có hiệu quả hơn và hiệu quả tương đương với pamidronate [23, 24]. Bisphosphonat đường uống không được sử dụng để điều trị tăng canxi máu nặng hoặc cấp tính, và việc sử dụng etidronat đã bị bỏ.

Bisphosphonat tiêm tĩnh mạch thường được dung nạp tốt. Đôi khi, các triệu chứng giống như cúm (sốt, đau khớp, đau cơ, mệt mỏi và đau xương), viêm mắt (viêm màng bồ đào), hạ canxi máu và giảm phosphat huyết có thể xảy ra. Bisphosphonat tiêm tĩnh mạch cũng có thể gây suy giảm chức năng thận. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận lúc đầu, việc tránh dùng bisphosphonat tiêm tĩnh mạch có thể không cần thiết, vì suy thận trên thực tế có thể là do tăng canxi máu cấp tính. Tuy nhiên, trong những trường hợp như vậy, điều đặc biệt quan trọng là phải đảm bảo đủ nước bằng nước muối. Người ta cũng có thể sử dụng liều thấp hơn và/hoặc tốc độ truyền chậm hơn (4 mg zoledronic acid trong 30–60 phút hoặc 30–45 mg pamidronate trong bốn giờ) để giảm thiểu rủi ro. Cuối cùng, người ta có thể thay thế denosumab cho bisphosphonat tiêm tĩnh mạch.

 Denosumab

Denosumab, một kháng thể đơn dòng của người đối với chất kích hoạt thụ thể của phối tử NF kappa-B (RANKL), ức chế hoạt động của tế bào hủy xương và tiêu xương, được FDA chấp thuận để điều trị loãng xương và ngăn ngừa các biến cố liên quan đến xương ở những bệnh nhân mắc một số bệnh ung thư. Denosumab không được đào thải qua thận; do đó, không có hạn chế đối với việc sử dụng nó ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, những người được sử dụng thận trọng hoặc chống chỉ định bisphosphonates. Denosumab đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị tăng canxi máu của bệnh ác tính, đặc biệt ở những bệnh nhân kháng bisphosphonat [2, 7, 8, 11, 15, 25 – 28]. Trong một loạt, 33 bệnh nhân bị tăng canxi máu ác tính với nồng độ canxi huyết thanh tăng liên tục sau khi điều trị bằng bisphosphonate được dùng denosumab 120 mg tiêm dưới da hàng tuần trong bốn tuần và hàng tháng sau đó. Trong vòng mười ngày, 64% có nồng độ canxi huyết thanh <11,5 mg/dL [29]. Năm 2014, denosumab (60 mg tiêm dưới da) đã được phê duyệt để điều trị tăng canxi máu kháng lại bisphosphonat, với liều lượng lặp lại dựa trên phản ứng. Hạ canxi máu có thể xảy ra sau khi dùng denosumab, đặc biệt ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận hoặc thiếu vitamin D. Do đó, có thể là khôn ngoan khi bắt đầu với liều thấp hơn 30 mg, với liều thứ hai được dùng nếu mục tiêu canxi không đạt được trong vòng khoảng một tuần. Cũng cần thận trọng khi đo nồng độ 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) trong huyết thanh. Trong khi chờ đợi kết quả về mức 25-OHD trong huyết thanh, người ta có thể cân nhắc bổ sung một hoặc hai ngày vitamin D, 50.000 đơn vị quốc tế mỗi ngày. Nếu bệnh nhân thiếu vitamin D, nó có thể giúp ngăn ngừa hạ canxi máu, và nếu họ thiếu vitamin D, có thể ngừng bổ sung.

