[Sách Dịch] Các Cấp cứu Nội tiết. Chương 23. Cường Giáp Basedow Trong Thai Kỳ

Sách Dịch: Các Trường Hợp Cấp Cứu Về Nội Tiết, Ấn Bản Thứ Nhất
Dịch, Chú Giải, vẽ lược đồ: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

Chương 23. Cường giáp do bệnh Basedow trong Thai kỳ
Graves’ Hyperthyroidism in Pregnancy 
Caroline T. Nguyen and Jorge H. Mestman
Endocrine Emergencies, Chapter 23, 285-298

MỤC LỤC CHƯƠNG

Tổng quan

Cường giáp do bệnh Basedow (Graves’ hyperthyroidism – GH) trong thai kỳ ảnh hưởng đến dưới 0.5% phụ nữ mang thai. Trước khi thuốc kháng giáp (antithyroid drugs – ATDs) ra đời vào những năm 1940, tỷ lệ tử vong chu sinh do GH lên đến 45%. Tỷ lệ tử vong chu sinh đã cải thiện đáng kể và vào năm 2011 được báo cáo là 1.7%. Bằng cách chẩn đoán sớm GH và duy trì tình trạng bình giáp trong suốt thai kỳ, bác sĩ có thể giảm nguy cơ biến chứng cho mẹ, thai nhi và trẻ sơ sinh.

Sinh lý bệnh và Diễn biến tự nhiên của Cường giáp do bệnh Basedow trong thai kỳ

GH là một bệnh tự miễn, trong đó các globulin miễn dịch kích thích tuyến giáp (thyroid-stimulating immunoglobulins – TSI) kích thích thụ thể hormone kích thích tuyến giáp (thyroid-stimulating hormone receptor – TSHR), dẫn đến tăng sản xuất hormone tuyến giáp và gây nhiễm độc giáp. Trong thai kỳ, TSI đi qua nhau thai và tác động lên tuyến giáp của thai nhi. Nồng độ TSI cao có thể dẫn đến nhiễm độc giáp ở thai nhi. GH có thể nặng hơn vào đầu thai kỳ, có thể là do sự kích thích tuyến giáp của human-chorionic gonadotropin (hCG) và/hoặc sự gia tăng TSI trong tam cá nguyệt thứ nhất. Khi thai kỳ tiến triển, những thay đổi trong đáp ứng miễn dịch dẫn đến giảm TSI và cải thiện tình trạng GH.

Biểu hiện lâm sàng của Cường giáp do bệnh Basedow trong thai kỳ

Các triệu chứng của cường giáp có thể bao gồm đánh trống ngực, run, không chịu được nóng, sụt cân, đổ mồ hôi đêm, da ẩm và đi phân lỏng. Các dấu hiệu của GH bao gồm bệnh mắt, bướu giáp lan tỏa và phù niêm trước xương chày. Nếu không có các dấu hiệu của GH, việc chẩn đoán cường giáp chỉ dựa vào các triệu chứng lâm sàng có thể khó khăn vì nhiều triệu chứng cũng xuất hiện trong một thai kỳ bình thường.

Nguyên nhân gây cường giáp trong thai kỳ

Nguyên nhân gây cường giáp trong thai kỳ rất đa dạng (Hộp 23.1). GH thường được đặc trưng bởi các dấu hiệu và triệu chứng đã thảo luận ở trên, thường có trước khi mang thai, TSH bị ức chế, thyroxine (T4) tăng cao ngoài khoảng tham chiếu của thai kỳ và sự hiện diện của TSI. Các xét nghiệm sẽ được thảo luận chi tiết hơn ở phần sau.

Nguyên nhân phổ biến nhất của cường giáp trong thai kỳ là nhiễm độc giáp thoáng qua do thai nghén (gestational transient thyrotoxicosis – GTT), ảnh hưởng từ 1% đến 5% tổng số phụ nữ mang thai. TSH bị ức chế và T4 tăng, nhưng không giống như GH, TSI không thể phát hiện được. GTT thường liên quan nhất đến chứng nôn nghén nặng (hyperemesis gravidarum), thường xảy ra từ tuần thứ 4 đến tuần thứ 8 của thai kỳ và bao gồm buồn nôn, nôn ói kéo dài, sụt cân hơn 5%, mất nước, keton niệu và rối loạn điện giải có thể cần nhập viện. Việc phân biệt giữa GTT và GH là quan trọng vì GTT không cần điều trị bằng thuốc kháng giáp và không liên quan đến các kết cục thai kỳ bất lợi (Bảng 23.1). Diễn biến lâm sàng của GTT song song với nồng độ hCG, và sẽ khỏi vào cuối tam cá nguyệt thứ nhất hoặc giữa tam cá nguyệt thứ hai. Phụ nữ có tiền sử GTT có nguy cơ tái phát cao hơn.

HỘP 23.1 Các nguyên nhân gây cường giáp trong thai kỳ

Dựa theo tài liệu tham khảo số 86.

Các xét nghiệm và những lưu ý trong thai kỳ

HORMONE KÍCH THÍCH TUYẾN GIÁP

Những thay đổi sinh lý xảy ra trong một thai kỳ bình thường dẫn đến giảm TSH. HCG được tiết ra từ nhau thai, và do có chung tiểu đơn vị alpha với TSH, nó tác động lên TSHR. Điều này dẫn đến tăng sản xuất hormone thyroxine, gây phản hồi ngược lên tuyến yên và làm giảm TSH. Do đó, khoảng tham chiếu TSH trong thai kỳ bị dịch chuyển xuống khoảng $0.4mIU/mL$ so với khoảng tham chiếu khi không mang thai. TSH thường bị ức chế trong GH.

