Vai trò của mô mỡ trong việc điều chỉnh độ nhạy insulin toàn cơ thể và nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2

Hình 2.Tác dụng chuyển hoá toàn thân của GLUT4 Điều hòa sinh học tế bào mỡ.

Trong nhiều thập kỷ qua, sự hiểu biết của chúng ta về sinh học tế bào mỡ và cách nó điều chỉnh sự chuyển hoá toàn bộ cơ thể đã trải qua một cuộc cách mạng. 50 năm trước, mô mỡ được coi là một kho lưu trữ trơ tích tụ lipid ở trạng thái cho ăn và giải phóng axit béo và glycerol trong quá trình nhịn ăn. Công việc của nhiều nhà điều tra tiết lộ rằng mô mỡ là một tuyến nội tiết giải phóng hormone và các phân tử hoạt tính sinh học khác được gọi chung là adipokine.^6,7 Một ví dụ quan trọng là leptin, điều chỉnh lượng thức ăn và chi tiêu năng lượng thông qua các tác động trong hệ thống thần kinh trung ương.⁸ Tuy nhiên, mô mỡ cũng giải phóng các chất điều biến miễn dịch, chẳng hạn như cytokine và peptide, điều chỉnh huyết áp và đông máu. Ngoài ra, mô mỡ trắng điều chỉnh cân bằng năng lượng thông qua các quá trình như nhuộm nâu hoặc be (trong đó các tế bào màu nâu hoặc màu be phát sinh trong mô mỡ trắng)⁶ và các chu kỳ vô ích khác. Một số chu kỳ vô ích được kiểm soát bằng cách tách các protein hoặc các chất điều chỉnh mới hơn như nicotinamide N-methyltransferase, phát huy tác dụng của nó thông qua quá trình methyl hóa histone⁹ (Hình 2), hoặc creatine.¹⁰ Mô mỡ cũng là một mô chuyển hoá rất tích cực, tổng hợp và phá vỡ lipid và chuyển hóa các chất nền như axit béo và axit amin chuỗi nhánh.¹¹

Sự quan tâm đã tăng lên trong “viêm” mô mỡ, được xác định bởi sự xâm nhập tế bào miễn dịch và bài tiết cytokine tiền viêm. Trong khi một số loại tế bào miễn dịch rất quan trọng đối với việc tái cấu trúc mô mỡ để đáp ứng với việc nhịn ăn và cho ăn, kích hoạt tiền viêm của các tế bào này và tế bào mỡ có liên quan và có thể làm nặng thêm tình trạng kháng insulin.^12-14 Các cơ chế mô mỡ khác và các chất trung gian của tình trạng kháng insulin toàn thân bao gồm thiếu oxy, xơ hóa, diHOMEs (chất trung gian axit dihydroxyoctadecanoic), exosome và microRNA (miRNA).⁶. Các quá trình nói trên được mô tả trong phần này hội tụ để điều chỉnh độ nhạy insulin toàn thân, bài tiết insulin, lượng thức ăn, chi tiêu năng lượng và trọng lượng cơ thể (Hình 1 và 2).

Các nghiên cứu về GLUT4, chất vận chuyển glucose chính được điều chỉnh insulin, đã cung cấp những hiểu biết sâu sắc về vai trò của tế bào mỡ đối với sức khỏe chuyển hoá (Hình 2). GLUT4 được biểu hiện chủ yếu ở tế bào mỡ, cơ xương và cơ tim, với biểu hiện thấp ở các mô khác. Ở người và động vật gặm nhấm bị béo phì và tiểu đường loại 2, nồng độ GLUT4 giảm trong mô mỡ nhưng bình thường trong cơ.¹⁵ Quan sát này là một bất ngờ vì rất ít glucose được hấp thụ bởi mô mỡ. Tăng nồng độ insulin sau bữa ăn kích thích sự hấp thu glucose chủ yếu vào cơ bắp. Tuy nhiên, điều hòa giảm GLUT4 trong tế bào mỡ ở trạng thái kháng insulin làm tăng khả năng giảm hấp thu glucose trong tế bào mỡ có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh tiểu đường. Khái niệm này được hỗ trợ bởi dữ liệu ở người cho thấy nồng độ GLUT4 mô mỡ tương quan cao với độ nhạy insulin được đo bằng kỹ thuật kẹp glucose huyết bình thường – cường insulin máu.¹⁶ Ngoài ra, nồng độ GLUT4 mô mỡ giảm là một yếu tố dự báo sớm bệnh tiểu đường loại 2 ở người.¹⁷