Glucocorticoid

Glucocorticoid ức chế hấp thu canxi qua đường tiêu hóa. Chúng là phương pháp điều trị ưu tiên cho chứng tăng canxi máu do hấp thu quá nhiều canxi ở ruột [30]. Tăng hấp thu canxi trong chế độ ăn uống chủ yếu, mặc dù không hoàn toàn, là nguyên nhân dẫn đến tăng canxi huyết liên quan đến việc uống hoặc tiêu thụ quá mức vitamin D, hội chứng kiềm sữa, và do sản xuất quá mức nội sinh của canxitriol (1,25-dihydroxyvitamin D), nhiều nhất chất chuyển hóa có hoạt tính của vitamin D. Tăng sản xuất canxitriol có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc bệnh u hạt mãn tính (ví dụ, bệnh sarcoidosis) và ở những bệnh nhân bị ung thư hạch. Ở những bệnh nhân này, glucocorticoid (prednisone 20–40 mg/ngày) thường sẽ làm giảm nồng độ canxi huyết thanh trong vòng hai đến năm ngày bằng cách giảm sản xuất canxitriol bởi các tế bào đơn nhân hoạt hóa trong phổi và các hạch bạch huyết. Tuy nhiên, điều trị lâu dài thường được yêu cầu để duy trì canxi máu bình thường.

Ketoconazole là thuốc kháng nấm imidazole ức chế đại thực bào 1 alpha-hydroxyl hóa 25-hydroxyvitamin D3. Ketoconazole làm giảm sản xuất u hạt 1,25 (OH) ₂ D ₃ liên quan đến các bệnh như sarcoidosis [31] và bệnh lao [31 – 35], và trong u hạt thứ phát sau tiêm silicone và dầu khoáng [36 – 38]. Nó cũng có hiệu quả trong việc hạ canxi huyết thanh và nước tiểu ở những bệnh nhân bị tăng canxi huyết do cận u tân sinh và bất hoạt các đột biến của CYP24A1 [30, 39 – 41]. Trong những rối loạn như vậy, ketoconazole có thể cho phép giảm hoặc ngừng liều duy trì của glucocorticoid. Do đó, ketoconazole có thể được coi là một liệu pháp thay thế hoặc bổ trợ để tiết kiệm glucocorticoid cho chứng tăng canxi máu phụ thuộc 1,25 (OH) ₂ D _{3 .} Các biện pháp bổ sung bao gồm chế độ ăn ít canxi, ăn ít vitamin D, hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và khuyến khích cung cấp đủ nước cho cơ thể. Thuốc gây tăng canxi máu nên được ngừng sử dụng.

Liệu pháp thay thế thận

Đôi khi, các biện pháp tích cực hơn là cần thiết ở những bệnh nhân tăng canxi máu rất nặng, có triệu chứng. Thẩm tách máu với dịch lọc canxi thấp hoặc bằng không và thẩm phân phúc mạc (mặc dù chậm hơn) đều là những liệu pháp hữu hiệu cho tăng canxi huyết [6 – 8, 11, 16]. Lọc máu có thể được chỉ định ở những bệnh nhân bị tăng canxi máu nặng kèm theo bệnh lý ác tính và suy thận hoặc suy tim, những bệnh nhân không thể sử dụng hydrat hóa một cách an toàn [42]. Thẩm phân máu nên được xem xét ngoài các phương pháp điều trị trên, ở những bệnh nhân huyết động ổn định với nồng độ canxi huyết thanh trên 18–20 mg/dL (4,5–5 mmol/L) và các triệu chứng thần kinh hoặc ở những bệnh nhân tăng canxi huyết nặng có biến chứng suy thận giai đoạn cuối. . Ở những bệnh nhân tăng canxi máu kèm theo giảm phosphat huyết, có thể cần thẩm tách máu bằng dung dịch thẩm tách được làm giàu với phospho (nồng độ phospho cuối cùng là 4 mg/dL) [43].