Biotin, một vitamin B tan trong nước (B7), được sử dụng trong một số sản phẩm bổ sung cho tóc và móng. Biotin có thể gây nhiễu các xét nghiệm miễn dịch sử dụng kỹ thuật biotin-streptavidin dùng trong các bộ kit thương mại để đo TSH và hormone tuyến giáp. Tùy thuộc vào loại xét nghiệm, biotin có thể gây ra kết quả nồng độ hormone thấp giả (TSH) hoặc nồng độ T4 tự do (FT4) cao giả, mô phỏng kết quả xét nghiệm của bệnh cường giáp. Ngừng sử dụng biotin trong 8 giờ có thể đủ để ngăn ngừa sự can thiệp vào các xét nghiệm chức năng tuyến giáp. Tuy nhiên, biotin thường được khuyến cáo ngừng sử dụng khoảng 3 ngày trước khi thực hiện các xét nghiệm chức năng tuyến giáp (TFTs).

THYROXINE

Nhu cầu hormone tuyến giáp tăng lên trong thai kỳ được đáp ứng bởi sự gia tăng tổng hợp globulin gắn thyroxine (thyroid-binding globulin – TBG) tại gan do estrogen gây ra. Sự gia tăng TBG, cùng với nồng độ albumin giảm trong nửa sau của thai kỳ, có thể góp phần làm cho kết quả xét nghiệm miễn dịch FT4 thấp giả. Khi sử dụng các xét nghiệm miễn dịch tự động bằng các phương pháp không cân bằng, cần áp dụng các khoảng tham chiếu riêng cho từng tam cá nguyệt. Ngoài ra, chỉ số T4 tự do (FT4I) hoặc T4 toàn phần đã được chứng minh là các ước tính đáng tin cậy về nồng độ thyroxine trong nửa sau của thai kỳ. Khoảng tham chiếu T4 khi không mang thai được điều chỉnh bằng cách nhân với 1,5 để có khoảng tham chiếu trong thai kỳ (ví dụ, 4 đến $10\mu g/dL$ trở thành 6 đến $15\mu g/dL$ trong thai kỳ).

TRIIODOTHYRONINE (T3)

Xét nghiệm T3 hiếm khi được chỉ định trong việc đánh giá bệnh nhân GH. Một ngoại lệ là nếu TSH bị ức chế trong khi nồng độ T4 bình thường, điều này có thể thấy trong trường hợp sử dụng T3 ngoại sinh hoặc nhân tuyến giáp hoạt động tự chủ.

BẢNG 23.1 Phân biệt GTT và GH

GH, Cường giáp do bệnh Basedow; GTT, nhiễm độc giáp thoáng qua do thai nghén.Dựa theo tài liệu tham khảo số 87.

GLOBULIN MIỄN DỊCH KÍCH THÍCH TUYẾN GIÁP (TSI) VÀ KHÁNG THỂ KHÁNG THỤ THỂ HORMONE KÍCH THÍCH TUYẾN GIÁP (TRAb)

Có hai phương pháp để đo kháng thể kháng thụ thể TSH: một là xét nghiệm sinh học (bioassay) để đo TSI; và hai là xét nghiệm miễn dịch cạnh tranh thụ thể (competitive receptor immunoassay) để đo kháng thể kháng TSHR (TRAb). Sự khác biệt giữa hai xét nghiệm này là TSI chỉ đo các kháng thể có tính kích thích, trong khi xét nghiệm TRAb đo tất cả các kháng thể kháng TSHR bao gồm cả kháng thể kích thích, trung tính và ức chế. Mặc dù TSI là dấu hiệu bệnh học đặc trưng của GH, TRAb cũng có thể được sử dụng trong chẩn đoán GH vì ở một bệnh nhân cường giáp trên lâm sàng, phần lớn TRAb sẽ là các kháng thể kích thích.

Xét nghiệm sinh học TSI là một xét nghiệm chức năng đo lường cyclic adenosine monophosphate (cAMP), một sản phẩm xuôi dòng của quá trình TSI gắn vào TSHR, bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch phóng xạ hoặc xét nghiệm miễn dịch hóa phát quang. Xét nghiệm TRAb là một xét nghiệm miễn dịch cạnh tranh phát hiện các kháng thể dựa trên khả năng cạnh tranh của chúng với TSH được đánh dấu phóng xạ để gắn vào thụ thể TSH. Cả hai xét nghiệm đều có độ nhạy và độ đặc hiệu lớn hơn 98%. Xét nghiệm sinh học TSI có ưu điểm là phát hiện được đặc tính chức năng của các kháng thể. Xét nghiệm cạnh tranh thụ thể TRAb có thể sẵn có hơn và ít tốn kém hơn (Bảng 23.2). Trong phần tiếp theo của chương này, thuật ngữ TSI có thể được sử dụng thay thế cho TRAb.

TSI nên được đo lường tại thời điểm chẩn đoán ở phụ nữ mang thai bị GH đang hoạt động có hoặc không có điều trị bằng ATD, có tiền sử GH đã được điều trị bằng phương pháp cắt bỏ bằng iốt phóng xạ (radioactive iodine ablation – RAIA) hoặc phẫu thuật, hoặc có thai kỳ trước đó với thai nhi/trẻ sơ sinh bị rối loạn chức năng tuyến giáp, bởi vì TSI lớn hơn ba lần giới hạn trên của mức bình thường (upper limit of normal – ULN) có liên quan đến tăng nguy cơ cường giáp ở thai nhi và trẻ sơ sinh. Phụ nữ hiện đang bình giáp hoặc suy giáp đã được điều trị bằng phẫu thuật hoặc RAIA có thể tiếp tục có TSI tăng cao vì TSI có thể vẫn tăng cao trong nhiều năm, đặc biệt là sau RAIA. Phụ nữ bình giáp do điều trị bằng ATDs tại thời điểm chẩn đoán mang thai thường không có nồng độ TSI tăng cao.

BẢNG 23.2 Kháng thể kháng thụ thể TSH: So sánh xét nghiệm TRAb và TSI

TRAb, kháng thể kháng thụ thể TSH; TSH, hormone kích thích tuyến giáp; TSI, globulin miễn dịch kích thích tuyến giáp.Dựa theo các tài liệu tham khảo số 1-3, 22, và 87-89.

