[Sách Dịch] Các Cấp cứu Nội tiết. Chương 24. Các Bệnh Lý Nội Tiết Liên Quan Đến Thuốc Ức Chế Điểm Kiểm Soát Miễn Dịch

Liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã thay đổi hoàn toàn việc điều trị ung thư và cải thiện tỷ lệ sống còn lâu dài ở những bệnh nhân mắc các bệnh ác tính tiến triển. Các kháng thể ngăn chặn kháng nguyên 4 liên quan đến tế bào T gây độc (CTLA-4) và thụ thể chết theo chương trình 1 (PD-1) hoặc phối tử của nó (PD-L1) hiện đang được sử dụng thường quy trong điều trị ung thư. Các độc tính tự miễn, được gọi là biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (IRAEs), được ghi nhận với các liệu pháp này, bao gồm cả các IRAE nội tiết. Viêm tuyến yên, rối loạn chức năng tuyến giáp và đái tháo đường phụ thuộc insulin (IDDM) sau khi sử dụng liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có những biểu hiện lâm sàng riêng biệt.

Cơ chế tác dụng của kháng thể kháng kháng nguyên 4 liên quan đến tế bào T gây độc (CTLA-4) và kháng thể kháng thụ thể chết theo chương trình 1 (PD-1)/hoặc phối tử của nó trong điều trị ung thư

CTLA-4 là một glycoprotein được biểu hiện bởi tế bào T và là thụ thể điểm kiểm soát miễn dịch đầu tiên được nhắm đến trên lâm sàng. CTLA-4 kiểm soát quy mô kích hoạt sớm của tế bào T bằng cách ức chế hoạt động của chúng. CTLA-4 chống lại hoạt động của thụ thể đồng kích thích tế bào T, CD28. Trong một phản ứng miễn dịch, khi thụ thể tế bào T (TCR) nhận diện kháng nguyên tương ứng của nó, CD28 sẽ khuếch đại tín hiệu TCR để kích hoạt tế bào T. CD28 và CTLA-4 cùng chia sẻ các phối tử B7. CTLA-4 có ái lực cao hơn với B7 và được cho là làm giảm sự kích hoạt tế bào T bằng cách cạnh tranh với CD28, cũng như truyền các tín hiệu ức chế đến tế bào T. Sự gắn kết của CTLA-4 ức chế sản xuất interleukin-2 và sự tiến triển của chu kỳ tế bào của các tế bào T đã được kích hoạt và ngăn chặn sự kích hoạt tế bào T. Vai trò ức chế của CTLA-4 trong việc kiểm soát sự kích hoạt tế bào T được thể hiện qua kiểu hình kích hoạt miễn dịch gây chết ở những con chuột bị loại bỏ gen CTLA-4.

Ipilimumab, một kháng thể đơn dòng gắn vào CTLA-4 và ngăn chặn sự gắn kết của B7, có hiệu quả trong điều trị một số bệnh ác tính (Hình 24.1). Khi B7 không còn bị ức chế, sự gắn kết của CD28 làm tăng hoạt động của tế bào T. Bằng cách ngăn chặn CTLA-4, các tế bào T được kích hoạt sẽ tăng sinh và được kích hoạt liên tục, cho phép nhắm đến các kháng nguyên khối u trước đây có tính sinh miễn dịch kém trên các tế bào ung thư.

PD-1 là một thụ thể trên các tế bào miễn dịch và các phối tử của nó, PD-L1 và PD-L2, có mặt trên nhiều loại tế bào khác nhau, bao gồm các tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào khối u. Hoạt động của tế bào miễn dịch bị giảm khi PD-1 gắn vào phối tử của nó. Sự gia tăng biểu hiện PD-L1 được thấy ở một số tế bào khối u, điều này ức chế sự kích hoạt tế bào T và làm tăng khả năng sống sót của tế bào ung thư. Các kháng thể đơn dòng chống lại PD-1 hoặc các phối tử của nó, PD-L1 và PD-L2, làm tăng phản ứng miễn dịch và có thể ức chế sự tăng sinh của tế bào khối u. Các tác nhân hiện tại nhắm đến các con đường này được trình bày trong Bảng 24.1.

