Điều trị chống đông máu ở bệnh nhân coronavirus-2019 nặng có kèm bệnh lý đông máu

ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG MÁU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN GIẢM TỶ LỆ TỬ VONG Ở BỆNH NHÂN CORONAVIRUS-2019 NẶNG CÓ KÈM BỆNH LÝ ĐÔNG MÁU

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/jth.14817

Dịch: BS Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

TÓM TẮT

Bối cảnh

Một tỷ lệ tử vong tương đối cao của bệnh coronavirus 2019 (COVID‐19) nặng là đáng lo ngại, việc áp dụng heparin trong COVID‐19 đã được một số chuyên gia đồng ý khuyến cáo do nguy cơ đông máu lan tỏa và tắc nghẽn tĩnh mạch. Tuy nhiên, hiệu quả của nó vẫn còn được xác nhận.

Phương pháp

Kết quả đông máu, thuốc và kết quả của các bệnh nhân liên tiếp được phân loại là COVID‐19  nặng tại bệnh viện Tongji đã được phân tích hồi cứu. Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày giữa người sử dụng heparin và người không sử dụng được so sánh, cũng có nguy cơ bệnh lý đông máu khác nhau, được phân tầng theo tỷ lệ rối loạn đông máu do nhiễm trùng huyết (SIC) hoặc kết quả D‐dimer.

Các kết quả

Có 449 bệnh nhân mắc COVID‐19  nặng đăng ký tham gia nghiên cứu, 99 trong số họ đã nhận được heparin (chủ yếu là với heparin trọng lượng phân tử thấp, LMWH) trong 7 ngày hoặc lâu hơn. D ‐ dimer, thời gian và tuổi prothrombin là dương tính, và số lượng tiểu cầu là âm tính, tương quan với tỷ lệ tử vong 28 ngày trong phân tích đa biến. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong 28 ngày giữa người dùng và người không sử dụng heparin (30,3% so với 29,7%, P = 0,910). Nhưng tỷ lệ tử vong trong 28 ngày của người dùng heparin thấp hơn so với người không dùng thuốc Ở những bệnh nhân có điểm SIC ≥ 4 (40,0% so với 64,2%, P = 0,029) hoặc D ‐ dimer > 6 lần giới hạn trên của mức bình thường (32,8% so với 52,4% , P = 0,017).

Kết luận

Điều trị chống đông máu chủ yếu bằng LMWH dường như có liên quan đến tiên lượng tốt hơn ở bệnh nhân COVID‐19 nặng đáp ứng tiêu chí SIC hoặc với D‐dimer tăng rõ rệt.

ĐIỂM CHÍNH

Điều trị bằng Heparin đã được khuyến nghị cho COVID‐19, tuy nhiên, hiệu quả của nó vẫn còn cần được xác nhận.

Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày giữa người dùng heparin và người không dùng thuốc được so sánh ở những bệnh nhân theo phân tầng.

Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày của người dùng heparin thấp hơn so với người không dùng thuốc ở những bệnh nhân có điểm SIC ≥ 4 hoặc D‐dimer > 3.0 μg/mL.

Điều trị bằng heparin dường như có liên quan đến tiên lượng tốt hơn ở những bệnh nhân nặng COVID‐19 bị rối loạn đông máu.

Như các nghiên cứu gần đây đã mô tả [1‐3], bệnh coronavirus 2019 (COVID‐19) nặng thường phức tạp với rối loạn đông máu, đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) có thể tồn tại trong phần lớn các trường hợp tử vong. Do bằng chứng nhiễm virus và rối loạn chức năng hô hấp, nhiều bệnh nhân bị COVID‐19 nặng đáp ứng Định nghĩa Đồng thuận Quốc tế Thứ ba về Nhiễm trùng huyết (nhiễm trùng huyết‐3) [4]. Ngoài ra, nghỉ ngơi tại giường dài hạn và có khả năng được điều trị bằng hormone cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh huyết khối tĩnh mạch (VTE) trong COVID‐19 nặng. Vì những lý do này, việc áp dụng tích cực các thuốc chống đông máu (như heparin) cho bệnh nhân mắc COVID‐19 nặng đã được khuyến nghị bởi một số chuyên gia đồng thuận ở Trung Quốc [5], tuy nhiên, hiệu quả của nó vẫn còn được kiểm chứng.

Hiệp hội huyết khối và cầm máu quốc tế (ISTH) đã đề xuất một loại mới xác định một giai đoạn trước đó của DIC liên quan đến nhiễm trùng huyết, được gọi là rối loạn đông máu do sepsis gây ra (SIC) [6], mà bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán của SIC điều trị chống đông máu đã được xác nhận [7]. Nghiên cứu của chúng tôi nhằm xác nhận tính hữu ích của điểm SIC và các thông số đông máu khác, trong sàng lọc những bệnh nhân có thể hưởng lợi từ thuốc chống đông máu thông qua phân tích hồi cứu.