Quản lý và các lựa chọn điều trị

Phương pháp điều trị chính của GH trong thai kỳ là thuốc kháng giáp (ATDs). Mối lo ngại với ATDs trong bối cảnh mang thai là sự liên quan của cả hai loại ATD, propylthiouracil (PTU) và methimazole (MMZ), với các dị tật bẩm sinh (Bảng 23.3). Độ nhạy cảm tối đa với các tác động gây quái thai của ATDs là trong giai đoạn hình thành các cơ quan, từ tuần thứ 6 đến tuần thứ 10 của thai kỳ. Nếu có thể, nên tránh dùng ATDs trong thời gian này. Bác sĩ có thể cân nhắc ngừng ATDs tại thời điểm chẩn đoán mang thai ở một số bệnh nhân nhất định. Những phụ nữ đã được điều trị hơn 6 tháng, có TSH trước khi mang thai trong khoảng tham chiếu, và nồng độ TSI dưới ba lần ULN có thể duy trì được tình trạng bình giáp mà không cần ATDs. Nếu ngừng ATD, nên theo dõi TFTs mỗi tuần cho đến tuần 12, sau đó mỗi 2 đến 4 tuần tùy theo chỉ định lâm sàng. Nếu cường giáp tái phát trong tam cá nguyệt thứ nhất, nên bắt đầu dùng PTU.

Nếu không thể ngừng ATDs, PTU là thuốc được lựa chọn trong tam cá nguyệt thứ nhất và được dùng với liều 50 đến 150 mg uống mỗi 8 giờ, với TSH và T4 được kiểm tra mỗi 2 đến 4 tuần tùy theo chỉ định lâm sàng. Mặc dù cả PTU và MMZ đều có hiệu quả tương tự, tỷ lệ đi qua nhau thai và tỷ lệ dị tật bẩm sinh (~2% đến 4%) tương đương nhau, nhưng các dị tật bẩm sinh liên quan đến PTU (ví dụ, xoang, rò và nang trước tai; bất thường đường tiết niệu) được coi là ít nghiêm trọng hơn và có thể phẫu thuật chỉnh sửa so với các dị tật của MMZ (ví dụ, bất sản da, tịt cửa mũi sau và teo thực quản, thoát vị rốn, đặc điểm khuôn mặt dị dạng, không có núm vú và thông liên thất) (Bảng 23.3). Cả PTU và MMZ đều có liên quan đến mất bạch cầu hạt, và bệnh nhân cần được giáo dục để theo dõi các triệu chứng như sốt và đau họng.

Trong tam cá nguyệt thứ hai, PTU thường được chuyển sang MMZ (1 mg MMZ:20 mg PTU) do sự thuận tiện của việc dùng MMZ một lần mỗi ngày và mối lo ngại về biến chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng của suy gan tối cấp với PTU. Theo dõi men gan không được cho là hiệu quả đối với bệnh nhân dùng ATDs. Propranolol 10 đến 20 mg uống mỗi 6 đến 8 giờ có thể được sử dụng để giảm bớt các triệu chứng tăng adrenergic ban đầu và nên giảm liều dần khi dung nạp được, cẩn thận duy trì nhịp tim từ 80 đến 100 nhịp mỗi phút (bpm). Việc sử dụng thuốc chẹn beta lâu dài có liên quan đến tình trạng chậm tăng trưởng trong tử cung (intrauterine growth restriction – IUGR), nhịp tim chậm và hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh.

Nên sử dụng liều ATD thấp nhất cần thiết để duy trì nồng độ thyroxine ở giới hạn trên của mức bình thường (ULN) theo khoảng tham chiếu của thai kỳ. ATDs không được định liều dựa trên nồng độ T3 của mẹ, vì điều này có thể dẫn đến điều trị quá mức và gây suy giáp ở thai nhi. Hơn nữa, TSH có thể vẫn bị ức chế trong quá trình điều trị và trong suốt thai kỳ. Các dấu hiệu cho thấy cần giảm liều ATD bao gồm: TSH trở nên có thể phát hiện được, nồng độ TSI dưới ba lần ULN, FT4 hoặc FT4I liên tục dưới ULN, hoặc bất kỳ dấu hiệu suy giáp nào của thai nhi trên siêu âm (sẽ được thảo luận chi tiết hơn ở phần sau).

BẢNG 23.3 Các biến chứng liên quan đến thuốc kháng giáp

Khi thai kỳ tiến triển, nồng độ TSI giảm và thường dưới ba lần ULN ở đa số phụ nữ vào tuần thứ 20 của thai kỳ. Theo đó, nhu cầu ATD giảm, và có tới 40% phụ nữ có thể giảm liều và ngưng ATDs trong tam cá nguyệt thứ ba. Nếu liều lượng ATD thấp (ví dụ, MMZ 2.5 đến 5 mg mỗi ngày hoặc PTU 50 đến 100 mg mỗi ngày) và TSI dưới ba lần ULN, có thể ngừng thuốc và theo dõi chặt chẽ TFTs để phát hiện tái phát. Nguy cơ cường giáp ở thai nhi và trẻ sơ sinh thấp khi TSI dưới ba lần ULN.

Do các dị tật bẩm sinh và các biến chứng ở mẹ liên quan đến ATDs, các lựa chọn thay thế đã được xem xét. Tại Nhật Bản, kali iodua đã được sử dụng thay cho ATDs để điều trị GH trong thai kỳ với tỷ lệ dị tật bẩm sinh giảm so với MMZ. Các nghiên cứu này chưa được tái hiện, và hiện tại không được khuyến cáo ở Hoa Kỳ. Hiếm khi, phẫu thuật cắt tuyến giáp là cần thiết trong trường hợp bướu giáp lớn gây triệu chứng chèn ép hoặc bệnh nhân không dung nạp ATDs. Nếu phẫu thuật được chỉ định trong thai kỳ, tam cá nguyệt thứ hai được coi là an toàn nhất cho mẹ và thai nhi. Ở một phụ nữ trải qua phẫu thuật, TSI nên được đo tại thời điểm phẫu thuật vì nếu lớn hơn ba lần ULN, TSI và siêu âm thai để đánh giá cường giáp thai nhi sẽ cần được theo dõi sau phẫu thuật. RAIA chống chỉ định trong thai kỳ.

