[Uptodate] Sinh tổng hợp các steroid tuyến thượng thận

Sinh tổng hợp các steroid tuyến thượng thận (Adrenal steroid biosynthesis)

Tác giả:Hershel Raff, MD, PhD
Biên tập phần:Lynnette K Nieman, MD
Phó tổng biên tập:Kathryn A Martin, MD
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Khoa Nội tiết, Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An. Admin Thư viện Y học Medipharm.
Tất cả các chủ đề đều được cập nhật khi có bằng chứng mới và quá trình đánh giá ngang hàng của chúng tôi đã hoàn tất.

Tổng quan tài liệu cập nhật đến:  tháng 12 năm 2021. | Chủ đề này được cập nhật lần cuối:  ngày 24 tháng 1 năm 2020.

GIỚI THIỆU

Tác dụng chính của corticotropin (adrenocorticotropin; ACTH) trên vỏ thượng thận là tăng tiết cortisol bằng cách tăng tổng hợp; dự trữ cortisol trong tuyến thượng thận là tối thiểu [ 1 ]. Các kích thích tố steroid tuyến thượng thận chính được tổng hợp trong các khu vực khác nhau của vỏ thượng thận: glucocorticoid (đặc biệt là cortisol), androgen và estrogen được tiết ra  trong lớp bó (zona fasciculata, ZF) và lớp lưới (zona reticularis, ZR); và aldosterone trong lớp cầu (zona glomerulosa, ZG) (Hình 1). Sự hiểu rõ các con đường này là cơ sở để hiểu các dạng khác nhau của tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH) và cường aldosterone đơn độc, trong đó có các khiếm khuyết trong chức năng của các enzym liên quan đến tổng hợp hormone steroid tuyến thượng thận. Điều này cũng rất quan trọng để hiểu cơ chế hoạt động của các loại thuốc hướng đến việc giảm tổng hợp cortisol ở những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing [ 2 ].
Các bước liên quan đến sự sản xuất steroid tuyến thượng thận sẽ được xem xét ở đây. Sự chuyển hóa của steroid tuyến thượng thận được xem xét chi tiết một cách riêng biệt. 

CƠ CHẾ CỦA HOẠT ĐỘNG ACTH

Corticotropin (ACTH) hoạt động bằng cách liên kết với thụ thể trên bề mặt tế bào đặc hiệu, thụ thể melanocortin 2 (MC2R) [ 3 ]. ACTH điều chỉnh sự biểu hiện của các thụ thể này, do đó làm tăng phản ứng sinh steroid đối với kích thích ACTH hơn nữa [ 4 ].

Việc MC2R không hoạt hóa để đáp ứng với ACTH gây ra thiếu hụt glucocorticoid gia đình (FGD), một rối loạn trên NST lặn hiếm gặp, đặc trưng bởi sự thiếu hụt cortisol nghiêm trọng với nồng độ ACTH trong huyết tương cao và nồng độ mineralocorticoid bình thường. Đột biến MC2R dẫn đến mất chức năng thụ thể hiệu quả là nguyên nhân gây ra FGD loại 1, chiếm tới 25% tổng số các trường hợp FGD [ 5 ]. 

Protein phụ của thụ thể melanocortin (MRAP) và MRAP2 paralogue của nó là những protein xuyên màng đơn, nhỏ; MRAP là yếu tố phụ chính cho sự biểu hiện chức năng của thụ thể MC2R/ACTH. Quan sát lâm sàng cho thấy rằng 20% ​​các trường hợp FGD là do đột biến MRAP bất hoạt cho thấy tầm quan trọng của MRAP trong sinh lý tuyến thượng thận [ 6 ].

ACTH liên kết với các thụ thể của nó kích hoạt adenylyl cyclase, làm tăng sản xuất AMP vòng (cAMP), do đó kích thích protein kinase phụ thuộc cAMP (protein kinase A) và phosphoryl hóa một số protein.