PHƯƠNG PHÁP

Liên tiếp bệnh nhân bị COVID‐19 nặng nhập viện Bệnh viện Tongji thuộc Đại học Khoa học và Công nghệ Huazhong ở Vũ Hán từ ngày 1 tháng 1 đến ngày 13 tháng 2 năm 2020, đã được ghi danh hồi cứu. Tiêu chí loại trừ là tình trạng chảy máu, thời gian nằm viện < 7 ngày, thiếu thông tin về các thông số đông máu và thuốc men, và tuổi < 18 tuổi. Một đánh giá hồi cứu về các đặc điểm của những bệnh nhân này đã được thực hiện thông qua hệ thống hồ sơ y tế điện tử của bệnh viện chúng tôi, các loại thuốc và kết quả (tử vong trong 28 ngày) đã được theo dõi đến ngày 13 tháng 3 năm 2020. Nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi Ủy ban Đạo đức của Tongji Bệnh viện (Vũ Hán, Trung Quốc).

Chẩn đoán COVID‐19 theo hướng dẫn tạm thời của Tổ chức Y tế Thế giới [8] và được xác nhận bằng phát hiện RNA của SARS‐CoV‐2 trong phòng thí nghiệm lâm sàng của bệnh viện Tongji. COVID‐19 nghiêm trọng được xác định là đáp ứng bất kỳ một trong những điều sau đây, theo Kế hoạch chẩn đoán và điều trị của COVID‐19 do Ủy ban Y tế Quốc gia Trung Quốc đề xuất [9]: Tần số thở ≥ 30 lần/phút; Độ bão hòa oxy động mạch ≤ 93% khi nghỉ ngơi; PaO₂/FiO₂ ≤ 300 mmHg.

Hệ thống điểm SIC bao gồm PT, số lượng tiểu cầu và đánh giá suy cơ quan tuần tự (SOFA) đã được mô tả trong bảng 1 [6], trong đó điểm số SOFA được phát triển bởi một nhóm chuyên gia quốc tế để mô tả quá trình rối loạn chức năng cơ quan thời gian bằng cách sử dụng một số lượng hạn chế của các biến đo thường xuyên [10]. Trong khi đó, trong nghiên cứu trước đây của chúng tôi [3], thời gian D‐dimer và prothrombin (PT) cao hơn khi nhập viện có liên quan đến tiên lượng xấu ở bệnh nhân mắc COVID‐19. Do đó, ba thông số này đã được đưa vào nghiên cứu này và kết quả được ghi nhận tại thời điểm bệnh nhân đáp ứng định nghĩa về COVID‐19 nặng. Nhóm điều trị chống đông máu được định nghĩa là sử dụng heparin không phân đoạn (UFH) hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) trong 7 ngày hoặc lâu hơn [11], đây là liệu pháp chống đông máu được sử dụng phổ biến nhất cho COVID‐19 trong bệnh viện của chúng tôi.

Bảng 1 Hệ thống tính điểm ISTH SIC

Các xét nghiệm đông máu, bao gồm PT và Ddimer đã được phát hiện bằng cách sử dụng máy phân tích đông máu STA‐R MAX và thuốcthử ban đầu (chẩn đoán Stago, Saint‐Denis, Pháp). Số lượng tiểu cầu được phân tích bằng máy phân tích huyết học Sysmex XE‐2100 (Sysmex, Kobe, Nhật Bản).

Thông thường và các biến định lượng phân phối bất thường được so sánh bằng cách sử dụng Student’ t‐test và Mann–Whitney U test, tương ứng. Các biến phân loại được so sánh bằng cách sử dụng kiểm tra chi bình phương. Các kết quả được đưa ra là độ lệch trung bình ± độ lệch chuẩn, trung vị (phạm vi liên dải) hoặc số (phần trăm), bất cứ khi nào thích hợp. Các biến phân loại và liên tiếp được đánh giá bằng phân tích hồi quy logistic cho khả năng dự đoán tỷ lệ tử vong trong 28 ngày. Giá trị P <0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê. Dữ liệu được phân tích bằng SPSS 21.0 cho Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

CÁC KẾT QUẢ

Bốn trăm bốn mươi chín bệnh nhân (181 nữ và 268 nam) được phân loại là COVID‐19 nặng được ghi danh vào nghiên cứu từ 1786 trường hợp được xác nhận liên tiếp. Tuổi trung bình lúc khởi phát bệnh là 65,1 ± 12,0 tuổi. Hai trăm bảy mươi hai (60,6%) bệnh nhân mắc một hoặc nhiều bệnh mạn tính tiềm ẩn, chủ yếu bao gồm tăng huyết áp (n = 177, 39,4%), tiểu đường (n = 93, 20,7%) và bệnh tim (n = 41, 9.1 %). Chín mươi chín (22,0%) bệnh nhân được điều trị bằng heparin trong ít nhất 7 ngày, trong đó 94 bệnh nhân được điều trị LMWH (40‐60 mg enoxaparin/ngày) và 5 người nhận được UFH (10000‐15000 U/ngày), không có thuốc chống đông máu nào khác ngoài heparin đã được sử dụng trong 7 ngày hoặc lâu hơn ở bệnh nhân của chúng tôi. Tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng vi‐rút và các liệu pháp hỗ trợ thích hợp sau khi nhập viện. Chín mươi bảy (21,6%) bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí SIC (tổng số điểm ≥ 4) khi họ được phân loại là trường hợp nặng. Đến cuối ngày 13 tháng 3, vẫn còn 315 (70,2%) bệnh nhân sống sót và 134 (29,8%) bệnh nhân đã chết (Hình 1). Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong 28 ngày được tìm thấy giữa người dùng heparin và người không sử dụng thuốc (30,3% so với 29,7%, P = 0,910).

Hình 1. Việc ghi danh bệnh nhân mắc COVID‐19 nặng