Biến chứng của Cường giáp do bệnh Basedow trong thai kỳ

Cường giáp không kiểm soát được có liên quan đến các biến chứng tiềm tàng có thể ảnh hưởng đến mẹ, thai nhi và trẻ sơ sinh. Ở những phụ nữ bị cường giáp không kiểm soát kéo dài, các biến chứng bao gồm suy tim sung huyết và cơn bão giáp. Ở phụ nữ mang thai bị cường giáp không kiểm soát, các biến chứng có thể xảy ra bao gồm sẩy thai, tăng huyết áp thai kỳ, tiền sản giật, sinh non, nhau bong non, vỡ ối non và chảy máu sau sinh. Các biến chứng ở thai nhi có thể bao gồm IUGR, và loạn sản phát triển khớp háng liên quan đến cường giáp của mẹ trong tam cá nguyệt thứ nhất. Trẻ sơ sinh có nguy cơ sinh non, thai chết lưu, cân nặng khi sinh thấp, và suy giáp trung ương ở những bà mẹ bị cường giáp không kiểm soát trong suốt thai kỳ (Hộp 23.2).

HỘP 23.2 Các biến chứng tiềm tàng của cường giáp không kiểm soát ở bệnh nhân mang thai

Những phụ nữ có cường giáp được kiểm soát có nguy cơ biến chứng giảm đáng kể so với những người không được kiểm soát. Tăng huyết áp do thai kỳ, cân nặng khi sinh thấp và sinh non cao hơn lần lượt là 5 lần, 9 lần và 16 lần ở những phụ nữ bị cường giáp không kiểm soát so với những phụ nữ có cường giáp được kiểm soát. Tuy nhiên, những phụ nữ sau đó được kiểm soát trong thai kỳ vẫn có nguy cơ biến chứng cao hơn so với những người được kiểm soát trước khi mang thai.

CƠN BÃO GIÁP

Cơn bão giáp (Thyroid storm – TS) trong thai kỳ rất hiếm gặp. TS xảy ra ở những bệnh nhân bị cường giáp không kiểm soát kéo dài và gặp phải một sự kiện thúc đẩy (ví dụ, nhiễm trùng, mang thai, phẫu thuật, thuốc, v.v.) dẫn đến mất bù. TS được đặc trưng bởi thay đổi trạng thái tâm thần và tăng thân nhiệt. Bệnh nhân bị TS cần được chăm sóc ở mức độ đơn vị chăm sóc đặc biệt, điều trị bằng truyền dịch tĩnh mạch, ATDs, thuốc chẹn beta, tốt nhất là propranolol không chọn lọc, SSKI (kali iodua hoặc dung dịch Lugol), steroid và kháng sinh theo kinh nghiệm phù hợp với thai kỳ. Việc chăm sóc bệnh nhân mang thai bị TS tương tự như bệnh nhân không mang thai (xem Chương 1 về Cơn bão giáp để biết thêm chi tiết).

NHIỄM ĐỘC GIÁP Ở THAI NHI

Nhiễm độc giáp ở thai nhi (Fetal thyrotoxicosis – FT) là do TSI đi qua nhau thai và tác động lên TSHR của tuyến giáp thai nhi. FT thường xảy ra từ tuần 18 đến 26 của thai kỳ khi các thụ thể TSH của thai nhi dường như trở nên đáp ứng đáng kể với TSI. Những phụ nữ có TSI lớn hơn ba lần ULN hoặc có thai nhi hoặc trẻ sơ sinh trước đó bị rối loạn tuyến giáp có nguy cơ bị FT.

Như đã nêu trước đó, TSI nên được kiểm tra tại thời điểm chẩn đoán mang thai ở những phụ nữ có nguy cơ bị FT. TSI nên được lặp lại vào tuần thứ 18 của thai kỳ. Nếu TSI lớn hơn ba lần ULN tại thời điểm đó, thai nhi nên được siêu âm để đánh giá các bằng chứng về cường giáp. Siêu âm thai nên được thực hiện mỗi 4 tuần để đánh giá tuổi thai, sức sống của thai, thể tích nước ối và giải phẫu thai. TSI nên được lặp lại vào tuần 30 đến 34, và nếu TSI vẫn lớn hơn ba lần ULN, cần theo dõi chặt chẽ thai nhi và trẻ sơ sinh với siêu âm thường xuyên theo chỉ định. Ngoài TSI tăng cao hơn ba lần ULN, các chỉ định khác cho siêu âm thai bao gồm có thai nhi hoặc trẻ sơ sinh trước đó bị rối loạn tuyến giáp, nhịp tim thai nhanh qua Doppler (nhịp tim lớn hơn 160 bpm), tiền sử cường giáp được kiểm soát kém, và lo ngại về việc điều trị quá mức bằng ATDs.

Điều trị FT bao gồm điều chỉnh ATDs của mẹ và theo dõi các dấu hiệu cường giáp của thai nhi. Nếu mẹ bị suy giáp do điều trị GH trước đó bằng RAIA hoặc phẫu thuật, ATD được thêm vào levothyroxine và liều lượng được điều chỉnh dựa trên nhịp tim thai nhanh và kích thước bướu giáp. Nên sử dụng liều ATD thấp nhất để duy trì nhịp tim thai bình thường (110 đến 160 bpm), với đánh giá thai nhi mỗi 1 đến 2 tuần.

SUY GIÁP Ở THAI NHI

Suy giáp ở thai nhi có thể xảy ra do điều trị quá liều bằng ATDs. Bướu giáp thai nhi có thể xuất hiện và dẫn đến các biến chứng cho thai, sản khoa và sơ sinh. Thai nhi có thể bị đa ối do không thể nuốt. Chuyển dạ đình trệ có thể xảy ra do cổ thai nhi quá duỗi vì bướu giáp và mổ lấy thai có thể được ưu tiên. Hiếm khi, chọc hút máu dây rốn qua hướng dẫn siêu âm có thể được sử dụng để đánh giá tình trạng tuyến giáp của thai nhi. Nguy cơ biến chứng thấp (0.5% đến 1%) khi được thực hiện tại các trung tâm có kinh nghiệm. Nếu suy giáp thai nhi phát triển, ATD được giảm liều hoặc ngừng, sau đó chức năng tuyến giáp sẽ bình thường hóa và kích thước bướu giáp của thai nhi giảm. Trong những trường hợp đặc biệt, có thể cần tiêm levothyroxine vào buồng ối. Mục tiêu là duy trì nồng độ T4 của mẹ ở giới hạn trên của khoảng tham chiếu trong thai kỳ.

