Suy thượng thận trong xơ gan

Chức năng trục HPA (Dưới đồi – Tuyến yên – Thượng thận) bất thường và chuyển hóa cortisol trong bệnh gan

Suy thượng thận là một rối loạn chức năng nội tiết không được công nhận bao gồm phổ của bệnh gan. Mặc dù sinh lý bệnh của nó rất phức tạp và sẽ được thảo luận chi tiết hơn trong phần sau, bài tiết ACTH bất thường ở tuyến yên (và/hoặc vùng dưới đồi) có thể đóng vai trò nhất định. Montagense et al. báo cáo sự khác biệt về nhịp tiết cortisol tự do, do đó đỉnh tiết cortisol buổi sáng bị trì hoãn ở bệnh nhân xơ gan, đặc biệt là những người mắc bệnh gan mất bù [25]. Mặc dù bị giới hạn bởi kích thước mẫu và không đo ACTH đồng thời, những phát hiện này cung cấp bằng chứng cho thấy rối loạn chức năng tuyến yên là di chứng của xơ gan. Bằng chứng mới nổi cho thấy ghép gan loại bỏ những bất thường này, hỗ trợ khẳng định vai trò quan trọng của gan trong việc duy trì chức năng nội tiết bình thường [26].

Sự tiết cortisol là phi tuyến tính ở những người khỏe mạnh, dao động theo kiểu sinh học và theo chu kỳ trong ngày (chu kỳ 60 đến 90 phút) với đỉnh điểm vào sáng sớm và hạ thấp về đêm [27]. Sự gián đoạn nhịp sinh học bình thường là phổ biến trong xơ gan mất bù, nhưng liệu nó có ảnh hưởng đáng kể đến bài tiết cortisol hay không vẫn chưa được giải quyết [25]. Một nghiên cứu nhỏ cho thấy không có thay đổi ở bệnh nhân xơ gan so với nhóm chứng, mặc dù hầu hết bệnh nhân có bệnh bù [28]. Ngược lại, một nghiên cứu nhỏ khác lưu ý rằng bệnh nhân xơ gan có cortisol huyết tương tự do đỉnh (cortisol tự do trong huyết tương) bị trì hoãn; Hiệu ứng này rõ rệt hơn ở những người mắc bệnh gan mất bù [29].

Chuyển hóa cortisol cũng bất thường trong xơ gan. 11 enzyme beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD) (loại 1 và 2, cả hai đều chứa trong tế bào gan và thận) chuyển đổi qua lại cortisol giữa dạng hoạt tính sinh học và dạng trơ (cortisone). Các nghiên cứu trên động vật và con người chứng minh rằng bệnh gan có liên quan đến việc giảm nồng độ enzyme 11β-HSD và do đó làm tăng glucocorticoids lưu hành [30, 31]. Ngoài ra, việc loại bỏ cortisol bị suy yếu trong xơ gan và song song với mức độ nghiêm trọng của bệnh gan [32].

Thay đổi liên kết sản xuất globulin trong xơ gan

Rối loạn chức năng nội tiết trong xơ gan cũng là sản phẩm phụ của chức năng tổng hợp gan bị suy giảm. Gan sản xuất tất cả các globulin liên kết hormone, do đó có sự giảm toàn thể (ngoại trừ SHBG) trong xơ gan. Điều này đặc biệt phù hợp khi đánh giá trục thượng thận vì 90% cortisol liên kết với globulin liên kết corticosteroid (CBG; 70%) hoặc albumin (20%). Mức độ giảm của cả hai đều được ghi nhận rõ ràng trong xơ gan [33, 34], nhưng liệu mất phân biệt có tồn tại hay không vẫn chưa được biết. Điều thú vị là, nồng độ CBG và albumin chỉ tương quan yếu [1].

Các đặc tính phân tử và do đó chức năng của albumin bị thay đổi trong xơ gan. Nồng độ albumin hiệu quả mô tả quan sát thấy rằng tỷ lệ albumin cao hơn ở bệnh nhân xơ gan có thể bị rối loạn chức năng và có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh gan cũng như kết quả lâm sàng, bao gồm tử vong [35]. Tuy nhiên, liệu hạ albumin máu và rối loạn chức năng phân tử nội tại liên quan duy nhất đối với xơ gan có làm giảm liên kết cortisol hay không vẫn là một con đường cho nghiên cứu trong tương lai.