Hình 24.1: (A) Tương tác bình thường của CTLA-4 với phối tử đồng kích thích B7. 1. Tín hiệu kích hoạt đầu tiên được khởi động khi thụ thể tế bào T (TCR) gắn vào phức hợp tương hợp mô chính (MHC) của tế bào trình diện kháng nguyên (APC), trình diện một kháng nguyên. 2. Tín hiệu kích hoạt thứ hai được phát ra khi thụ thể CD28 gắn vào phối tử đồng kích thích B7 trên APC. 3. Các thụ thể CTLA-4 có trên tế bào T hoạt động như một điểm kiểm soát, và ức chế sự kích hoạt tế bào T bằng cách cạnh tranh với các thụ thể CD28 để gắn vào phối tử B7. Điều này vô hiệu hóa tác dụng của tín hiệu kích hoạt thứ hai. (B) Ipilimumab, một kháng thể kháng CTLA-4, gián tiếp làm tăng hoạt động của tế bào T bằng cách gắn vào thụ thể CTLA-4. Tín hiệu kích hoạt thứ hai thông qua kết nối B7 và CD28 được kích hoạt lại. (C) Bằng cách ngăn chặn protein chết theo chương trình 1 (PD-1) hoặc phối tử của nó (PD-L1), nivolumab cho phép tế bào T phát hiện các tế bào khối u. (D) Bằng cách ngăn chặn protein PD-1 hoặc PD-L1, nivolumab cho phép tế bào T phát hiện các tế bào khối u. (Trích từ Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM, Girotra M. Cancer immunotherapy – immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(4):195-207.)

Bảng 24.1 Các thuốc thường dùng trong điều trị y khoa

Các bệnh lý nội tiết đặc hiệu liên quan đến liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

VIÊM TUYẾN YÊN

Viêm tuyến yên, tình trạng viêm của tuyến yên hoặc cuống tuyến yên, đã gia tăng về tỷ lệ mắc sau khi được công nhận là một biến chứng của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI). Tỷ lệ viêm tuyến yên được báo cáo do liệu pháp kháng CTLA-4 đã thay đổi rất nhiều từ 0,4% đến 17%. Tremelimumab có tỷ lệ báo cáo thấp hơn so với ipilimumab (0,4% đến 2,6% so với 0,7% đến 18,1%). Các nghiên cứu gần đây hơn với sự nhận biết ngày càng tăng về viêm tuyến yên như một biến chứng tiềm tàng đã mô tả tỷ lệ mắc từ 7,4% đến 16,3% sau khi dùng ipilimumab. Viêm tuyến yên do liệu pháp đơn trị kháng PD-1/PD-L1 ít phổ biến hơn (ước tính khoảng 1% hoặc thấp hơn), mặc dù có thể có nhiều trường hợp được mô tả hơn khi các tác nhân này được sử dụng rộng rãi và nghiên cứu sâu rộng hơn.

Viêm tuyến yên liên quan đến liệu pháp kháng CTLA-4 là một tình trạng nội tiết khẩn cấp, và thường biểu hiện với các triệu chứng không đặc hiệu như đau đầu, mệt mỏi và yếu sức. Các triệu chứng khác ít phổ biến hơn có thể là buồn nôn, chán ăn, sụt cân, thay đổi thị lực hoặc trạng thái tâm thần, không chịu được nhiệt độ và đau khớp. Bệnh cũng có thể phổ biến hơn ở nam giới. Tuy nhiên, điều này được cho là có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh u hắc tố ở nam giới cao hơn trong các thử nghiệm được kiểm tra. Tuổi tác cũng có thể là một yếu tố nguy cơ gây viêm tuyến yên sau liệu pháp ICI.