CƯỜNG GIÁP Ở TRẺ SƠ SINH

Cường giáp ở trẻ sơ sinh xảy ra ở 1% đến 5% con của những phụ nữ mang thai bị GH. Những trẻ có cường giáp thai nhi nên được kiểm tra chức năng tuyến giáp lúc sinh và vài ngày một lần theo chỉ định lâm sàng. Cường giáp ở trẻ sơ sinh có thể biểu hiện bằng nhịp tim nhanh, tăng động, nhỏ so với tuổi thai, cốt hóa xương nhanh, và hiếm khi có thể xảy ra dính khớp sọ sớm, tật đầu nhỏ và khuyết tật tâm thần vận động.

Trẻ sơ sinh không có bằng chứng cường giáp sinh ra từ những bà mẹ bị GH đang dùng ATD nên được sàng lọc rối loạn chức năng tuyến giáp ở 2 đến 5 ngày tuổi vì việc truyền ATD qua nhau thai có thể dẫn đến kết quả xét nghiệm chức năng tuyến giáp bình thường khi sinh. Mức TSH dưới 0.9 mIU/L trong khoảng từ ngày 3 đến ngày 7 sau sinh dự đoán cường giáp sơ sinh với giá trị dự báo dương tính là 90%. TSI có thể tồn tại trong vài tháng trong tuần hoàn của trẻ sơ sinh.

SUY GIÁP Ở TRẺ SƠ SINH

Suy giáp ở trẻ sơ sinh có thể do điều trị quá liều bằng ATD của mẹ hoặc suy giáp trung ương do ức chế TSH của thai nhi trong bệnh GH không kiểm soát. Điều trị kịp thời giúp cải thiện kết quả phát triển thần kinh.

Những lưu ý sau sinh

Phụ nữ vẫn bị cường giáp trong thời kỳ hậu sản nên được điều trị theo các phương pháp tiêu chuẩn. Điều này thường bao gồm ATDs. RAIA chống chỉ định ở phụ nữ đang cho con bú và yêu cầu phải cách ly mẹ và trẻ sơ sinh. Phụ nữ bình giáp vẫn có nguy cơ tái phát GH trong năm đầu sau sinh. Cần phân biệt cường giáp do tái phát bệnh Basedow với viêm tuyến giáp sau sinh (postpartum thyroiditis – PPT), xảy ra ở 5% các trường hợp mang thai, thường ở phụ nữ có kháng thể kháng thyroid peroxidase (TPO-Ab) dương tính, và không cần điều trị bằng ATDs. Sự khởi phát các triệu chứng cường giáp sau 4 tháng hậu sản và nồng độ TSI tăng cao sẽ gợi ý đến GH.

Phụ nữ có thể tiếp tục cho con bú khi đang dùng ATDs. Mặc dù PTU và MMZ đã được tìm thấy trong sữa mẹ với nồng độ rất nhỏ, chúng không được chứng minh là ảnh hưởng bất lợi đến trẻ sơ sinh. Nên sử dụng liều hiệu quả thấp nhất với liều tối đa của MMZ là 20 mg mỗi ngày và PTU là 450 mg mỗi ngày.

Phòng ngừa – Tư vấn trước khi mang thai

Những tình huống lâm sàng khó khăn ở bệnh nhân mang thai bị GH không kiểm soát có thể tránh được bằng cách chú trọng hơn vào việc tư vấn trước khi mang thai. Tất cả phụ nữ trong độ tuổi sinh sản bị GH hoặc có tiền sử GH nên được khuyên lập kế hoạch mang thai và sử dụng biện pháp tránh thai nếu có quan hệ tình dục. Phụ nữ nên được khuyên liên hệ ngay với bác sĩ khi có thai.

Các lựa chọn điều trị trước khi mang thai bao gồm ATDs, RAIA và phẫu thuật nên được thảo luận với phụ nữ bị GH trong độ tuổi sinh đẻ. Các nguy cơ và lợi ích tiềm tàng của mỗi lựa chọn nên được thảo luận liên quan đến thời gian mong muốn có thai của bệnh nhân. Lý tưởng nhất, phụ nữ nên tránh mang thai cho đến khi cường giáp đã được kiểm soát trong vài tháng. Phụ nữ cần liều cao ATD muốn có thai nên cân nhắc điều trị dứt điểm trước khi thụ thai. Nếu TSI lớn hơn ba lần ULN và bệnh nhân muốn có thai sớm, phẫu thuật có thể là lựa chọn tốt nhất. Nồng độ TSI sẽ giảm ngay sau phẫu thuật, trong khi TSI tăng sau RAIA và có thể duy trì ở mức cao trong nhiều năm. Tỷ lệ cường giáp ở trẻ sơ sinh tăng lên theo mức độ gần của thời điểm thụ thai với RAIA. Tại Nhật Bản, 5.5% các trường hợp mang thai được thụ thai trong vòng 2 năm sau RAIA bị biến chứng cường giáp sơ sinh.

Như đã thảo luận trước đó, PTU là ATD được ưu tiên trong tam cá nguyệt thứ nhất do các dị tật bẩm sinh liên quan đến MMZ. Bác sĩ có thể lựa chọn chuyển bệnh nhân sang PTU trước hoặc tại thời điểm chẩn đoán có thai. Tuy nhiên, thường thì việc mang thai có thể không được phát hiện hoặc bệnh nhân có thể không đến khám cho đến sau giai đoạn hình thành các cơ quan (tuần 6 đến 10). Tỷ lệ dị tật bẩm sinh cao hơn ở trẻ sơ sinh của những phụ nữ tiếp xúc với cả PTU và MMZ trong giai đoạn đầu thai kỳ. Do đó, mặc dù có lo ngại về độc tính gan liên quan đến PTU, nên chuyển từ MMZ sang PTU sau khi ngừng biện pháp tránh thai.

