Tóm tắt về các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu hiện tại và mới nổi

• Cần thử nghiệm với thay đổi lối sống trong ít nhất 6 tuần trước khi bắt đầu dùng thuốc. Thay đổi chế độ ăn uống có thể làm giảm LDL 5-20% và giảm cân 10-25%. Tập thể dục làm giảm LDL và tăng HDL đồng thời cải thiện độ nhạy insulin và huyết áp.

• Statin là phương pháp điều trị đầu tay và hiệu quả nhất cho cholesterol cao. Chúng có thể làm giảm LDL xuống 30-60% ở liều cao. Các tác nhân khác như ezetimibe, thuốc ức chế PCSK9, v.v. cung cấp giảm LDL bổ sung khi thêm vào statin hoặc được sử dụng như đơn trị liệu thay thế. 

• Tuân thủ và chuẩn độ statin là chìa khóa để mang lại lợi ích tối đa. Thông thường, liều statin được tăng lên mỗi 4 tuần để đạt được mức LDL lý tưởng dựa trên nguy cơ mắc bệnh tim. Nhưng chuẩn độ liều quá nhanh có thể dẫn đến tác dụng phụ. 

• Lợi ích statin đạt được cần có thời gian. Có thể mất 6-12 tuần điều trị statin trước khi giảm đáng kể cholesterol LDL và lợi ích giảm biến cố tim mạch trở nên rõ ràng. 

• Statin cường độ cao (atorvastatin 40-80 mg/ngày, rosuvastatin 20-40 mg/ngày) làm giảm LDL ít nhất 50% và đã cho thấy lợi ích tim mạch lớn nhất trong các thử nghiệm. Mục tiêu LDL sẽ quyết định sự lựa chọn statin và liều lượng.

• Đối với LDL rất cao (190-220 mg/dL), thẩm tách LDL huyết tương có thể được sử dụng cùng với các loại thuốc để giảm nhanh cholesterol trước khi làm thủ thuật. Lomitapide cũng có sẵn cho tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử.

• Niacin (vitamin B3) làm tăng HDL và giảm triglyceride nhưng không tự làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim. Nó ít được sử dụng ngày nay do tác dụng phụ. Chỉ sử dụng với statin nếu cần thiết và theo dõi chặt chẽ.

• Thuốc ức chế hấp thụ cholesterol (ezetimibe) bổ sung tác dụng cho statin bằng cách ngăn chặn sự hấp thụ cholesterol trong ruột. Chúng tự làm giảm LDL khoảng 15% hoặc thêm 20% khi thêm vào statin.

• Thuốc ức chế PCSK9 (evolocumab, alirocumab) là các kháng thể đơn dòng tiêm ngăn chặn protein PCSK9 để cho phép nhiều thụ thể LDL hơn. Chúng làm giảm LDL khoảng 60% dưới dạng đơn trị liệu hoặc thêm 40-50% khi thêm vào statin. Tốn kém, đòi hỏi phải quản lý điều dưỡng và theo dõi.

• Giảm triglyceride tập trung vào thay đổi lối sống, axit béo omega-3, fibrate (gemfibrozil, fenofibrate) làm giảm triglyceride 20-50% và tăng HDL nhẹ. Các chất ức chế niacin, statin và PCSK9 cũng có thể giúp giảm triglyceride ở một mức độ nào đó. Tăng triglyceride máu nặng làm tăng nguy cơ viêm tụy nên cần điều trị chặt chẽ.

• Điều trị HDL thấp nhằm mục đích tăng HDL và giảm các sự kiện/rủi ro. Các lựa chọn bao gồm thay đổi lối sống, niacin, thuốc ức chế CETP, thuốc ức chế protein chuyển este cholesteryl và thuốc ức chế PCSK9. Nhiều ứng cử viên vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm với mức tăng HDL khiêm tốn cho đến nay.

• Chất cô lập axit mật (colestipol, colesevelam, colestimide) là những loại thuốc hạ cholesterol cũ hoạt động bằng cách liên kết các axit mật trong ruột. Chúng thường làm giảm LDL khoảng 25% khi được sử dụng một mình, được coi là dòng thứ ba hiện có sẵn các tùy chọn hiệu quả khác.