Tình trạng viêm và tổn thương sau đó của tuyến yên có thể biểu hiện qua nhiều dạng thiếu hụt hormone khác nhau, trong đó nguy hiểm nhất là thiếu hụt ACTH và TSH, dẫn đến suy thượng thận thứ phát và suy giáp thứ phát. Thiếu hụt ACTH và TSH là tình trạng thiếu hụt hormone tuyến yên phổ biến nhất được báo cáo sau viêm tuyến yên liên quan đến kháng CTLA-4 (CTLA4-H). Đái tháo nhạt hoặc tổn thương thùy sau tuyến yên hiếm gặp trong những trường hợp này. Viêm tuyến yên do liệu pháp ICI có thể liên quan đến bệnh suất có ý nghĩa lâm sàng, phần lớn được cho là do suy thượng thận thứ phát, với tỷ lệ được báo cáo vào khoảng 6% trong các nghiên cứu. Suy thượng thận và cơn suy thượng thận cấp sau đó có thể đe dọa tính mạng nếu không được điều trị/nhận biết. Các triệu chứng của suy thượng thận có thể cải thiện nhanh chóng sau khi thay thế steroid có hoặc không có hormone tuyến giáp. Năm mươi phần trăm đối tượng có thể bị hạ natri máu và tình trạng này cải thiện sau khi thay thế hormone. Suy sinh dục do tổn thương tuyến yên cũng có thể xảy ra. Nồng độ yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1) có thể thấp nhưng ít được đo lường hơn, vì liệu pháp hormone tăng trưởng bị chống chỉ định trong các bệnh ác tính đang hoạt động. Cả nồng độ prolactin tăng và giảm đều đã được mô tả sau viêm tuyến yên liên quan đến liệu pháp ICI.

Suy thượng thận thứ phát do CTLA4-H hiếm khi hồi phục. Thường cần phải thay thế glucocorticoid lâu dài. Sự hồi phục sau suy giáp thứ phát đã được báo cáo từ 6% đến 64%; các báo cáo về sự hồi phục sau suy sinh dục thứ phát thay đổi từ 12% đến 57%. Việc đánh giá chức năng tuyến giáp và tuyến sinh dục ở những bệnh nhân bị bệnh nặng có thể phức tạp vì các xét nghiệm tuyến giáp và tuyến sinh dục trong thời gian bị bệnh có thể cho kết quả tương tự như kết quả thấy trong suy tuyến yên (ví dụ: hội chứng bình giáp khi ốm/suy sinh dục do bệnh tật). Do đó, việc phân biệt giữa sự phục hồi sau khi khỏi bệnh và sự phục hồi thực sự sau khi thiếu hụt hormone tuyến giáp hoặc tuyến sinh dục do CTLA4-H gây ra có thể là một thách thức. Tuy nhiên, đối với nồng độ cortisol, các giá trị này thường tăng lên trong thời gian bị bệnh.

Trong CTLA-4H, chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến yên có thể cho thấy sự phì đại lan tỏa từ nhẹ đến trung bình của tuyến yên với hình ảnh đồng nhất hoặc không đồng nhất sau khi tiêm thuốc cản quang ở 75% đến 100% bệnh nhân. Có thể thấy sự dày lên của cuống tuyến yên. Chèn ép dây thần kinh thị giác không phổ biến. Khung thời gian của MRI liên quan đến chẩn đoán viêm tuyến yên và kinh nghiệm của bác sĩ X-quang với thực thể này có thể dẫn đến khả năng thấp hơn về các dấu hiệu dương tính trên MRI. Sự phì đại tuyến yên đã được chứng minh là xuất hiện trước chẩn đoán lâm sàng của CTLA4-H, với thời gian trung vị đến khi khởi phát phì đại tuyến yên xuất hiện 1 tuần trước khi có bằng chứng sinh hóa về thiếu hụt hormone. Một tuyến yên phì đại đã được chứng minh là giảm kích thước trong vòng 4 đến 12 tuần, và sau đó có thể thấy teo tuyến yên. Đau đầu và phì đại tuyến yên có thể xảy ra ít phổ biến hơn ở những bệnh nhân dùng nivolumab/pembrolizumab bị viêm tuyến yên (23% trong một nghiên cứu).

CTLA4-H có liên quan đến liều ICI nhận được, mặc dù đã có những nghiên cứu mâu thuẫn về phát hiện này. Thời gian khởi phát triệu chứng dao động từ 6 đến 14 tuần sau liệu pháp kháng CTLA-4, thường xảy ra sau lần điều trị thứ ba. Như được mô tả trong một nghiên cứu, viêm tuyến yên do liệu pháp kháng PD-1 mà không có ức chế CTLA-4 có thể xảy ra muộn hơn sau khi điều trị (trung vị: 25,8 tuần, khoảng tứ phân vị [IR]: 18,4-44,0) so với chỉ dùng ipilimumab (9,3, IR: 7,2-11,1) hoặc bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp của cả hai tác nhân này (12,5, IR: 7,4-18,6).

