Tác giả: Robin P. Peeters, M.D., Ph.D.
Dịch: Bs Lê Đình Sáng
Một phụ nữ 71 tuổi báo cáo mệt mỏi và trầm cảm nhẹ. Cô bị tăng huyết áp và bị nhồi máu cơ tim cách đây 4 năm. Cô có tiền sử gia đình mắc bệnh tuyến giáp tự miễn. Việc khám lâm sàng không phát hiện gì đặc biệt. Không có phì đại tuyến giáp. Kết quả xét nghiệm bao gồm nồng độ hemoglobin, creatinine và canxi bình thường và tốc độ máu lắng bình thường. Mức TSH là 6,9 mIU/lít (phạm vi tham chiếu, 0,4 đến 4,3), trong khi thyroxine tự do (FT4) bình thường (19 pmol/lít; phạm vi tham chiếu, 11 đến 25). Cần đánh giá thêm gì và quản lý các triệu chứng của cô ấy như thế nào?
LƯU Ý: Thyrotropin là tên thuật ngữ thường được sử dụng của TSH (Hormone kích thích tuyến giáp).
Chiến lược và bằng chứng
ĐÁNH GIÁ
Bảng 1.Nguyên nhân của nồng độ TSH tăng cao, không liên quan đến suy giáp nhẹ mãn tính.
Suy giáp cận lâm sàng hoàn toàn là chẩn đoán sinh hóa được định nghĩa là nồng độ TSH huyết thanh tăng và mức FT4 bình thường. Vì nhiều yếu tố, chẳng hạn như viêm tuyến giáp bán cấp, hồi phục sau bệnh không tuyến giáp và thuốc (ví dụ: amiodarone và lithium), có thể gây ra những bất thường thoáng qua ở nồng độ TSH huyết thanh, nên cần loại trừ sự gia tăng thoáng qua nồng độ TSH trước khi chẩn đoán suy giáp cận lâm sàng (Bảng 1).26,27 Ít nhất một phép đo lặp lại TSH và FT4 được chỉ định, cùng với xét nghiệm kháng thể đối với peroxidase tuyến giáp, sau khoảng thời gian từ 2 đến 3 tháng.26 Sự hiện diện của kháng thể đối với peroxidase tuyến giáp hỗ trợ nguyên nhân tự miễn của suy giáp cận lâm sàng và có liên quan đến nguy cơ tiến triển thành suy giáp lâm sàng, nguy cơ cao gấp đôi liên quan đến xét nghiệm âm tính với kháng thể peroxidase tuyến giáp (tỷ lệ mắc mới tích lũy sau 9 năm, 59% so với 23%).2,9 Nồng độ kháng thể đối với peroxidase tuyến giáp trong huyết thanh thường giảm theo thời gian; Các xét nghiệm lặp đi lặp lại đối với kháng thể đối với peroxidase tuyến giáp không góp phần kiểm soát suy giáp cận lâm sàng và không được khuyến cáo.28 Mặc dù mô hình giảm âm hoặc không đồng nhất khi kiểm tra siêu âm tuyến giáp có thể cung cấp thêm bằng chứng về tự miễn dịch tuyến giáp, siêu âm không được khuyến cáo thường xuyên để đánh giá suy giáp cận lâm sàng.