• Thuốc ức chế PCSK9 với thời gian tác dụng lâu hơn. Các chất ức chế PCSK9 mới hơn đang được thiết kế để cung cấp 6-12 tuần giảm LDL sau một mũi tiêm. Điều này có thể cải thiện sự tuân thủ và làm cho chúng thực tế hơn so với liều 2-4 tuần hiện tại. Các chuyên gia cho rằng các chất ức chế PCSK9 tác dụng lâu hơn có tiềm năng rất lớn. Các ứng cử viên vẫn đang trong quá trình phát triển bao gồm bococizumab, eticercept và evolocumab/alirocumab tác dụng kéo dài hơn với liều 4-12 tuần. Các chất ức chế PCSK9 tác dụng lâu hơn có thể cải thiện sự tiện lợi, truy cập và tuân thủ, mặc dù cần nghiên cứu thêm trước khi phê duyệt và sử dụng. Nghiên cứu trong tương lai đang đánh giá các chất ức chế PCSK9 cho các tình trạng khác như tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử, thoái xơ vữa động mạch, giảm gánh nặng mảng bám xơ vữa và cải thiện kết quả sau phẫu thuật bắc cầu động mạch vành hoặc PCI khi kết hợp với các chiến lược quản lý LDLC tiêu chuẩn. Chúng cho thấy rất nhiều hứa hẹn nhưng yêu cầu nghiên cứu thêm cho các trường hợp sử dụng mở rộng.

• Vắc-xin chống lại PCSK9. Phát triển vắc-xin nhắm mục tiêu PCSK9 có thể huấn luyện hệ thống miễn dịch tạo ra các kháng thể ngăn chặn PCSK9 và giảm cholesterol LDL một cách an toàn, bền vững và tiết kiệm chi phí. Nhiều công ty đang nghiên cứu vắc-xin PCSK9 nhưng chúng vẫn đang ở giai đoạn đầu.

• Liệu pháp gen. Các kỹ thuật chỉnh sửa gen như CRISPR đang được khám phá để sửa đổi một số gen liên quan đến chuyển hóa cholesterol và giảm LDL và/hoặc tăng cholesterol HDL. Liệu pháp gen có thể mang lại lợi ích suốt đời với một phương pháp điều trị duy nhất nhưng cũng làm tăng các vấn đề an toàn. Nhiều nghiên cứu vẫn đang trong giai đoạn tiền lâm sàng.

• Điều chỉnh microbiome. Những thay đổi trong vi khuẩn đường ruột có liên quan đến mức cholesterol và nguy cơ mắc bệnh tim. Probiotic, prebiotic và thực phẩm lên men có thể giúp giảm cholesterol. Sửa đổi vi khuẩn đường ruột nhắm mục tiêu thông qua các chủng được thiết kế cũng có thể bổ sung cho thuốc trong tương lai, mặc dù cần nhiều nghiên cứu hơn.

• Thuốc hạ LDL không statin mới. Các tác nhân đang phát triển hoạt động thông qua các cơ chế khác ngoài statin bao gồm chất ức chế protein chuyển este cholesterol, chất ức chế vận chuyển axit mật phụ thuộc natri đỉnh, chất ức chế protein liên kết axit béo và chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose. Một số cho thấy hứa hẹn cung cấp thêm lợi ích giảm LDL khi kết hợp với statin hoặc đơn trị liệu.

• Kết hợp statin/kết hợp liều cố định. Mặc dù có một vài loại thuốc kết hợp statin được phê duyệt, các kết hợp statin liều cố định bổ sung có thể cải thiện sự tiện lợi và tuân thủ cho những bệnh nhân cần nhiều statin hoặc liều cao. Tuy nhiên, chúng cũng làm tăng khả năng tương tác thuốc-thuốc hoặc tăng quá nhanh phơi nhiễm statin cần được theo dõi chặt chẽ.

• AI cho y học cá nhân hóa. Những tiến bộ trong trí tuệ nhân tạo, học máy và y học chính xác có thể giúp tối ưu hóa quản lý cholesterol ở cấp độ cá nhân dựa trên di truyền, tình trạng sức khỏe, yếu tố lối sống, lịch sử dùng thuốc và các biến số khác. AI có tiềm năng tùy chỉnh các khuyến nghị về lối sống, lựa chọn thuốc, liều lượng và chế độ kết hợp để có lợi ích tối đa với tác hại tối thiểu. Nhưng cần nhiều nghiên cứu hơn trước khi AI có thể được tích hợp hoàn toàn vào quản lý cholesterol.