CHẤT NỀN CHOLESTEROL
Cholesterol là chất nền để tổng hợp tất cả các hormone steroid. Sự hình thành steroid đòi hỏi sự điều hòa phối hợp của sự hấp thu, vận chuyển và sử dụng cholesterol của tế bào, sau đó là một loạt các bước sinh tổng hợp đặc biệt. Các quá trình này được điều phối bởi các protein liên kết yếu tố điều hòa sterol (SREBPs), một họ các chất điều hòa phiên mã vòng xoắn cơ bản cũng tham gia vào quá trình chuyển hóa lipid và biệt hóa tế bào mỡ [ 7 ]. Các tế bào của vỏ thượng thận có thể hấp thụ cholesterol từ tuần hoàn hoặc tổng hợp cholesterol từ đầu từ axetat. Ở người, cholesterol để tạo steroid tuyến thượng thận được đưa vào máu như:

• Cholesterol Lipoprotein mật độ thấp (LDL) trong huyết thanh [ 8-10], được đưa đến bên trong tế bào vỏ thượng thận thông qua các thụ thể trên bề mặt tế bào đặc hiệu đối với LDL [ 11,12].
• Cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL) có thể là nguồn chất nền cho quá trình hình thành steroid tuyến thượng thận ở người. Ở những bệnh nhân suy giảm khả năng phân phối cholesterol LDL đến tuyến thượng thận, quá trình sinh steroid tuyến thượng thận cơ bản là bình thường. Bệnh nhân abetalipoproteinemia (không có betalipoproteine máu), thiếu hụt di truyền sản xuất apolipoprotein B và không có LDL trong huyết thanh, và bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình do khiếm khuyết trong hệ thống thụ thể LDL có sản xuất cortisol cơ bản bình thường [ 13,14]. Trong điều kiện sinh lý bình thường, LDL là nguồn cholesterol chính để sinh tổng hợp steroid [ 10,15].

Một hệ thống thụ thể cho HDL, SR-B1 (thụ thể scavenger, lớp B, loại 1), chuyển HDL cholesterol vào các tế bào mà không có nội bào của toàn bộ hạt lipoprotein, như xảy ra với LDL [ 16 ]. Những con chuột bị SR-B1 có tế bào vỏ thượng thận bị cạn kiệt lipid và nồng độ cholesterol HDL trong huyết thanh cao [ 17 ]. Tương đồng ở người của SR-B1, được gọi là CLA-1, được biểu hiện trong gan và các tế bào sinh steroid và chuyển HDL cholesterol vào các tế bào thượng thận được nuôi cấy [ 18,19]. Trong một chủng loại lớn, các cá thể có đột biến dị hợp tử ở SR-B1 được phát hiện có tăng mức HDL, giảm bài tiết qua nước tiểu của các chất chuyển hóa cortisol, giảm phản ứng của cortisol với cosyntropin và các triệu chứng phù hợp với suy tuyến thượng thận khi so sánh với những cá thể không có đột biến [ 20 ].

Biểu hiện của SR-B1 được quy định như sau:

• Nó được kích thích hoặc điều hòa tích cực bằng cách kích hoạt adenylyl cyclase, yếu tố phiên mã steroid 1 (SF-1), SREBP-1a, và các đồng tố như yếu tố phiên mã đặc hiệu của promoter (Sp1). Bệnh nhân dị hợp tử vì đột biến SF-1 bất hoạt bị suy tuyến thượng thận [ 21].
• Nó bị ức chế bởi mức cholesterol nội bào và được điều hòa ngược bởi gen hypoplasia tuyến thượng thận đảo ngược giới tính nhạy cảm với liều lượng trên nhiễm sắc thể X, yếu tố phiên mã gen 1 (DAX-1) [ 22,23]. Chuột Dax-1 (-/Y) có nồng độ corticosterone trong huyết thanh cơ bản bình thường và có các phản ứng của corticosterone với corticotropin (ACTH) cao hơn chuột hoang [ 24].