Tóm tắt

Việc điều trị thành công cho một phụ nữ mang thai bị GH phụ thuộc vào chẩn đoán kịp thời và chính xác, duy trì tình trạng bình giáp trong suốt thai kỳ bằng cách sử dụng liều ATD thấp nhất cần thiết, giáo dục bệnh nhân, và sự hợp tác của bác sĩ nội tiết, bác sĩ sản phụ khoa, y học bà mẹ-thai nhi, bác sĩ sơ sinh và bác sĩ nhi khoa. Tư vấn trước khi mang thai cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ bị GH nên là một phần của kế hoạch điều trị thường quy. Sự hiểu biết về các khía cạnh đặc biệt trong việc chăm sóc bệnh nhân mang thai bị GH sẽ giúp đạt được mục tiêu sinh ra một em bé khỏe mạnh, bình giáp.

Lược đồ tóm tắt chẩn đoán và xử trí cường giáp Basedow trong thai kỳ. Vẽ hình: Bs Lê Đình Sáng

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Cooper DS, Laurberg P. Hyperthyroidism in pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):238-249.
2. Davis LE, Lucas MJ, Hankins GD, Roark ML, Cunningham FG. Thyrotoxicosis complicating pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1989;160(1):63-70.
3. Luewan S, Chakkabut P, Tongsong T. Outcomes of pregnancy complicated with hyperthyroidism: a cohort study. Arch Gynecol Obstet. 2011;283(2):243-247.
4. Smith TJ, Hegedus L. Graves’ disease. N Engl J Med. 2016;375(16):1552-1565.
5. Andersen SL, Olsen J, Carle A, Laurberg P. Hyperthyroidism incidence fluctuates widely in and around pregnancy and is at variance with some other autoimmune diseases: a Danish population-based study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1164-1171.
6. Amino N, Tanizawa O, Mori H, et al. Aggravation of thyrotoxicosis in early pregnancy and after delivery in Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab. 1982;55(1):108-112.
7. Weetman AP. Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(6):311-318.
8. Goldman AM, Mestman JH. Transient non-autoimmune hyperthyroidism of early pregnancy. J Thyroid Res. 2011;2011:142413.
9. Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH. Transient hyperthyroidism and hyperemesis gravidarum: clinical aspects. Am J Obstet Gynecol. 1992;167(3):648-652.
10. Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Leveno KJ, Cunningham FG. Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol. 2006;107(2 Pt 1):337-341.
11. Tong Z, Xiaowen Z, Baomin C, et al. The effect of subclinical maternal thyroid dysfunction and autoimmunity on intrauterine growth restriction: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(19):e3677.
12. Haddow JE, Craig WY, Neveux LM, et al. Implications of high free thyroxine (FT4) concentrations in euthyroid pregnancies: the FaSTER trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):2038-2044.
13. Kinomoto-Kondo S, Umehara N, Sato S, et al. The effects of gestational transient thyrotoxicosis on the perinatal outcomes: a case-control study. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(1):87-93.
14. Glinoer D, de Nayer P, Bourdoux P, et al. Regulation of maternal thyroid during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71(2):276-287.
15. Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH, Pekary AE, Hershman JM. The role of chorionic gonadotropin in transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(5):1333-1337.
16. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid. 2017;27(3):315-389.
17. Elston MS, Sehgal S, Du Toit S, Yarndley T, Conaglen JV. Factitious Graves’ disease due to biotin immunoassay interference a case and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(9):3251-3255.
18. Holmes EW, Samarasinghe S, Emanuele MA, Meah F. Biotin interference in clinical immunoassays: a cause for concern. Arch Pathol Lab Med. 2017;141(11):1459-1460.
19. Lee RH, Spencer CA, Mestman JH, et al. Free T4 immunoassays are flawed during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2009;200(3):260 e1-6.
20. Bucci I, Giuliani C, Napolitano G. Thyroid-stimulating hormone receptor antibodies in pregnancy: clinical relevance. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:137.
21. Diana T, Krause J, Olivo PD, et al. Prevalence and clinical relevance of thyroid stimulating hormone receptor-blocking antibodies in autoimmune thyroid disease. Clin Exp Immunol. 2017;189(3):304-309.
22. Tozzoli R, Bagnasco M, Giavarina D, Bizzaro N. TSH receptor autoantibody immunoassay in patients with Graves’ disease: improvement of diagnostic accuracy over different generations of methods. Systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2012;12(2):107-113.
23. Abeillon-du Payrat J, Chikh K, Bossard N, et al. Predictive value of maternal second-generation thyroid-binding inhibitory immunoglobulin assay for neonatal autoimmune hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2014;171(4):451-460.
24. Banige M EC, Biran V, Desfrere L, et al. Study of the factors leading to fetal and neonatal dysthyroidism in children of patients with Graves disease. J Endocr Soc. 2017;1(6):751-761.
25. van Dijk MM, Smits IH, Fliers E, Bisschop PH. Maternal thyrotropin receptor antibody concentration and the risk of fetal and neonatal thyrotoxicosis: a systematic review. Thyroid. 2018;28(2):257-264.
26. Akangire G, Cuna A, Lachica C, Fischer R, Raman S, Sampath V. Neonatal Graves’ disease with maternal hypothyroidism. AJP Rep. 2017;7(3):e181-e1e4.
27. Laurberg P, Wallin G, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, Lundell G, Torring O. TSH-receptor autoimmunity in Graves’ disease after therapy with anti-thyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5-year prospective randomized study. Eur J Endocrinol. 2008; 158(1):69-75.
28. Yoshihara A, Iwaku K, Noh JY, et al. Incidence of neonatal hyperthyroidism among newborns of Graves’ disease patients treated with radioiodine therapy. Thyroid. 2019;29(1):128-134.
29. Kautbally S, Alexopoulou O, Daumerie C, Jamar F, Mourad M, Maiter D. Greater efficacy of total thyroidectomy versus radioiodine therapy on hyperthyroidism and thyroid-stimulating immunoglobulin levels in patients with Graves’ disease previously treated with antithyroid drugs. Eur Thyroid J. 2012;1(2):122-128.