Bs Lê Đình Sáng

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. National Heart, Lung and Blood Institute. Treatment of Dyslipidemia. ATP III. 2002;106-118. doi: 10.1161/01.CIR.0000219711.078411.E6
2. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early Intensive Statin Therapy After Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(14):2120. doi: 10.1056/NEJMc1508011
3. Leiter LA, Wanner C, Forsberg L, et al. Lipid Management in People With Diabetes: Lessons From Recent Clinical Trials. Curr Rev Cardiovasc Med. 2017;10(4):294-310. doi: 10.1177/1522086317728048
4. Everett BM, Pate V, Dechert RE, et al. Real-world LDL-cholesterol lowering with evolocumab in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: Persistence patterns and switching. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019;12(1):e004396. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.118.004396
5. Beitelshees AL, Benner JS, Birtcher KK. Personalizing Statin Dosing: Use of Genomics and Other Strategies. Pharmacotherapy. 2017;37(Suppl 1):43-54. doi: 10.1002/phar.1921
6. Blaha MJ, Yusufali AH, Blumenthal RS. Statin Therapy in Secondary Prevention of Coronary Disease for Cardiologists: A Consensus Statement From the American Heart Association. J Am Coll Cardiol. 2020 Apr 14;75(14):1651-1665. doi: 10.1016/j.jacc.2020.01.058.
7. Grillo-Exposito JM, Garcia E, Gasparovic V, et al. Long-term risk of type 2 diabetes mellitus according to lipoprotein metabolism profiles: A prospective study in a Mediterranean cohort. Diabetes Res Clin Pract. 2019 May;151:74-80. doi: 10.1016/j.diabres.2019.04.015.
8. Tsiotra MA, Tomasiak BC, Melino MY, et al. Fasting plasma glucose, insulin sensitivity index, and HOMA-IR values in patients with familial hypercholesterolemia receiving statin and ezetimibe treatment. Lipids Health Dis. 2018 Dec 3;17(1):209. doi: 10.1186/s12944-018-0872-5.
9. Laufs U, Parhofer KG, Schoene N, et al. Simultaneous coronary and carotid atherosclerotic plaque regression during atorvastatin therapy: A case report. Atherosclerosis. 2005 Jul;181(1):145-8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2005.01.022.
10. Toth PP, Champion C, Otvos JD, et al. Comparison of lipoprotein subfractions and standard lipid measures of atherosclerosis and cardiovascular disease risk in the Dallas Heart Study cohort. Atherosclerosis. 2011 Jan;214(1):54-9. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.09.005.
11. Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. J Am Coll Cardiol. 2017;70(14):1785-1822. doi: 10.1016/j.jacc.2017.07.745
12. Mbaeyi S, Tice JA, Nicholls SJ. PCSK9 Inhibitors: A Promising New Therapy for Hyperlipidemia and Atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2017 Sep;14(9):533-545. doi: 10.1038/nrcardio.2017.76.
13. Lloyd-Jones DM, Rockson A, Davis JW, et al. Personalized Medicine for LDL-Lowering: The Challenge of Combinational Therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(3):e3-e5. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.312017
14. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA. Early Attainment of LDL Cholesterol Treatment Targets > 1 Year After Initiation of High-Intensity Statin Therapy. Am J Cardiol. 2018;122(5):856-860. doi: 10.1016/j.amjcard.2018.05.061.
15. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(23):2321-2330. doi: 10.1056/NEJMoaClearinghousecopyrighted material17.
16. Sabatine MS, Ray K, Leiter La, et al. ALIrocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(25):2401-2411. doi: 10.1056/NEJMoa1804500
17. Lloyd-Jones DM. Modifying LDL Cholesterol Levels: How Low and How Often Do We Need To Go?. Ann Intern Med. 2017;166(4):289. doi: 10.7326/M16-2497
18. Guyton JR, Brindis RG. The Depth and Breadth of the Cardiovascular Health Crisis- Measuring National Burden of Cardiovascular Disease and Rising Opportunity. Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(1):17-25. doi: 10.1016/j.pcad.2018.03.005
19. Ray K, D’Dentero AM, Jerkertsson A, et al. Whet Is the Evidence for Non-Statin Therapy Added to High-Intensity Statins in Secondary, Rather Than Primary, Prevention? Circulation. 2019;139(9):1113-1125. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035136