canximimetics

CaSR là chất điều hòa tổng hợp và bài tiết PTH; nó được biểu hiện trong các tế bào tuyến cận giáp, nephron và các mô khác. Cinacalcet làm tăng độ nhạy của CaSR với canxi ngoại bào, do đó làm giảm bài tiết PTH và nồng độ canxi huyết thanh. Cinacalcet được chấp thuận sử dụng cho những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính và cường cận giáp thứ phát và những bệnh nhân bị cường cận giáp nguyên phát nặng không thể phẫu thuật cắt cận giáp [4, 44]. Thuốc cũng có thể được sử dụng để điều trị tăng canxi máu nặng do cường cận giáp cấp ba hoặc do ung thư biểu mô tuyến cận giáp [45]. Thuốc canximetic làm giảm nồng độ canxi huyết thanh ở những bệnh nhân tăng canxi máu nặng do ung thư biểu mô tuyến cận giáp và ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo có sản phẩm canxi-phospho tăng cao và cường cận giáp thứ phát hoặc thứ ba. Một số báo cáo trường hợp tồn tại trong đó bệnh nhân tăng canxi máu do bệnh ác tính khó điều trị với liệu pháp thông thường đã đáp ứng với việc bổ sung cinacalcet [11, 46, 47].

Phòng ngừa tái phát tăng canxi máu

Sau khi tình trạng tăng canxi máu cấp tính đã hết, có thể cần điều trị theo dõi để ngăn ngừa tái phát. Ở những bệnh nhân bị bệnh ác tính, sự tiến triển của khối u thường có thể dẫn đến tăng canxi máu tái phát và/hoặc tiến triển. Vì vậy, điều quan trọng là phải điều trị ung thư tiềm ẩn nếu có thể. Bệnh nhân bị ung thư di căn đến khung xương thường được chỉ định axit zoledronic hoặc denosumab mỗi ba đến bốn tuần như một phần của quá trình điều trị để ngăn ngừa các biến chứng về xương; những phác đồ như vậy thường ngăn ngừa tăng canxi máu. Các biện pháp bổ sung bao gồm chế độ ăn ít canxi, ăn ít vitamin D, hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và khuyến khích cung cấp đủ nước cho cơ thể. Thuốc gây tăng canxi máu nên được ngừng sử dụng.

Các phương pháp tiếp cận theo bệnh cụ thể để quản lý tăng canxi máu

Các phương pháp xử trí chung được mô tả ở trên áp dụng cho tất cả các bệnh nhân bị tăng canxi máu nặng. Dưới đây là tổng quan ngắn gọn về các cân nhắc điều trị cụ thể đối với một số nguyên nhân gây tăng canxi máu  cụ thể.

Cường cận giáp nguyên phát, nguyên nhân phổ biến nhất của tăng canxi máu nhẹ ở bệnh nhân ngoại trú, đôi khi có thể biểu hiện kèm theo hoặc biến chứng do tăng canxi máu nặng, đặc biệt ở những bệnh nhân bị bệnh nặng hoặc nằm liệt giường. Ở những bệnh nhân bị tăng canxi máu nhẹ, điều trị thường tập trung vào phẫu thuật cắt tuyến cận giáp để điều chỉnh nguyên nhân nền của cường cận giáp. Những bệnh nhân không đáp ứng các hướng dẫn phẫu thuật nên được theo dõi các biến chứng của cường cận giáp nguyên phát. Tăng canxi máu nặng cấp tính ở bệnh nhân bị cường cận giáp nguyên phát (cơn khủng hoảng tuyến cận giáp) nên được xử trí như mô tả ở trên bằng thuốc hydrat hóa nước muối và kháng tái hấp thu (canxitonin, IV bisphosphosphonates, hoặc denosumab). Ung thư biểu mô tuyến cận giáp là một nguyên nhân hiếm gặp của cường tuyến cận giáp. Bệnh nhân thường có biểu hiện tăng canxi huyết rõ rệt, nồng độ hormone tuyến cận giáp tăng cao rõ rệt và khối u ở cổ. Phương pháp điều trị chính của ung thư biểu mô tuyến cận giáp là phẫu thuật. Khi khối u không còn có thể được quản lý bằng phẫu thuật vì sự xâm lấn tại chỗ hoặc di căn xa, việc kiểm soát tăng canxi máu bằng liệu pháp nội khoa trở thành mục tiêu điều trị. Trong khi mục tiêu này thường có thể đạt được với bisphosphonates hoặc denosumab, các chất canximetic có thể đóng vai trò trung tâm hơn. Tăng canxi máu nặng là không bình thường với tình trạng tăng canxi máu có tính gia đình.