30. Laurberg P, Andersen SL. Therapy of endocrine disease: antithyroid drug use in early pregnancy and birth defects: time windows of relative safety and high risk? Eur J Endocrinol. 2014;171(1):R13-R20.
31. Cooper DS, Rivkees SA. Putting propylthiouracil in perspective. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(6):1881-1882.
32. Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4373-4381.
33. Yoshihara A, Noh J, Yamaguchi T, et al. Treatment of Graves’ disease with antithyroid drugs in the first trimester of pregnancy and the prevalence of congenital malformation. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(7):2396-2403.
34. Wing DA, Millar LK, Koonings PP, Montoro MN, Mestman JH. A comparison of propylthiouracil versus methimazole in the treatment of hyperthyroidism in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1994; 170(1 Pt 1):90-95.
35. Momotani N, Noh JY, Ishikawa N, Ito K. Effects of propylthiouracil and methimazole on fetal thyroid status in mothers with Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(11):3633-3636.
36. Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P. Severity of birth defects after propylthiouracil exposure in early pregnancy. Thyroid. 2014;24(10):1533-1540.
37. Song R, Lin H, Chen Y, Zhang X, Feng W. Effects of methimazole and propylthiouracil exposure during pregnancy on the risk of neonatal congenital malformations: A meta-analysis. PLoS One. 2017; 12(7):e0180108.
38. Gianetti E, Russo L, Orlandi F, et al. Pregnancy outcome in women treated with methimazole or propylthiouracil during pregnancy. J Endocrinol Invest. 2015;38(9):977-985.
39. Barbero P, Valdez R, Rodriguez H, et al. Choanal atresia associated with maternal hyperthyroidism treated with methimazole: a case-control study. Am J Med Genet A. 2008;146A(18):2390-2395.
40. Andersen SL, Olsen J, Laurberg P. Antithyroid drug side effects in the population and in pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1606-1614.
41. Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, Fried MW, Watkins P. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States. Liver Transpl. 2004;10(8):1018-1023.
42. Rubin PC. Current concepts: beta-blockers in pregnancy. N Engl J Med. 1981;305(22):1323-1326.
43. Momotani N, Noh J, Oyanagi H, Ishikawa N, Ito K. Antithyroid drug therapy for Graves’ disease during pregnancy. Optimal regimen for fetal thyroid status. N Engl J Med. 1986;315(1):24-28.
44. Gonzalez-Jimenez A, Fernandez-Soto ML, Escobar-Jimenez F, Glinoer D, Navarrete L. Thyroid function parameters and TSH-receptor antibodies in healthy subjects and Graves’ disease patients: a sequential study before, during and after pregnancy. Thyroidology. 1993;5(1):13-20.
45. Kamijo K. TSH-receptor antibodies determined by the first, second and third generation assays and thyroid-stimulating antibody in pregnant patients with Graves’ disease. Endocr J. 2007;54(4):619-624.
46. Patil-Sisodia K, Mestman JH. Graves hyperthyroidism and pregnancy: a clinical update. Endocr Pract. 2010;16(1):118-129.
47. Yoshihara A, Noh JY, Watanabe N, et al. Substituting potassium iodide for methimazole as the treatment for Graves’ disease during the first trimester may reduce the incidence of congenital anomalies: a retrospective study at a single medical institution in Japan. Thyroid. 2015;25(10):1155-1161.
48. Bruner JP, Landon MB, Gabbe SG. Diabetes mellitus and Graves’ disease in pregnancy complicated by maternal allergies to antithyroid medication. Obstet Gynecol. 1988;72(3 Pt 2):443-445.
49. Momotani N, Ito K, Hamada N, Ban Y, Nishikawa Y, Mimura T. Maternal hyperthyroidism and congenital malformation in the offspring. Clin Endocrinol (Oxf). 1984;20(6):695-700.
50. Ishikawa N. The relationship between neonatal developmental dysplasia of the hip and maternal hyperthyroidism. J Pediatr Orthop. 2008;28(4):432-434.
51. Mannisto T, Mendola P, Grewal J, Xie Y, Chen Z, Laughon SK. Thyroid diseases and adverse pregnancy outcomes in a contemporary US cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(7):2725-2733.
52. Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P. Low birth weight in children born to mothers with hyperthyroidism and high birth weight in hypothyroidism, whereas preterm birth is common in both conditions: A Danish national hospital register study. Eur Thyroid J. 2013;2(2):135-144.
53. Wang Y, Sun XL, Wang CL, Zhang HY. Influence of screening and intervention of hyperthyroidism on pregnancy outcome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(8):1932-1937.
54. Zhang Y, Li Y, Shan Z, et al. Association of overt and subclinical hyperthyroidism during weeks 4-8 with adverse pregnancy outcomes. J Womens Health (Larchmt). 2019;28(6):842-848.
55. Millar LK, Wing DA, Leung AS, Koonings PP, Montoro MN, Mestman JH. Low birth weight and preeclampsia in pregnancies complicated by hyperthyroidism. Obstet Gynecol. 1994;84(6):946-949.
56. Aggarawal N, Suri V, Singla R, et al. Pregnancy outcome in hyperthyroidism: a case control study. Gynecol Obstet Invest. 2014;77(2):94-99.
57. Kempers MJ, van Trotsenburg AS, van Rijn RR, et al. Loss of integrity of thyroid morphology and function in children born to mothers with inadequately treated Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):2984-2991.
58. Fisher DA. Fetal thyroid function: diagnosis and management of fetal thyroid disorders. Clin Obstet Gynecol. 1997;40(1):16-31.
59. Polak M, Le Gac I, Vuillard E, et al. Fetal and neonatal thyroid function in relation to maternal Graves’ disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18(2):289-302.
60. Donnelly MA, Wood C, Casey B, Hobbins J, Barbour LA. Early severe fetal Graves disease in a mother after thyroid ablation and thyroidectomy. Obstet Gynecol. 2015;125(5):1059-1062.
