HomeBài giảng Nội khoaNội tiết

Sulfonylureas trong điều trị bệnh tiểu đường

So sánh các loại thuốc trị tiểu đường không phải Insulin
CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Bài giảng suy tim ở người cao tuổi dành cho sau đại học
Bệnh thận do đái tháo đường
Quản lý đường huyết chu phẫu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

Bs. Lê Đình Sáng, tổng hợp và dịch từ nhiều nguồn. Chủ yếu từ Dynamed, Lecturio.


TỔNG QUAN

  • Các thuốc nhóm sulfonylureas được sử dụng để quản lý bệnh tiểu đường loại 2
  • không hiệu quả trong đơn trị liệu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1, nhiễm toan do đái tháo đường, nhiễm ceton hoặc hôn mê
  • Thuốc làm tăng tiết insulin của tuyến tụy và có thể làm tăng độ nhạy cảm của mô đối với insulin
  • hầu hết các thuốc điều trị đái tháo đường uống hiện có có hiệu quả tương tự để kiểm soát đường huyết ở bệnh đái tháo đường týp 2.
  • gliclazide có thể hiệu quả hơn các sulfonylurea khác để kiểm soát đường huyết ( thiếu bằng chứng trực tiếp); gliclazide không có sẵn ở Hoa Kỳ
  • Thận trọng
    • glyburide và sulfonylurea thế hệ thứ nhất có thể có mối quan hệ giữa liều lượng-đáp ứng với tỷ lệ tử vong (Bằng chứng mức trung bình); tolbutamide có thể làm tăng nguy cơ tử vong do tim mạch (Bằng chứng mức độ trung bình)
    • Dị ứng với kháng sinh sulfonamide có thể liên quan đến tăng nguy cơ dị ứng sulfonylurea (Bằng chứng mức độ trung bình)
    • tác dụng phụ thường gặp nhất là hạ đường huyết ; sulfonylurea có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết nghiêm trọng so với metformin, thiazolidinediones, và có thể cả meglitinide nhưng có thể có nguy cơ tương tự so với insulin (Bằng chứng mức độ trung bình)
    • nhiều tương tác thuốc tiềm ẩn
  • liều ban đầu của các thuốc thường được sử dụng bao gồm
    • glimepiride (Amaryl) 1-2 mg uống một lần mỗi ngày
    • glipizide (Glucotrol) 5 mg uống một lần mỗi ngày
    • glyburide (DiaBeta, Micronase) 2,5-5 mg uống một lần mỗi ngày
    • glyburide vi phân (Glycron, Glynase) 1,5-3 mg uống một lần mỗi ngày

SỬ DỤNG VÀ HIỆU QUẢ

Sử dụng
  • được sử dụng để quản lý bệnh tiểu đường loại 2
  • không hiệu quả trong đơn trị liệu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1, nhiễm toan do đái tháo đường, nhiễm ceton hoặc hôn mê

Hiệu quả

Kết quả lâm sàng

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    điều trị bằng thuốc hạ đường huyết có thể làm giảm nguy cơ biến cố bệnh tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường loại 2

Kiểm soát đường huyết

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    sulfonylureas có thể làm giảm HbA1c ở người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    gliclazide và các thuốc hạ đường uống khác có thể có tác dụng tương tự đối với mức HbA1c ở bệnh nhân tiểu đường loại 2

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    gliclazide có thể hiệu quả hơn các sulfonylurea khác để kiểm soát đường huyết

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    glitazones và sulfonylureas, mỗi loại có liên quan đến mức HbA1c giảm 1% -1,25%

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    bổ sung sulfonylurea vào đơn trị liệu metformin có liên quan đến việc trì hoãn sự suy giảm kiểm soát đường huyết khoảng 6 tháng

HIỆU QUẢ SO SÁNH

  • hầu hết các thuốc trị đái tháo đường uống có sẵn có hiệu quả tương tự để kiểm soát đường huyết, nhưng bằng chứng hạn chế về kết quả lâm sàng
  • metformin có thể liên quan đến nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch thấp hơn một chút so với sulfonylurea