Steroid liều cao đã được sử dụng để cố gắng giảm viêm tuyến yên do CTLA4-H với hy vọng bảo tồn hoặc đảo ngược tổn thương tuyến yên; tuy nhiên, chúng dường như không cải thiện quá trình phục hồi hormone. Ngoài ra, có mối lo ngại rằng tác dụng ức chế miễn dịch của steroid liều cao có thể ảnh hưởng tiêu cực đến hiệu quả chống khối u của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Theo đó, steroid liều cao nên được dành cho những người bị bệnh nặng trên lâm sàng, hạ natri máu, đau đầu dữ dội, hoặc phì đại tuyến yên rõ rệt gần đến giao thoa thị giác.

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG TUYẾN GIÁP NGUYÊN PHÁT

Rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát liên quan đến một bất thường của tuyến giáp, trái ngược với suy giáp thứ phát liên quan đến viêm tuyến yên/rối loạn chức năng tuyến yên. Rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát sau liệu pháp ICI thường là do viêm tuyến giáp và có thể được thấy dưới dạng tăng hấp thu lan tỏa trên chụp cắt lớp phát xạ positron (PET). Viêm tuyến giáp có thể biểu hiện đầu tiên là nhiễm độc giáp do giải phóng hormone tuyến giáp từ mô tuyến giáp bị viêm, sau đó có thể dẫn đến suy giáp. Bệnh Basedow ít phổ biến hơn ở những bệnh nhân này. Liệu pháp kháng CTLA-4 và kháng PD-1/PD-L1 có thể dẫn đến rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát; tuy nhiên, nó có thể phổ biến hơn với ức chế PD-1/PD-L1. Các nghiên cứu về suy giáp nguyên phát sau ipilimumab báo cáo tỷ lệ khoảng 5% đến 6% xảy ra từ 5 tháng đến 3 năm sau điều trị.

Trong các nghiên cứu ban đầu, tỷ lệ chung là khoảng 5% đến 8% đối với suy giáp và khoảng 3% đối với cường giáp sau khi ức chế PD-1. Trong viêm tuyến giáp, nhiễm độc giáp có thể đi trước suy giáp ở cùng một bệnh nhân, như đã mô tả trước đó. Các nghiên cứu tiếp theo tìm kiếm cụ thể rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát ghi nhận rằng tỷ lệ này có thể cao tới 14% đến 20% sau khi ức chế PD-1, đặc biệt là sau liệu pháp ICI kết hợp. Khởi phát suy giáp có thể sớm nhất là 3 tuần sau điều trị và lên đến 10 tháng sau liệu pháp; tuy nhiên, phần lớn các trường hợp xảy ra trong vòng 1 đến 3 tháng đầu điều trị ICI. Lên đến 50% các trường hợp nhiễm độc giáp có thể là thoáng qua, sau đó bệnh nhân trở lại trạng thái bình giáp. Nếu suy giáp nguyên phát phát triển sau liệu pháp kháng PD-1, nó thường là vĩnh viễn. Tiền sử suy giáp hoặc nồng độ kháng thể kháng thyroid peroxidase cao lúc ban đầu có thể dự đoán nguy cơ suy giáp nặng hơn hoặc tái phát cao hơn sau khi điều trị bằng thuốc kháng PD-1. Tỷ lệ suy giáp 8,6% đã được báo cáo sau một thử nghiệm với atezolizumab, một liệu pháp kháng PD-L1. Các nghiên cứu lâm sàng bổ sung sẽ được yêu cầu để điều tra xem liệu các biến cố bất lợi nội tiết của liệu pháp kháng PD-L1 có tương đương với các biến cố được thấy với các phương pháp điều trị ICI khác hay không.

SUY THƯỢNG THẬN NGUYÊN PHÁT

Các báo cáo ca bệnh về viêm thượng thận đã được công bố, và nhìn chung, tỷ lệ mắc suy thượng thận nguyên phát dường như rất hiếm. Ipilimumab, pembrolizumab và nivolumab đã được báo cáo là gây ra suy thượng thận nguyên phát. Kháng thể kháng thượng thận đã được báo cáo trong một vài nghiên cứu. Viêm thượng thận cũng đã được mô tả, cũng như sự tăng hấp thu lan tỏa của cả hai tuyến thượng thận trên chụp PET. Teo tuyến thượng thận cũng đã được báo cáo ở một đối tượng. Suy thượng thận được mô tả trong các báo cáo này phù hợp với sự phá hủy tự miễn của tuyến thượng thận do ICI gây ra.