Cholesterol tự do được tạo ra từ nguồn LDL của các este cholesteryl bởi lysosomal acid lipase (LAL). Các đột biến trong LAL (được mã hóa bởi gen LIPA ) gây ra sự thiếu hụt LAL (bệnh Wolman/bệnh tích trữ este cholesteryl). 

SINH TỔNG HỢP CORTISOL TRONG LỚP BÓ (ZONA FASCICULATA, ZF)

Bốn enzym cytochrom P450 riêng biệt tham gia vào quá trình sinh tổng hợp corticosteroid tuyến thượng thận, như thể hiện trong bảng giữa của hình (Hình 1). Chúng là thành viên của một họ lớn các enzym oxy hóa cytochrom P450, được đặt tên như vậy vì chúng có độ hấp thụ cực đại 450 nm đặc trưng khi bị khử bằng carbon monoxide. Các enzym này phục vụ nhiều chức năng sinh học khác nhau [ 25 ]. Chúng chuyển điện tử từ NADPH, được cung cấp bởi chất trung gian protein vận chuyển điện tử, thành ôxy phân tử với sự ôxy đồng thời của một số chất nền. Danh pháp của các enzym này đã được thay đổi do những hiểu biết sâu sắc thu được từ quá trình nhân bản phân tử. Thuật ngữ dựa trên tên của gen, chỉ định trước đó dựa trên cấu trúc và chức năng P450, và các tên chức năng phổ biến được hiển thị trong bảng (Bảng 1).

Chất nền cho các enzym P450 sinh steroid là các nguyên tử cacbon của cấu trúc bốn vòng của cholesterol [ 25 ].

Mỗi bước enzym trong quá trình sinh tổng hợp cortisol được ngăn cách trong tế bào nhờ sự định vị hóa dưới tế bào của enzym liên quan.

Tổng hợp Pregnenolone bởi CYP11A1  –  Quá trình giới hạn tốc độ trong quá trình tạo steroid là sự vận chuyển cholesterol tự do qua bào tương đến màng trong ty thể, vị trí của enzym phân cắt chuỗi bên cholesterol (CYP11A1) xúc tác bước đầu tiên trong quá trình tạo steroid (Hình 1).

• Sự vận chuyển cholesterol vào ty thể được thực hiện qua trung gian của một protein được chỉ định là StAR (protein điều hòa sinh steroid cấp tốc) [ 26-28]; khi thiếu protein này, quá trình sinh steroid bị suy giảm nghiêm trọng [ 26].
• Các hoạt động StAR được kích thích bởi AMP cơ bản và theo chu kỳ (cAMP) được tăng lên bởi yếu tố tạo steroid 1 (SF-1) hoạt động cùng với yếu tố phiên mã đặc hiệu với promotor (Sp1) [ 29].
• Một phức hợp protein đa phân tử khác, protein chuyển vị (TSPO, 18-kDa) trước đây được gọi là thụ thể benzodiazepine ngoại vi (PBR), cũng có thể tham gia vào việc chuyển cholesterol vào ty thể [ 30,31]. Do đó, TSPO có thể cần thiết cho quá trình tạo steroid qua corticotropin (ACTH) [ 32].

Trong ty thể, pregnenolone được tạo thành từ cholesterol bằng cách loại bỏ chuỗi bên ở C20 được xúc tác bởi một loại enzyme duy nhất có nguồn gốc từ gen CYP11A1 [ 33 ].

Các điện tử được chuyển bởi CYP11A1 trong phản ứng phân cắt chuỗi bên được cung cấp thông qua một hệ thống vận chuyển điện tử bao gồm adrenodoxin, tồn tại ở dạng hòa tan trong ty thể và adrenodoxin reductase, một flavoprotein liên kết màng ty thể. Adrenodoxin reductase nhận các điện tử từ cytochrome P450 reductase phụ thuộc NADPH và chuyển chúng đến adrenodoxin, hoạt động như một con thoi để cung cấp các chất khử tương đương với các enzym P450 khác nhau [ 34,35 ].