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

  • kiểm soát bằng chế độ ăn uống đơn thuần nên được cố gắng đầu tiên
  • uống trước bữa ăn

Thuốc sulfonylureas thế hệ đầu tiên

  • acetohexamide (Dymelor)
    • 250 mg uống một lần mỗi ngày ban đầu, tối đa 1,5 g/ngày (chia liều nếu> 1 g/ngày)
    • thời gian tác dụng 12-24 giờ
    • giảm nồng độ axit uric
  • chlorpropamide (Diabinese, Glucamide)
    • 250 mg uống một lần mỗi ngày ban đầu, tăng 50-125 mg trong khoảng thời gian 3-5 ngày lên đến 750 mg/ngày
    • thời gian tác dụng 36 giờ
    • Phản ứng disulfiram dễ xảy ra hơn so với các thuốc hạ đường huyết dạng uống khác
    • có thể làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim hoặc giữ nước (tác dụng chống lợi tiểu)
    • có thể gây ra hội chứng tiết hormone chống bài niệu không phù hợp (SIADH, hạ natri máu)
  • tolazamide (Tolamide, Tolinase)
    • 100-250 mg uống mỗi buổi sáng ban đầu, tối đa 1 g/ngày (chia liều> 500 mg/ngày)
    • thời gian tác dụng 10 giờ
  • tolbutamide (Oramide, Orinase)
    • 500 mg-2 g uống một lần mỗi ngày chia làm nhiều lần ban đầu, tối đa 3 g/ngày
    • thời gian tác dụng 6-12 giờ

Thuốc thế hệ thứ hai

  • gliclazide không có sẵn ở Hoa Kỳ
    • tên thương hiệu Diabeton, Diamicron, Dianorm, Dianormax, Diaprel, Uni Diamicron
    • khoảng liều 40-240 mg/ngày, tối đa 160 mg/liều
  • glipizide (Glucotrol)
    • 5 mg uống một lần mỗi ngày ban đầu, điều chỉnh khoảng cách hàng tuần lên đến 40 mg/ngày (chia liều> 15 mg/ngày)
    • điều chỉnh liều 2,5-5 mg/ngày trong khoảng thời gian 3-7 ngày (đối với viên nén giải phóng kéo dài, điều chỉnh liều dựa trên 2 mức đường huyết lúc đói tương tự đạt được ít nhất 7 ngày sau khi điều chỉnh liều trước đó)
    • liều duy trì 2,5-40 mg/ngày, thường 5-25 mg/ngày
    • liều tối đa
      • 15 mg cho liều một lần mỗi ngày
      • 40 mg/ngày đối với viên nén thông thường
      • 20 mg/ngày đối với viên nén giải phóng kéo dài
      • 10 mg với 2 g metformin khi được kết hợp cố định
    • có sẵn trong
      • Viên nén thông thường 5 và 10 mg (Glucotrol, thuốc gốc)
      • Viên nén giải phóng kéo dài 2,5, 5 và 10 mg (Glucotrol XL, thuốc generic)
      • Viên nén kết hợp 2,5 mg/250 mg, 2,5 mg/500 mg và 5 mg/500 mg với metformin (Metaglip, generic)
    • thời gian tác dụng 12-24 giờ
  • gliquidone (Glurenorm) không có sẵn ở Hoa Kỳ
  • glyburide (DiaBeta, Glynase, Micronase), còn được gọi là glibenclamide
    • với các công thức thông thường (DiaBeta, Micronase, chung)
      • liều ban đầu 2,5-5 mg uống một lần mỗi ngày
      • điều chỉnh ≤ 2,5 mg cách nhau hàng tuần
      • liều duy trì thông thường 1,25-20 mg/ngày
      • liều tối đa 20 mg/ngày
    • với các công thức vi lượng (Glycron, Glynase PresTab, generic)
      • liều ban đầu 1,5-3 mg uống một lần mỗi ngày
      • điều chỉnh ≤ 1,5 mg cách nhau hàng tuần
      • liều duy trì thông thường 0,75-12 mg/ngày
      • liều tối đa 12 mg/ngày
    • công thức vi lượng KHÔNG tương đương sinh học với các công thức thông thường, cần thiết phải thay đổi liều lượng nếu thay đổi
    • phản ứng disulfiram ít xảy ra hơn các thuốc hạ đường huyết dạng uống khác
    • thời gian tác dụng 24 giờ