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG PHỤ THUỘC INSULIN

Đái tháo đường phụ thuộc insulin sau liệu pháp kháng PD-1/PD-L1 (ICI-DM) không phổ biến (tỷ lệ mắc dưới 1%). ICI-DM thường biểu hiện với tăng đường huyết rõ rệt hoặc nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA) với nồng độ C-peptide thấp, và dường như không thể hồi phục. Bệnh nhân có thể biểu hiện DKA hoặc tăng đường huyết rõ rệt sớm nhất là 1 tuần và lên đến 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị, với trung vị là 8,5 tuần và đường huyết trung vị là 530 mg/dL. Các triệu chứng của DKA hoặc tăng đường huyết bao gồm tiểu nhiều, khát nhiều, nhìn mờ và khó chịu. Tự kháng thể dương tính với các tự kháng nguyên đái tháo đường có thể được thấy trong ICI-DM, cũng như sự gia tăng hoạt động của tế bào T CD8+. Nồng độ glucose huyết thanh thường được đo trong quá trình theo dõi xét nghiệm tiêu chuẩn trong liệu pháp ICI, và các bác sĩ nên theo dõi các kiểu thay đổi glucose. Cần có sự quản lý tích cực DKA và các phác đồ insulin cá nhân hóa để quản lý ICI-DM. Có những trường hợp hiếm hoi bị đái tháo đường phụ thuộc insulin sau liệu pháp kháng CTLA-4 trong y văn.

LIỆU PHÁP PHỐI HỢP

Kết hợp ức chế CTLA-4 và PD-1 có thể mang lại lợi ích cộng hưởng trong điều trị ung thư. Tuy nhiên, liệu pháp phối hợp có thể làm tăng tỷ lệ các biến cố bất lợi. Lợi ích cộng hưởng và gia tăng các biến cố bất lợi với liệu pháp phối hợp đã được báo cáo sau các thử nghiệm kết hợp nivolumab/ipilimumab so với đơn trị liệu. Khoảng 59% nhóm kết hợp có độc tính độ III-IV, so với nhóm đơn trị liệu (nivolumab hoặc ipilimumab, lần lượt là 21% và 28%). Về các bệnh lý nội tiết trong nhóm kết hợp, thử nghiệm báo cáo tỷ lệ suy giáp là 17% (chỉ nivolumab là 11%, chỉ ipilimumab là 5%); tỷ lệ cường giáp là 11% (nivolumab 4%, ipilimumab 1,0%), và tỷ lệ viêm tuyến yên là 7% (nivolumab 1%, ipilimumab 4%). Ngoài ra, một nghiên cứu hồi cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân u hắc tố có bất kỳ loại bất thường tuyến giáp nào có thể cao tới 50% sau liệu pháp kết hợp kháng CTLA-4/PD-1.

Bệnh lý nội tiết và Đáp ứng điều trị

Mối liên quan giữa đáp ứng lâm sàng và các IRAE từ liệu pháp ICI đã được báo cáo trong các thử nghiệm. Đặc biệt, ở những bệnh nhân bị viêm tuyến yên liên quan đến ipilimumab, thời gian sống còn trung vị kéo dài hơn (19,4 tháng so với 8,8 tháng ở những bệnh nhân không bị viêm tuyến yên) đã được báo cáo. Thời gian sống còn kéo dài đã được báo cáo với liệu pháp kháng PD-1 và sự phát triển của rối loạn chức năng tuyến giáp; tuy nhiên, các nghiên cứu đã có kết quả mâu thuẫn. Trong một nghiên cứu về bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đang điều trị bằng pembrolizumab, thời gian sống còn toàn bộ trung vị ở những người bị rối loạn chức năng tuyến giáp dài hơn đáng kể so với những người không bị (trung vị = 40 so với 14 tháng, P = 0,029), mặc dù sai lệch thời gian dẫn (lead time bias) cũng có thể xảy ra khi nghiên cứu các kết quả này, vì chỉ những bệnh nhân được hưởng lợi từ việc sống còn kéo dài nhờ liệu pháp ICI mới có thể được theo dõi đủ lâu để ghi nhận sự phát triển của các biến cố bất lợi.