Bệnh ung thư lympho, bệnh sarcoidosis, và các bệnh u hạt khác gây tăng canxi máu đã tăng cường hấp thu canxi ở ruột do tăng sản xuất canxitriol nội sinh. Các phương thức điều trị chính là chế độ ăn ít canxi, glucocorticoid, ketoconazole và điều trị bệnh lý có từ trước. Các biện pháp bổ sung bao gồm chế độ ăn ít canxi, ăn ít vitamin D, hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và khuyến khích cung cấp đủ nước cho cơ thể. Thuốc gây tăng canxi máu nên được ngừng sử dụng.

Nhiễm độc vitamin D cũng có thể gây tăng canxi máu. Điều này có thể xảy ra do hấp thụ quá nhiều vitamin D qua đường ruột dưới dạng chất bổ sung hoặc điều trị bằng canxitriol cho suy tuyến cận giáp hoặc cường cận giáp thứ phát sau suy thận. Tăng canxi máu do điều trị bằng canxitriol nói chung là ngắn hạn vì thời gian bán thải sinh học của canxitriol tương đối ngắn. Do đó, ngừng canxitriol, tăng lượng muối và chất lỏng, và bổ sung nước bằng nước muối tĩnh mạch nếu cần thiết có thể là tất cả những gì cần thiết. Tăng canxi máu do hấp thụ quá mức vitamin D hoặc canxidiol qua đường ruột có thể mất nhiều thời gian hơn để phân giải vì dạng vitamin D này được lưu trữ trong mô mỡ. Do đó, điều trị tích cực hơn với hydrat hóa nước muối, liệu pháp kháng dị ứng qua đường tiêm (axit zoledronic hoặc denosumab), và glucocorticoid để giảm hấp thu canxi ở ruột có thể là cần thiết.

Tóm tắt

Tăng canxi máu nhẹ (canxi <12 mg/dL) thường không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ, và can thiệp ngay lập tức để hạ canxi huyết thanh là không cần thiết. Mục tiêu chính là xác định căn nguyên của tăng canxi máu và điều trị cho phù hợp. Những bệnh nhân như vậy nên được khuyên tránh mất nước; chế độ ăn uống canxi trên 1000 mg/ngày, và nằm một chỗ kéo dài, tất cả những điều này có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tăng canxi huyết. Nếu có thể, nên ngưng thuốc lợi tiểu thiazide, lithium và vitamin D. Tăng canxi máu trung bình mãn tính (canxi từ 12 đến 14 mg/dL) không có triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng nhẹ có thể không cần can thiệp ngay để hạ canxi huyết thanh. Tuy nhiên, nếu một bệnh nhân như vậy có các triệu chứng tiêu hóa (ví dụ, buồn nôn) và/hoặc tình trạng tâm thần bất thường, thì phương pháp điều trị phải tương tự như bệnh nhân bị tăng canxi máu nặng.