Để xác định vai trò của tế bào mỡ GLUT4 trong sinh bệnh học của bệnh tiểu đường, GLUT4 đã bị loại bỏ¹⁸ hoặc thể hiện quá mức¹⁹ có chọn lọc trong tế bào mỡ ở chuột. Mức GLUT4 vẫn bình thường trong cơ bắp ở cả hai mô hình. Điều đáng ngạc nhiên là những con chuột trong đó GLUT4 bị loại bỏ trong tế bào mỡ có kháng insulin, với nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2,¹⁸ trong khi những con chuột có biểu hiện quá mức GLUT4 đặc hiệu mỡ (AG4OX) đã tăng cường dung nạp glucose và giảm đường huyết lúc đói.¹⁹ Các nghiên cứu cho thấy tác dụng toàn thân đối với cơ và gan với những thay đổi di truyền được xác định của tế bào mỡ GLUT4. Để xác định các phân tử làm trung gian cho các hiệu ứng này, các phân tích mảng DNA đã được thực hiện trong mô mỡ từ những con chuột trong đó GLUT4 đã được biểu hiện quá mức hoặc bị loại bỏ đặc biệt trong tế bào mỡ. Các nghiên cứu ban đầu tập trung vào các protein tiết ra như là chất trung gian của các hiệu ứng toàn thân này.

Một trong những gen bị thay đổi nhiều nhất để đáp ứng với những thay đổi trong biểu hiện GLUT4 của tế bào mỡ là protein liên kết retinol mã hóa gen 4 (RBP4), protein chính cung cấp retinol (vitamin A) cho các mô. RBP4 thuộc họ lipocalin của các protein liên kết, cũng bao gồm các protein liên kết axit béo, steroid và bilin. Việc phát hiện ra rằng biểu hiện RBP4 trong tế bào mỡ bị thay đổi để đáp ứng với những thay đổi di truyền trong biểu hiện GLUT4 của tế bào mỡ đã kích thích nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ RBP4 trong huyết thanh và mô mỡ tăng cao ở nhiều trạng thái kháng insulin ở người, bao gồm béo phì, tiểu đường loại 2,^20,21 hội chứng buồng trứng đa nang,²² và chứng loạn dưỡng mỡ liên quan đến vi-rút suy giảm miễn dịch ở người,²³ cũng như ở những người bị rối loạn lipid máu,²⁴ bệnh động mạch vành,²⁵ và tăng huyết áp,^26,27 ngay cả khi không có bệnh tiểu đường. Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều cho thấy mức RBP4 tăng cao.²⁸

Các thành viên gia đình gầy, không mắc bệnh tiểu đường của những người mắc bệnh tiểu đường loại 2 có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tăng ít nhất 30 đến 50%. Nồng độ RBP4 mô mỡ và huyết thanh tăng cao trước khi bệnh rõ ràng ở các thành viên gia đình mắc bệnh tiểu đường.²⁰ Có mối tương quan nghịch đảo mạnh mẽ giữa nồng độ RBP4 trong huyết thanh và độ nhạy insulin được xác định bằng các nghiên cứu kẹp glucose máu bình thường – cường insulin máu.²⁰ Nhiều biện pháp cải thiện độ nhạy insulin làm giảm nồng độ RBP4 trong huyết thanh, bao gồm giảm cân, phẫu thuật giảm béo,²⁹ thể dục³⁰ và thuốc nhạy cảm với insulin.³¹

RBP4 NHƯ MỘT DẤU HIỆU HOẶC NGUYÊN NHÂN GÂY KHÁNG INSULIN TRONG BỆNH TIỂU ĐƯỜNG

Tăng nồng độ RBP4 ở chuột về mặt di truyền hoặc dược lý gây đề kháng insulin,²¹ và giảm nó mang lại độ nhạy insulin được cải thiện.²¹ Do đó, giảm nồng độ RBP4 trong huyết thanh có thể là một chiến lược hiệu quả để giảm kháng insulin và ngăn ngừa hoặc điều trị bệnh tiểu đường loại 2.

Liệu nồng độ RBP4 tăng cao có thể gây kháng insulin ở người hay không đã được giải quyết bằng các nghiên cứu di truyền ở người. Một nghiên cứu dịch tễ học nổi bật, Nghiên cứu Rotterdam, đã điều tra tác động của một biến thể tăng chức năng trong chất xúc tiến RBP4 của con người, làm tăng biểu hiện RBP4 khi truyền vào các tế bào mỡ,³² về nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2.³³ Nghiên cứu thuần tập dựa trên dân số tiến cứu này liên quan đến 6571 người lớn từ 55 tuổi trở lên được thiết kế để xác định các yếu tố quyết định bệnh mãn tính ở người lớn tuổi. Những người mang alen mã hóa đa hình nucleotide đơn chức năng này trong chất xúc tiến RBP4 đã tăng 80% nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 sẽ phát triển. Do đó, ở một số quần thể, các biến thể gen RBP4 có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2.