CƠ SỞ LÝ LUẬN ĐỂ XEM XÉT ĐIỀU TRỊ
Triệu chứng
Trong một thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên, có đối chứng, kết quả được báo cáo trong số này của Tạp chí NEJM,29 Stott et al. đã điều tra tác dụng của việc điều trị bằng levothyroxin đối với suy giáp cận lâm sàng ở những người tham gia trên 65 tuổi; Thử nghiệm cho thấy không có lợi ích của việc điều trị bằng levothyroxin đối với chất lượng cuộc sống liên quan đến tuyến giáp. Tuy nhiên, những người tham gia có nồng độ TSH tăng rất nhẹ (mức trung bình, 6,4 mIU/L) và thiếu các triệu chứng rõ ràng khi bắt đầu điều trị, với điểm số triệu chứng tương tự như các đối chứng euthyroid được cho là có điểm số được sử dụng để xác nhận bảng câu hỏi chất lượng cuộc sống cụ thể của tuyến giáp được sử dụng trong thử nghiệm này.30 Một thử nghiệm nhỏ hơn, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược liên quan đến 66 phụ nữ (tuổi trung bình, 57 tuổi) bị suy giáp cận lâm sàng rõ rệt hơn (mức TSH trung bình là 11,7 mIU/L và điểm số triệu chứng cho thấy suy giáp ranh giới) cũng không cho thấy giảm nhiều triệu chứng hơn khi điều trị levothyroxin so với giả dược.31 Tuy nhiên, sự cải thiện đáng kể với điều trị levothyroxin đã được báo cáo cụ thể ở nhóm bệnh nhân có mức TSH trước điều trị hơn 12 mIU/L, mặc dù không rõ liệu phân tích phân nhóm này có được chỉ định trước hay không.31 Một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với thiết kế chéo, trong đó 100 người tham gia (tuổi trung bình, 54 tuổi) nhận levothyroxin hoặc giả dược cho suy giáp cận lâm sàng (mức TSH trung bình, 6,6 mIU/L), cho thấy lợi ích của việc điều trị bằng levothyroxin đối với một số triệu chứng, nhưng giảm mệt mỏi là triệu chứng duy nhất có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm được nhìn thấy sau khi điều chỉnh nhiều xét nghiệm.12 Vài32,33 Nhưng không phải tất cả11,34,35 Các thử nghiệm đã điều tra chức năng nhớ đã cho thấy sự cải thiện chức năng nhớ sau khi điều trị bằng levothyroxin cho suy giáp cận lâm sàng. Sự khác biệt trong kết quả nghiên cứu có thể được giải thích bởi sự khác biệt về nồng độ TSH ở mức cơ bản và bởi sự khác biệt về mức độ triệu chứng lúc ban đầu (với lợi ích điều trị thường thấy ít hơn ở những người có nồng độ TSH thấp hơn và các triệu chứng nhẹ hơn), cũng như bởi sự khác biệt về kích thước mẫu, tuổi của những người tham gia và các xét nghiệm nhận thức thần kinh đã được sử dụng.
Nhìn chung, những dữ liệu này cho thấy rằng điều trị levothyroxin không có khả năng làm giảm các triệu chứng ở những người có mức tăng khiêm tốn về nồng độ TSH và với các triệu chứng tối thiểu ở mức cơ bản, nhưng điều trị như vậy có thể có lợi ở những bệnh nhân có triệu chứng, đặc biệt là ở những người có nồng độ TSH huyết thanh trên 10 đến 12 mIU/L.
Hậu quả lâm sàng lâu dài
Bảng 2.Mối liên quan giữa suy giáp cận lâm sàng và kết quả lâm sàng, và hậu quả của điều trị.
Mặc dù các nghiên cứu quan sát cho thấy mối liên quan đáng kể giữa suy giáp cận lâm sàng và kết cục tim mạch, dữ liệu còn thiếu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng để thông báo tác dụng của điều trị suy giáp cận lâm sàng đối với các kết quả lâm sàng lâu dài này (Bảng 2). Một đánh giá hệ thống Cochrane năm 2007 của 12 nghiên cứu đã kết luận rằng điều trị bằng levothyroxin có tác dụng có lợi đối với các dấu hiệu thay thế cho nguy cơ tim mạch (tức là giảm mức cholesterol huyết thanh, giảm độ dày động mạch cảnh và tăng chức năng tim).36 Tuy nhiên, một sự cải thiện trong các dấu hiệu thay thế của chức năng tim và mạch máu sau khi điều trị levothyroxin12,37,38 không ám chỉ tác dụng có lợi tương tự đối với nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong; Hơn nữa, bằng chứng cho thấy mối liên hệ giữa suy giáp cận lâm sàng và các bệnh tim mạch có thể độc lập với các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống.4,20,21 Do đó, không rõ liệu việc cải thiện các yếu tố nguy cơ tim mạch bằng cách sử dụng điều trị levothyroxin có làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch hay không.
Các nghiên cứu quan sát liên quan đến bệnh nhân suy giáp cận lâm sàng đã cho thấy nguy cơ biến cố suy tim thấp hơn đáng kể,39 chết vì bất kỳ nguyên nhân nào,40 và các sự kiện liên quan đến bệnh tim thiếu máu cục bộ41 Trong số những bệnh nhân dùng levothyroxin so với những bệnh nhân không dùng levothyroxin. Một phân tích phân nhóm được chỉ định trước trong nghiên cứu đánh giá các sự kiện liên quan đến bệnh tim thiếu máu cục bộ cho thấy nguy cơ mắc các biến cố như vậy thấp hơn ở những bệnh nhân từ 70 tuổi trở xuống và dùng levothyroxin so với những bệnh nhân trong cùng nhóm tuổi không dùng levothyroxin; Ngược lại, ở những bệnh nhân trên 70 tuổi, nguy cơ xảy ra các sự kiện như vậy không khác nhau tùy theo việc bệnh nhân có được điều trị bằng levothyroxin hay không.41 Tuy nhiên, các nghiên cứu quan sát có thể bị sai lệch và gây nhiễu lựa chọn và phải được giải thích một cách thận trọng.