Tăng canxi máu nặng (canxi> 14 mg/dL) cần được hydrat hóa bằng nước muối đẳng trương với tốc độ ban đầu là 200–300 mL/giờ, sau đó được điều chỉnh để duy trì lượng nước tiểu ở 100–150 mL/giờ. Thuốc lợi tiểu quai nên tránh dùng trừ khi bệnh nhân bị suy thận hoặc suy tim và do đó có nguy cơ bị quá tải dịch. Để đạt được nhanh chóng hạ canxi huyết thanh, canxitonin cá hồi nên được bắt đầu đồng thời với hydrat hóa, (4 đơn vị quốc tế/kg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp mỗi 12 giờ trong 48 giờ). canxitonin nên ngừng sau 48 giờ vì tính nhờn thuốc nhanh. Để kiểm soát lâu dài hơn tình trạng tăng canxi máu nặng, đặc biệt khi do tiêu xương quá mức, nên bắt đầu dùng axit zoledronic tiêm tĩnh mạch (4 mg trong 30 phút) hoặc pamidronate (60–90 mg trong 2 giờ). Denosumab có thể được sử dụng thay thế cho những bệnh nhân tăng canxi máu không chịu được bisphosphonat hoặc những người chống chỉ định dùng bisphosphonat do suy thận nặng. Tuy nhiên, cần theo dõi cẩn thận nồng độ canxi huyết thanh ở những bệnh nhân này vì có nguy cơ hạ canxi máu khi dùng denosumab hơn so với bisphosphonat. Hơn nữa, trong nhiều trường hợp, tình trạng suy thận, đặc biệt là cấp tính khi khởi phát và kèm theo tăng canxi máu, có thể hồi phục bằng bisphosphonat IV. Glucocorticoid có hiệu quả trong điều trị tăng canxi máu do một số bệnh u lympho, sarcoid, hoặc các bệnh u hạt khác. Lọc máu thường được dành cho những người bị tăng canxi máu nặng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Vautour L, Goltzman D. Regulation of canxium homeostasis. In: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism; 2018. p. 163–72.
2. Minisola S, Pepe J, Piemonte S, Cipriani C. The diagnosis and management of hypercalcaemia. BMJ. 2015;350:h2723.
3. Bilezikian JP. Approach to parathyroid disorders. In: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism; 2018. p. 611–8.
4. Silverberg SJ, Bandeira F, Liu J, Marcocci C, Walker MD. Primary hyperparathyroidism. In: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Malden: Wiley- Blackwell; 2018. p. 619–28.
5. Walker MD, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018;14:115–25.
6. Ahmad S, Kuraganti G, Steenkamp D. Hypercalcemic crisis: a clinical review. Am J Med. 2015;128:239–45.
7. Horwitz MJ. Non-parathyroid hypercalcemia. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism; 2018. p. 639–45.
8. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND. Hypercalcemia and cancer: differential diagnosis and treatment. CA Cancer J Clin. 2018;68:377–86.
9. LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrative review: furosemide for hypercalcemia: an unproven yet common practice. Ann Intern Med. 2008;149:259–63.
10. Hosking DJ, Cowley A, Bucknall CA. Rehydration in the treatment of severe hypercalcaemia. Q J Med. 1981;50:473–81.
11. Sternlicht H, Glezerman IG. Hypercalcemia of malignancy and new treatment options. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:1779–88.
12. Wisneski LA. Salmon canxitonin in the acute management of hypercalcemia. canxif Tissue Int. 1990;46(Suppl):S26–30.
13. Dumon JC, Magritte A, Body JJ. Nasal human canxitonin for tumor-induced hypercalcemia. canxif Tissue Int. 1992;51:18–9.
14. Berenson JR. Treatment of hypercalcemia of malignancy with bisphosphonates. Semin Oncol. 2002;29:12–8.
15. Goltzman D. Nonparathyroid Hypercalcemia. Front Horm Res. 2019;51:77–90.
16. Maier JD, Levine SN. Hypercalcemia in the intensive care unit: a review of pathophysiology, diagnosis, and modern therapy. J Intensive Care Med. 2015;30:235–52.
17. Body JJ, Bartl R, Burckhardt P, et al. Current use of bisphosphonates in oncology. International Bone and Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1998;16:3890–9.
18. Gucalp R, Theriault R, Gill I, et al. Treatment of cancer-associated hypercalcemia. Double- blind comparison of rapid and slow intravenous infusion regimens of pamidronate disodium and saline alone. Arch Intern Med. 1994;154:1935–44.
19. Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001;19:558–67.
20. Major PP, Coleman RE. Zoledronic acid in the treatment of hypercalcemia of malignancy: results of the international clinical development program. Semin Oncol. 2001;28:17–24.
21. Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med. 2005;352:373–9.
22. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, et al. Single-dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am J Med. 1993;95:297–304.