Sinh lý bệnh của suy thượng thận trong xơ gan

Con đường nhân quả của STT trong xơ gan không được hiểu đầy đủ nhưng có sự hiện diện của nhiều yếu tố [6, 36]. Nguyên nhân truyền thống của STT tuyệt đối có thể xảy ra, nhưng điều này chỉ đại diện cho một số ít trường hợp vì di chứng của bệnh gan làm gián đoạn chức năng tuyến thượng thận bình thường. Sự hình thành steroid tuyến thượng thận phụ thuộc vào việc di chuyển con thoi cholesterol trong gan thông qua lipoprotein mật độ cao (HDL). Loại thứ hai chủ yếu bao gồm apolipoprotein, bao gồm apo-A1. Nó được thiết lập tốt rằng mức apo-A1 và HDL tương quan với chức năng tổng hợp gan [37-39]. Tương tự, suy giảm hoạt động enzyme lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) dường như song song với mức độ nghiêm trọng của bệnh gan [40, 41]. Cho rằng LCAT liên kết với apo-A1 để tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình este hóa cholesterol tự do và tạo thành hạt HDL trưởng thành, có sự phụ thuộc lẫn nhau đáng kể giữa cả ba yếu tố (Hình 1). Rối loạn lipid máu trong bệnh gan, biểu hiện bằng sự giảm nồng độ HDL, có liên quan đến STT [6-8]. Mặc dù được công nhận là một cơ chế đóng góp tiềm năng, bằng chứng cho quan hệ nhân quả trực tiếp vẫn còn thiếu. Ở trạng thái không xơ gan, HDL thấp không làm thay đổi đáp ứng HPA đối với xét nghiệm kích thích ACTH [42]. Tuy nhiên, liệu có tác dụng khác biệt của sự thiếu hụt chất nền này ở bệnh nhân xơ gan, đặc biệt là để đáp ứng với stress, hay không, vẫn chưa được biết. Hơn nữa, nồng độ CBG thấp trong xơ gan có thể làm xáo trộn mối quan hệ giữa HDL và suy tuyến thượng thận, nhưng các tài liệu không nhất quán về tính hợp lý của nó [5, 6, 9, 43].

Hình 2. Sinh bệnh học của suy thượng thận trong xơ gan. Sự phát triển của suy thượng thận trong xơ gan có thể là đa yếu tố. Đóng góp từ rối loạn lipid máu được mô tả chi tiết trong Hình 1.

• 1) Thiếu hoạt động enzyme tuyến thượng thận nội tại dẫn đến steroid tiền chất dư thừa (liên quan đến cortisol) hoặc các con đường chuyển hướng.

• 2) Thay đổi trương lực mạch máu trong trường hợp giãn mạch lách và thể tích tuần hoàn hiệu dụng thấp dẫn đến giảm tưới máu tuyến thượng thận mạn tính, và

• 3) Tác dụng ức chế của các cytokine gây viêm đối với bài tiết nội tiết tố của trục HPA [11, 36].

Xơ gan là một trạng thái tiền viêm và các cấu hình khác biệt của biểu hiện cytokine tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh [17]. Mức nồng độ TNF-alpha và IL-6 được so sánh trong một nghiên cứu về bệnh nhân xơ gan không nguy kịch cả có và không có suy thượng thận tương đối (RAI). Bệnh nhân bị suy thượng thận tương đối có nồng độ cytokine tiền viêm cao hơn về số lượng nhưng không cao hơn đáng kể trong phân tích thăm dò này [9]. Phát hiện này đòi hỏi phải điều tra thêm, bao gồm mở rộng sang đo lường các cytokine khác. Tuy nhiên, vẫn tồn tại khả năng gây nhiễu đáng kể, vì bệnh cấp tính (đặc biệt là bệnh nguy kịch) làm tăng mức độ cytokine gây viêm.

Ngoài tác dụng ức chế trực tiếp của chúng trên cả 3 mức độ của trục HPA, các cytokine gây viêm làm giảm độ nhạy glucocorticoid mô ngoại vi [44]. Khái niệm suy giảm đa cấp được hỗ trợ thêm bởi Fede et al. Các tác giả đã đề cập trước đây cho thấy suy thượng thận trong xơ gan có thể được đảo ngược với kích thích ACTH siêu sinh lý kéo dài, cho thấy sự pha trộn của cả suy một phần nguyên phát và thứ phát [45].