61. Luton D, Le Gac I, Vuillard E, et al. Management of Graves’ disease during pregnancy: the key role of fetal thyroid gland monitoring. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):6093-6098.
62. King JR, Lachica R, Lee RH, Montoro M, Mestman J. Diagnosis and management of hyperthyroidism in pregnancy: a review. Obstet Gynecol Surv. 2016;71(11):675-685.
63. Joshi K, Zacharin M. Hyperthyroidism in an infant of a mother with autoimmune hypothyroidism with positive TSH receptor antibodies. J Pediatr Endocrinol Metab. 2018;31(5):577-580.
64. Kiefer FW, Klebermass-Schrehof K, Steiner M, et al. Fetal/neonatal thyrotoxicosis in a newborn from a hypothyroid woman with Hashimoto thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(1):6-9.
65. Nachum Z, Rakover Y, Weiner E, Shalev E. Graves’ disease in pregnancy: prospective evaluation of a selective invasive treatment protocol. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(1):159-165.
66. Aubry G, Pontvianne M, Chesnais M, Weingertner AS, Guerra F, Favre R. Prenatal diagnosis of fetal goitrous hypothyroidism in a euthyroid mother: a management challenge. J Ultrasound Med. 2017;36(11):2387-2392.
67. Delay F, Dochez V, Biquard F, et al. Management of fetal goiters: 6-year retrospective observational study in three prenatal diagnosis and treatment centers of the Pays de Loire perinatal network. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018:1-191.
68. Bliddal S, Rasmussen AK, Sundberg K, Brocks V, Feldt-Rasmussen U. Antithyroid drug-induced fetal goitrous hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(7):396-406.
69. Mitsuda N, Tamaki H, Amino N, Hosono T, Miyai K, Tanizawa O. Risk factors for developmental disorders in infants born to women with Graves disease. Obstet Gynecol. 1992;80(3 Pt 1):359-364.
70. Zakarija M, McKenzie JM, Hoffman WH. Prediction and therapy of intrauterine and late-onset neonatal hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1986;62(2):368-371.
71. Banige M, Polak M, Luton D. Research Group for Perinatal Dysthyroidism Study G. Prediction of neonatal hyperthyroidism. J Pediatr. 2018;197:249-254 e1.
72. McKenzie JM, Zakarija M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies. Thyroid. 1992;2(2):155-159.
73. Leger J. Management of fetal and neonatal Graves’ disease. Horm Res Paediatr. 2017;87(1):1-6.
74. van der Kaay DC, Wasserman JD, Palmert MR. Management of neonates born to mothers with Graves’ disease. Pediatrics. 2016;137(4).
75. Kempers MJ, van Tijn DA, van Trotsenburg AS, de Vijlder JJ, Wiedijk BM, Vulsma T. Central congenital hypothyroidism due to gestational hyperthyroidism: detection where prevention failed. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(12):5851-5857.
76. Simpser T, Rapaport R. Update on some aspects of neonatal thyroid disease. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2010;2(3):95-99.
77. Rotondi M, Cappelli C, Pirali B, et al. The effect of pregnancy on subsequent relapse from Graves’ disease after a successful course of antithyroid drug therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):3985-3988.
78. Nguyen CT, Mestman JH. Postpartum thyroiditis. Clin Obstet Gynecol. 2019;62(2):359-364.
79. Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med. 2005;352(9):905-917.
80. Eisenstein Z, Weiss M, Katz Y, Bank H. Intellectual capacity of subjects exposed to methimazole or propylthiouracil in utero. Eur J Pediatr. 1992;151(8):558-559.
81. Azizi F, Khoshniat M, Bahrainian M, Hedayati M. Thyroid function and intellectual development of infants nursed by mothers taking methimazole. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3233-3238.
82. Kampmann JP, Johansen K, Hansen JM, Helweg J. Propylthiouracil in human milk. Revision of a dogma. Lancet. 1980;1(8171):736-737.
83. Johansen K, Andersen AN, Kampmann JP, Molholm Hansen JM, Mortensen HB. Excretion of methimazole in human milk. Eur J Clin Pharmacol. 1982;23(4):339-341.
84. Cooper DS, Bode HH, Nath B, Saxe V, Maloof F, Ridgway EC. Methimazole pharmacology in man: studies using a newly developed radioimmunoassay for methimazole. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58(3):473-479.
85. Seo GH, Kim TH, Chung JH. Antithyroid drugs and congenital malformations: a nationwide Korean cohort study. Ann Intern Med. 2018;168(6):405-413.
86. Mestman JH. Hyperthyroidism in pregnancy. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19(5):394-401.
87. Nguyen CT, Mestman JH. Graves’ hyperthyroidism in pregnancy. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019;26(5):232-240.
88. Tozzoli R, D’Aurizio F, Villalta D, Giovanella L. Evaluation of the first fully automated immunoassay method for the measurement of stimulating TSH receptor autoantibodies in Graves’ disease. Clin Chem Lab Med. 2017;55(1):58-64.
89. Kotwal A, Stan M. Thyrotropin receptor antibodies an overview. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2018; 34(4S Suppl 1):S20-S27.
90. Clementi M, Di Gianantonio E, Cassina M, et al. Treatment of hyperthyroidism in pregnancy and birth defects. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):E337-E341.
91. Clementi M, Di Gianantonio E, Pelo E, Mammi I, Basile RT, Tenconi R. Methimazole embryopathy: delineation of the phenotype. Am J Med Genet. 1999;83(1):43-46.
92. Wolf D, Foulds N, Daya H. Antenatal carbimazole and choanal atresia: a new embryopathy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;132(9):1009-1011.
93. Tajiri J, Noguchi S, Murakami T, Murakami N. Antithyroid drug-induced agranulocytosis. The usefulness of routine white blood cell count monitoring. Arch Intern Med. 1990;150(3):621-624.
94. Williams KV, Nayak S, Becker D, Reyes J, Burmeister LA. Fifty years of experience with propylthiouracil-associated hepatotoxicity: what have we learned? J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(6):1727-1733.

Bảng chú giải thuật ngữ Y học Anh Việt