Sulfonylureas thuốc thế hệ thứ ba

  • glimepiride (Amaryl)
    • 1-2 mg uống một lần mỗi ngày ban đầu
    • điều chỉnh 2 mg sau mỗi 1-2 tuần (có thể điều chỉnh từ 1 mg đến 2 mg nếu bắt đầu với liều 1 mg)
    • liều duy trì thông thường 1-4 mg x 1 lần/ngày
    • tối đa 8 mg x 1 lần/ngày (hoặc 4 mg/ngày kết hợp cố định với rosiglitazone 8 mg/ngày)
    • liều thấp hơn cho người già, bệnh gan, bệnh thận
    • không được khuyến khích ở trẻ em

THẬN TRỌNG VÀ TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Chống chỉ định
  • nhiễm toan ceton do đái tháo đường
  • đơn trị liệu cho bệnh đái tháo đường týp 1

Cảnh báo/Biện pháp phòng ngừa

Tử vong do tim mạch

  • bằng chứng không nhất quán từ các đánh giá có hệ thống về nguy cơ tử vong tim mạch khi dùng sulfonylurea so với thuốc trị đái tháo đường nonsulfonylurea
    • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

      sulfonylurea thế hệ thứ nhất và thứ hai liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong do tim mạch ở người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2

    • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

      sulfonylurea liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân nhưng không tăng tỷ lệ tử vong do tim mạch so với các thuốc nonsulfonylurea ở bệnh nhân tiểu đường loại 2

    • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

      sulfonylurea làm tăng tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ tử vong do tim mạch so với các thuốc hạ đường huyết khác ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

    • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

      sulfonylurea có thể làm tăng nguy cơ tử vong do tim mạch và nhập viện tim mạch so với các thuốc nonsulfonylurea ở bệnh nhân tiểu đường loại 2

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    Chuyển sang dùng sulfonylurea có liên quan đến tăng tử vong do mọi nguyên nhân và tim mạch so với việc vẫn điều trị đơn trị liệu bằng metformin ở người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2 mới được điều trị bằng đơn trị liệu metformin
  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    glyburide và sulfonylurea thế hệ thứ nhất có thể có mối quan hệ giữa liều lượng và đáp ứng với tỷ lệ tử vong

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    tolbutamide có thể làm tăng nguy cơ tử vong do tim mạch

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    sulfonylurea thế hệ thứ hai có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn so với liệu pháp insulin ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim trước đó

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    glimepiride liên quan đến giảm tỷ lệ tử vong không đáng kể so với glyburide hoặc glipizide ở những bệnh nhân bị bệnh mạch vành

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    glyburide và gliclazide liên quan đến nguy cơ biến cố tim mạch tương tự ở bệnh nhân cao tuổi nhập viện do nhồi máu cơ tim cấp hoặc can thiệp mạch vành qua da

Ung thư

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    sulfonylureas có thể làm tăng nguy cơ và metformin có thể làm giảm nguy cơ ung thư tuyến tụy ở bệnh nhân tiểu đường
  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    Sử dụng sulfonylurea liên quan đến tăng nguy cơ ung thư gan ở bệnh nhân tiểu đường loại 2

Phản ứng dị ứng

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    Dị ứng kháng sinh sulfonamide có thể liên quan đến tăng nguy cơ dị ứng sulfonylurea

  • Các báo cáo hiếm gặp về phản ứng dị ứng với glyburide ở những bệnh nhân bị dị ứng với sulfa 