CƠ CHẾ KHÁNG INSULIN DO RBP4 GÂY RA

RBP4 có nhiều hơn một chức năng quan trọng về mặt sinh học. Nó là protein vận chuyển chính cho retinol, nhưng sự gia tăng nồng độ RBP4 gây ra tình trạng kháng insulin độc lập với retinol (Hình 2). Một yếu tố chính trong tình trạng kháng insulin do RBP4 gây ra là tăng viêm mô mỡ, được gợi ra bởi cả holo-RBP4 (RBP4 gắn với retinol) và apo-RBP4 (RBP4 không liên kết với retinol).^34-37 RBP4 làm tăng viêm mô mỡ bằng cách báo hiệu thông qua các thụ thể giống như toll 2 và 4 để kích hoạt miền pyrin họ NLR – chứa 4 (NLRP4) viêm.¹³ Ngoài ra, RBP4 làm tăng lipolysis (sự ly giải lipid) trong tế bào mỡ của con người, và in vivo^, . Nồng độ RBP4 trong huyết thanh tăng cao có liên quan đến sự ức chế lipolysis qua trung gian insulin và sản xuất glucose gan ở phụ nữ béo phì.³⁸ Đây là một ví dụ về cách thay đổi biểu hiện GLUT4 trong tế bào mỡ thay đổi sinh học mô mỡ, giao tiếp giữa các cơ quan và độ nhạy insulin toàn thân.

Trong bệnh béo phì và tiểu đường loại 2, biểu hiện GLUT4 và vận chuyển glucose kích thích insulin bị giảm trong tế bào mỡ.¹⁵ Bằng cách nào đó, tế bào mỡ cảm nhận được sự thay đổi và thay đổi sinh học của nó, bao gồm giải phóng hormone, cytokine và RBP4, cũng như các protein khác. Những thay đổi này, lần lượt, làm thay đổi hoạt động của insulin để ngăn chặn sản xuất glucose ở gan và thúc đẩy sử dụng glucose trong cơ bắp. Những phân tử hoặc con đường nào trong tế bào mỡ cảm nhận được những thay đổi này trong glucose?

Herman et al. phát hiện ra rằng tăng vận chuyển glucose qua trung gian GLUT4 vào tế bào mỡ được cảm nhận bởi protein liên kết yếu tố phản ứng carbohydrate (ChREBP)³⁹ (Hình 2), một yếu tố phiên mã điều chỉnh sự hình thành mỡ và glycolysis (đường phân). Cảm ứng biểu hiện ChREBP làm thay đổi sinh học tế bào mỡ, dẫn đến nhiều glucose được đưa vào tổng hợp axit béo (tức là de novo lipogenesis, quá trình tân sinh chất béo). Tăng tổng hợp axit béo từ glucose có tác dụng thuận lợi đối với hoạt động của insulin để ngăn chặn sản xuất glucose ở gan và tăng sử dụng glucose trong cơ bắp. ChREBP rất quan trọng đối với hiệu ứng này bởi vì khi ChREBP bị loại bỏ khỏi chuột biểu hiện quá mức GLUT4 đặc hiệu mỡ, sự kết hợp glucose vào axit béo không còn tăng lên và tác dụng thuận lợi của tác dụng insulin đối với gan và cơ bắp không còn nữa.³⁹

Những quan sát này áp dụng cho con người. Biểu hiện ChREBP trong mô mỡ dưới da tương quan cao với độ nhạy insulin ở những người béo phì nhưng không mắc bệnh tiểu đường, độc lập với chỉ số khối cơ thể (BMI).³⁹ Ngoài ra, biểu hiện gen lipogen trong mô mỡ tương quan với độ nhạy insulin ở người, đã được chứng minh là độc lập với BMI trong một số nhưng không phải tất cả các nghiên cứu.^40,41 Do đó, tăng vận chuyển glucose vào tế bào mỡ làm tăng độ nhạy insulin ở người và tăng độ nhạy insulin có liên quan đến việc kết hợp glucose nhiều hơn vào tổng hợp axit béo, được điều chỉnh bởi ChREBP.