Các yếu tố cần xem xét khi bắt đầu điều trị
Hình 1.Thuật toán điều trị suy giáp cận lâm sàng.
Điều trị thường được khuyến cáo cho những người từ 70 tuổi trở xuống có nồng độ TSH từ 10 mIU/L trở lên, mặc dù lợi ích lâu dài chưa được chứng minh và rủi ro của việc điều trị đó là không rõ (Hình 1). Đối với những người trên 70 tuổi hoặc đối với những người có mức TSH dưới 10 mIU/L, các quyết định điều trị nên được hướng dẫn bởi các yếu tố của từng bệnh nhân, bao gồm mức độ tăng TSH và liệu bệnh nhân có các triệu chứng suy giáp, kháng thể với peroxidase tuyến giáp, bướu cổ hoặc bằng chứng của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, suy tim, hoặc các yếu tố nguy cơ liên quan.26,27,41 Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với kháng thể với peroxidase tuyến giáp có nguy cơ tiến triển thành suy giáp lâm sàng cao gấp đôi so với bệnh nhân không có kháng thể.2,9,26,27 Nếu điều trị được bắt đầu vì các triệu chứng của suy giáp, nên ngừng điều trị nếu không giảm các triệu chứng được quan sát thấy sau 3 đến 6 tháng hoặc nếu tác dụng phụ xảy ra. Nếu không bắt đầu điều trị, mức TSH nên được theo dõi mỗi 6 đến 12 tháng, và nên bắt đầu điều trị nếu mức độ tăng lên 10 mIU/L trở lên ở những người dưới 70 tuổi hoặc nếu các chỉ định điều trị khác trở nên rõ ràng.
PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ
Mục tiêu của điều trị suy giáp cận lâm sàng là khôi phục mức TSH trong phạm vi tham chiếu.26,27 Liệu pháp levothyroxin đường uống được thực hiện mỗi ngày một lần là lựa chọn điều trị. Không có bằng chứng nào ủng hộ việc sử dụng liothyronine, một mình hoặc kết hợp với levothyroxin, ở những bệnh nhân suy giáp cận lâm sàng.26,27 Do sự khác biệt về tính sẵn có sinh học của các sản phẩm levothyroxin khác nhau, nên tránh chuyển đổi giữa các sản phẩm levothyroxin khác nhau ở những bệnh nhân có tình trạng ổn định.26,42 Trong trường hợp chuyển đổi như vậy được thực hiện, mức TSH nên được kiểm tra lại sau 6 đến 8 tuần. Liều levothyroxin cần thiết để bình thường hóa mức TSH thường thấp hơn ở bệnh nhân suy giáp cận lâm sàng so với những người bị suy giáp lâm sàng. Tùy thuộc vào mức độ tăng của mức TSH, liều ban đầu từ 25 đến 75 μg levothyroxin mỗi ngày có thể được xem xét27; Khuyến cáo dùng liều khởi đầu thấp hơn (ví dụ: 25 μg mỗi ngày) ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định hoặc ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch tăng rõ rệt. Sau khi bắt đầu điều trị hoặc tăng liều, nồng độ TSH huyết thanh nên được kiểm tra sau 4 đến 8 tuần. Đáp ứng lâm sàng và nồng độ TSH tiếp theo sau đó hướng dẫn điều chỉnh liều tiếp theo.
Trong thực tế, nhiều bệnh nhân suy giáp dùng levothyroxin tiếp tục có nồng độ TSH nằm ngoài phạm vi tham chiếu.43,44 Một nghiên cứu gần đây từ Vương quốc Anh cho thấy 5 năm sau khi bắt đầu điều trị levothyroxin, hơn 10% bệnh nhân vẫn có nồng độ TSH trên 10 mIU/L và gần 6% đã ức chế mức TSH dưới 0,1 mIU/L.43 Mức TSH bị ức chế có liên quan đến việc tăng nguy cơ rung tâm nhĩ, loãng xương và gãy xương, đặc biệt là ở những người trên 60 tuổi.14,23
Các lĩnh vực không chắc chắn
Các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng được cung cấp đầy đủ để đánh giá kết quả lâu dài như các biến cố tim mạch là cần thiết. Các thử nghiệm như vậy có thể cung cấp thông tin về lợi ích và rủi ro của liệu pháp levothyroxin đối với suy giáp cận lâm sàng.