Hạ đường huyết

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    sulfonylurea có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết nghiêm trọng so với glitazon và chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 ở bệnh nhân tiểu đường loại 2
  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    sulfonylurea có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết nghiêm trọng so với metformin, thiazolidinediones, và có thể là meglitinide nhưng có thể có nguy cơ tương tự so với insulin

    TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    glyburide liên quan đến tăng nguy cơ hạ đường huyết so với các chất kích thích khác và sulfonylurea khác

    TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    glyburide và chlorpropamide mỗi loại có liên quan đến các biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng hơn đáng kể so với các sulfonylurea khác

  • TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    Khía cạnh tuổi riêng nó không nên là chống chỉ định dùng sulfonylurea vì sợ hạ đường huyết

    TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

    trimethoprim-sulfamethoxazole liên quan đến tăng nguy cơ hạ đường huyết

Cân nhắc khi mang thai

  • Nhóm mang thai loại B – glyburide
  • Nhóm mang thai C – glimepiride , glipizide

Các tác dụng phụ thường gặp

  • đau đầu
  • chóng mặt
  • tác dụng phụ đường tiêu hóa
    • buồn nôn
    • ợ nóng
    • đầy bụng
    • nôn mửa
    • bệnh tiêu chảy
    • táo bón

TƯƠNG TÁC THUỐC

Tương tác thuốc – thuốc

  • tương tác dược động học tiềm ẩn với các thuốc liên kết với protein khác
  • tương tác thuốc phổ biến với tất cả các sulfonylurea
    • thuốc chống nấm
    • thuốc chống đông máu đường uống
    • thuốc chẹn beta
    • thuốc chặn kênh canxi
    • chloramphenicol
    • cimetidine
    • thuốc tránh thai
    • thuốc corticosteroid
    • thuốc lợi tiểu
    • nội tiết tố nữ
    • hydantoins
    • indoprofen
    • isoniazid
    • chất ức chế monoamine oxidase (MAOIs)
    • niacin
    • chất chống viêm không steroid
    • phenothiazines
    • phenytoin
    • probenecid
    • rifampin
    • sulfonamit
    • thuốc tuyến giáp
  • rượu hiếm khi liên quan đến các phản ứng giống như disulfiram

Tương tác thuốc-thảo mộc

  • nước ép lô hội ( Nha đam ) 1 muỗng canh hai lần mỗi ngày được báo cáo là cải thiện tác dụng hạ đường huyết của glyburide (glibenclamide) trong nghiên cứu kéo dài 42 ngày với 36 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường .
  • Chiết xuất lá gurmar ( Gymnema sylvestre ) 400 mg/ngày được báo cáo cải thiện tác dụng hạ đường huyết của glyburide và tolbutamide trong nghiên cứu với 22 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường.

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

  • tác dụng kích thích tiết insulin từ tế bào beta của đảo tụy thông qua làm tăng độ nhạy cảm của các tế bào này với glucose (hình 1). Thuốc liên kết với một thụ thể trên màng tế bào có tên gọi là SUR1 (sulfonylurea receptor), gây ức chế dòng kali đi ra khỏi tế bào beta bằng cách đóng kênh kali phụ thuộc ATP (Kir 6.2). Nồng độ kali nội bào tăng gây khử cực, làm mở các kênh calci phụ thuộc điện thế. Các kênh này sẽ tạo điều kiện cho dòng calci đi vào tế bào, dẫn đến bài xuất các bọc dự trữ insulin ra màng bào tương.
      

    Hình 1. Cơ chế tác dụng của các sulfonylurea

    Tác dụng tăng tiết insulin không phụ thuộc vào mức đường huyết do thuốc làm tăng giải phóng insulin đã được tổng hợp trước đó mà không làm tăng tổng hợp hormon này. Vì vậy, thuốc chỉ có hiệu quả trên những bệnh nhân vẫn còn bảo tồn được chức năng hoạt động của tụy. Cơ chế tác động của các thuốc trong cùng nhóm đều tương tự nhau. Do đó, trong trường hợp đã dùng liều tối đa một sulfonylurea, không nên chuyển sang sử dụng một thuốc khác cùng nhóm vì tất cả các thuốc này đều có hiệu quả tương tự nhau.