23. Pecherstorfer M, Ludwig H, Schlosser K, Buck S, Huss HJ, Body JJ. Administration of the bisphosphonate ibandronate (BM 21.0955) by intravenous bolus injection. J Bone Miner Res. 1996;11:587–93.
24. Pecherstorfer M, Herrmann Z, Body JJ, et al. Randomized phase II trial comparing different doses of the bisphosphonate ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Oncol. 1996;14:268–76.
25. Thosani S, Hu MI. Denosumab: a new agent in the management of hypercalcemia of malignancy. Future Oncol. 2015;11:2865–71.
26. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3144–52.
27. Dietzek A, Connelly K, Cotugno M, Bartel S, McDonnell AM. Denosumab in hypercalcemia of malignancy: a case series. J Oncol Pharm Pract. 2015;21:143–7.
28. Cicci JD, Buie L, Bates J, van Deventer H. Denosumab for the management of hypercalcemia of malignancy in patients with multiple myeloma and renal dysfunction. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14:e207–11.
29. Adhikaree J, Newby Y, Sundar S. Denosumab should be the treatment of choice for bisphosphonate refractory hypercalcaemia of malignancy. BMJ Case Rep. 2014;2014:bcr2013202861.
30. Tebben PJ, Singh RJ, Kumar R. Vitamin D-mediated hypercalcemia: mechanisms, diagnosis, and treatment. Endocr Rev. 2016;37:521–47.
31. Conron M, Beynon HL. Ketoconazole for the treatment of refractory hypercalcemic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2000;17:277–80.
32. Adams JS, Sharma OP, Diz MM, Endres DB. Ketoconazole decreases the serum 1,25- dihydroxyvitamin D and canxium concentration in sarcoidosis-associated hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:1090–5.
33. Hilderson I, Van Laecke S, Wauters A, Donck J. Treatment of renal sarcoidosis: is there a guideline? Overview of the different treatment options. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1841–7.
34. Saggese G, Bertelloni S, Baroncelli GI, Di Nero G. Ketoconazole decreases the serum ionized canxium and 1,25-dihydroxyvitamin D levels in tuberculosis-associated hypercalcemia. Am J Dis Child. 1993;147:270–3.
35. Sharma OP. Hypercalcemia in granulomatous disorders: a clinical review. Curr Opin Pulm Med. 2000;6:442–7.
36. Eldrup E, Theilade S, Lorenzen M, et al. Hypercalcemia after cosmetic oil injections: unraveling etiology, pathogenesis, and severity. J Bone Miner Res. 2021;36:322–33.
37. Negri AL, Rosa Diez G, Del Valle E, et al. Hypercalcemia secondary to granulomatous disease caused by the injection of methacrylate: a case series. Clin Cases Miner Bone Metab. 2014;11:44–8.
38. Shirvani A, Palermo NE, Holick MF. Man of steel syndrome: silicone and mineral oil injections with associated hypercalcemia, hypophosphatemia, and proximal muscle weakness. JBMR Plus. 2019;3:e10208.
39. Carpenter TO. Take another CYP: confirming a novel mechanism for “idiopathic” hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:768–71.
40. Jacobs TP, Kaufman M, Jones G, et al. A lifetime of hypercalcemia and hypercanxiuria, finally explained. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:708–12.
41. Sayers J, Hynes AM, Srivastava S, et al. Successful treatment of hypercalcaemia associated with a CYP24A1 mutation with fluconazole. Clin Kidney J. 2015;8:453–5.
42. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, Kim YS, Yoon YS, Bang BK. canxium-free hemodialysis for the management of hypercalcemia. Nephron. 1996;72:424–8.
43. Leehey DJ, Ing TS. Correction of hypercalcemia and hypophosphatemia by hemodialysis using a conventional, canxium-containing dialysis solution enriched with phosphorus. Am J Kidney Dis. 1997;29:288–90.
44. Silva BC, Cusano NE, Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32:593–607.
45. Silverberg SJ, Rubin MR, Faiman C, et al. Cinacalcet hydrochloride reduces the serum canxium concentration in inoperable parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3803–8.
46. Asonitis N, Kassi E, Kokkinos M, Giovanopoulos I, Petychaki F, Gogas H. Hypercalcemia of malignancy treated with cinacalcet. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2017;2017:17-0118.
47. Takeuchi Y, Takahashi S, Miura D, et al. Cinacalcet hydrochloride relieves hypercalcemia in Japanese patients with parathyroid cancer and intractable primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Metab. 2017;35:616–22.