Các phạm vi tham chiếu được áp dụng của các xét nghiệm chức năng tuyến giáp, đặc biệt là giới hạn trên của phạm vi tham chiếu cho TSH, là một chủ đề tranh luận.45,46 Vài47,48 nhưng không phải tất cả,7,49 Các nghiên cứu cho thấy các giá trị về nồng độ TSH huyết thanh đại diện cho phân vị thứ 97,5 của dân số có xu hướng tăng theo độ tuổi ngày càng tăng, đặc biệt là ở những người trên 70 tuổi.7,47-49 Sự gia tăng TSH này dường như độc lập với sự hiện diện của các kháng thể tuyến giáp lưu hành. Sự khác biệt giữa các nghiên cứu có thể được giải thích một phần bởi sự khác biệt trong lượng iốt (lịch sử).49,50 Trên cơ sở những phát hiện này, người ta đã gợi ý rằng mức tăng nhẹ trong mức TSH lên đến 7,0 mIU/L ở những người trên 70 tuổi sống trong một khu vực mà dân số trong lịch sử đã có đủ lượng iốt có thể được coi là một sự thích nghi sinh lý với lão hóa.47
Một số quan sát ủng hộ giả thuyết về giới hạn trên cao hơn của phạm vi bình thường đối với nồng độ TSH ở người cao tuổi. Như đã mô tả ở trên, những người cao tuổi bị suy giáp cận lâm sàng dường như báo cáo ít triệu chứng hơn so với những người trẻ tuổi.16-18 Ngoài ra, trong phân tích dữ liệu từ những người bị suy giáp cận lâm sàng trong cơ sở dữ liệu bác sĩ đa khoa, những người từ 70 tuổi trở xuống được điều trị bằng levothyroxin có nguy cơ mắc các biến cố bệnh tim thiếu máu cục bộ thấp hơn so với những người không được điều trị, trong khi ở những bệnh nhân trên 70 tuổi, không có tác dụng có lợi của điều trị levothyroxin.41 Một nghiên cứu quan sát liên quan đến 599 người trên 85 tuổi cho thấy lợi ích sống sót liên quan đến suy giáp cận lâm sàng,16 Nhưng phát hiện này đã không được nhân rộng trong một phân tích tổng hợp lớn liên quan đến hơn 2500 người tham gia trên 80 tuổi.4
Trên cơ sở bằng chứng này, hầu hết các chuyên gia và xã hội thường khuyên nên cắt giảm điều trị cao hơn cho TSH ở người cao tuổi.26,27,48 Tuy nhiên, cho đến nay, phạm vi tham chiếu cho chức năng tuyến giáp ở người lớn không được điều chỉnh theo tuổi,42,48 và thiếu thông tin về giới hạn thích hợp cho các nhóm tuổi khác nhau.
Hướng dẫn
Các hiệp hội từ Hoa Kỳ và Châu Âu khuyến cáo nên điều trị26 hoặc xem xét điều trị27 suy giáp cận lâm sàng cho bệnh nhân có nồng độ TSH từ 10 mIU/L trở lên, các khuyến nghị tương tự như trong Hình 1. Bảng 3 tóm tắt các khuyến nghị chính theo mức TSH; các hướng dẫn của Hiệp hội Tuyến giáp Châu Âu (ETA) điều chỉnh các khuyến nghị này theo độ tuổi của bệnh nhân. Các khuyến nghị trong bài viết hiện tại thường phù hợp với các khuyến nghị trong các hướng dẫn này và tuân theo khuyến nghị của ETA để xem xét tuổi trong các quyết định điều trị. Mặc dù mục tiêu điều trị nên là khôi phục mức TSH trong giới hạn của phạm vi tham chiếu,26,27 Hướng dẫn ETA cung cấp thêm thông số kỹ thuật, nhằm mục đích mức TSH ở nửa dưới của phạm vi tham chiếu (0,4 đến 2,5 mIU/L) cho bệnh nhân trẻ tuổi (≤70 hoặc 75 tuổi) và phạm vi mục tiêu cao hơn (khoảng 1 đến 5 mIU/L) cho bệnh nhân lớn tuổi.