    Sulfonnylurea có hiệu quả làm giảm khoảng 1-2% HbA1c và giảm các biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh võng mạc), bệnh thận) liên quan đến tăng đường huyết. Với khoảng thời gian theo dõi trung bình là 10 năm trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 không tăng cân hoặc tăng cân mức độ trung bình (BMI < 27 kg/m2), nghiên cứu UKPDS đã chứng minh các thuốc hạ đường huyết nhóm sulfonylurea có khả năng làm giảm 25% nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ do đái tháo đường và giảm 67% nguy cơ tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh. Nhìn chung, trong các nghiên cứu so sánh với giả dược, điều trị bằng sulfonylurea đã làm giảm đường huyết lúc đói 20-40mg/dl và HbA1C từ 1-2%. Một số thử nghiệm mang tính bước ngoặt như UKPDS, ADVANCE, ADOPT và VADT- FS cho thấy kiểm soát đường huyết chuyên sâu với các thuốc SU (Chlorpramide, glibenclamide, glipizide, glimepiride) có liên quan đến giảm HbA1C và cải thiện kết quả lâu dài. Phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) của Zhu H và cộng sự so sánh hiệu quả của metformin và glimepiride đơn trị liệu đã cho thấy glimepiride có hiệu quả tương tự như metformin trong việc kiểm soát đường huyết.

    TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH:

    1. https://www.dynamed.com/drug-review/sulfonylureas-oral-hypoglycemic-agents

  • TÀI LIỆU KHÁC: 1. Nyenwe EA, Jerkins TW, Umpierrez GE, Kitabchi AE. Management of type 2 diabetes: Evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes. Metabolism. 2011; 60:1–23. 

    2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach: Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Diabetes Care. 2012; 35:1364–79. 

    3. ADVANCE Collaborative Group. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2560–72.

    4. Olsson PO, Lindström T. Combination-therapy with bedtime nph insulin and sulphonylureas gives similar glycaemic control but lower weight gain than insulin twice daily in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2002; 28(4 Pt 1):272–7.

    5. Turner R, Cull C, Holman R. United Kingdom Prospective Diabetes Study 17: A 9-year update of a randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1996;124(1 Pt 2):136–45

    6. Zhu H, Zhu S, Zhang X, Guo Y, Shi Y, Chen Z, et al. Comparative efficacy of glimepiride and metformin in monotherapy of type 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetol Metab Syndr. 2013:5–70.

    7. Bugos C, Austin M, Atherton T, Viereck C. Long-term treatment of type 2 diabetes mellitus with glimepiride is weight neutral: A meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2000:50–S47

    8. Weitgasser R, Lechleitner M, Luger A, Klingler A. Effects of glimepiride on HbA (1c) and body weight in Type 2 diabetes: Results of a 1.5-year follow-up study. Diabetes Res Clin Pract. 2003; 61:13–9.

    9. Landman GW, de Bock GH, van Hateren KJ, van Dijk PR, Groenier KH, Gans RO, et al. Safety and efficacy of gliclazide as treatment for type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. PLoS One. 2014;9 e82880

    10. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, Drzewoski J, Kempler P, Kvapil M, et al. GUIDE study: Double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest. 2004; 34:535–42.

    11. Draeger KE, Wernicke-Panten K, Lomp HJ, Schüler E, Rosskamp R. Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): A double-blind comparison with glibenclamide. Horm Metab Res. 1996; 28:419–25

    12. Kalra S, Aamir AH, Raza A, Das AK, Azad Khan AK, et al. Place of sulfonylureaas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement. Indian J Endocr Metab 2015; 19:577-96

COMMENTS

WORDPRESS: 0