Chẩn đoán và Quản lý

VIÊM TUYẾN YÊN

Viêm tuyến yên chủ yếu được mô tả sau liệu pháp kháng CTLA-4, hoặc đơn độc hoặc kết hợp với các tác nhân kháng PD-1/PD-L1. Bệnh này hiếm gặp với liệu pháp kháng PD-1/PD-L1 đơn độc (1% hoặc thấp hơn), như đã mô tả trước đó. Sàng lọc thường quy trong quá trình điều trị bằng ức chế CTLA-4 và/hoặc PD-1/PD-L1 đã bao gồm các xét nghiệm chức năng tuyến giáp (TFT) ban đầu và theo dõi nhưng không bao gồm xét nghiệm chức năng thượng thận. Điều quan trọng là phải xem xét theo dõi nồng độ ACTH và cortisol buổi sáng trong quá trình điều trị bằng ức chế CTLA-4 vì suy thượng thận có thể đe dọa tính mạng (Hình 24.2). Bệnh nhân có các triệu chứng gợi ý viêm tuyến yên nên được đánh giá kịp thời về suy tuyến yên. Đánh giá ban đầu bao gồm nồng độ ACTH và cortisol buổi sáng (lý tưởng là vào hoặc trước 8:00 sáng) cũng như TSH và FT4. Nếu nghi ngờ viêm tuyến yên, có thể thực hiện chẩn đoán hình ảnh tuyến yên bằng MRI. Khám thị trường chính thức có thể cần thiết cho những bệnh nhân ghi nhận thay đổi thị trường hoặc có bằng chứng chèn ép giao thoa thị giác trên hình ảnh học.

Đánh giá xét nghiệm có thể được xem xét hàng tháng trong 6 tháng đầu điều trị vì viêm tuyến yên có xu hướng xảy ra sớm trong quá trình điều trị sau khi ức chế CTLA-4 (Hình 24.2). Nếu các xét nghiệm bình thường và bệnh nhân không có triệu chứng, khoảng thời gian có thể giảm xuống 3 tháng một lần trong 6 tháng tiếp theo và sau đó là 6 đến 12 tháng một lần (Hình 24.2). Nếu các xét nghiệm TFT cho thấy TSH thấp hoặc bình thường thấp và T4 tự do thấp, hình ảnh não theo dõi cho thấy tuyến yên phì đại, hoặc các triệu chứng phù hợp với viêm tuyến yên phát triển; nên đo nồng độ ACTH và cortisol buổi sáng (8:00 sáng) cặp đôi. Bệnh nhân bị suy thượng thận thứ phát do CTLA4-H thường có cortisol 8:00 sáng rất thấp (dưới 3 mcg/dL) với ACTH thấp (dưới 5 pg/mL). Các đối tượng bình thường có nồng độ cortisol huyết thanh vào buổi sáng sớm (vào hoặc trước 8:00 sáng) trong khoảng 10 đến 20 mcg/dL. Nồng độ ACTH và cortisol ngẫu nhiên có thể được đo nếu không thể thực hiện xét nghiệm vào buổi sáng sớm hoặc có nhu cầu khẩn cấp tại một lần khám lâm sàng. Các giá trị này có thể thấp rõ rệt vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày ở những bệnh nhân bị CTLA4-H. Bác sĩ lâm sàng nên xác nhận rằng bệnh nhân không dùng steroid ngoại sinh cho một chỉ định khác, vì điều này có thể ảnh hưởng đến nồng độ ACTH và cortisol. Bệnh nhân dùng dexamethasone ngoại sinh có thể có nồng độ ACTH và cortisol thấp do ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA). Tuy nhiên, một bệnh nhân đang dùng prednisone hoặc hydrocortisone có thể có ACTH thấp nhưng cortisol bình thường hoặc cao, vì các loại thuốc này có thể được phát hiện trong xét nghiệm cortisol. Ngược lại, dexamethasone không được phát hiện trong xét nghiệm cortisol. Sử dụng steroid lâu dài có thể dẫn đến ức chế trục HPA. Việc sử dụng corticosteroid cho một IRAE khác cũng có thể che lấp biểu hiện của suy thượng thận hoặc viêm tuyến yên do ICI gây ra. Nghiệm pháp kích thích ACTH không hữu ích trong việc phát hiện sớm suy thượng thận thứ phát. Điều này là do ban đầu, khi tuyến yên bị tổn thương, tuyến thượng thận vẫn có thể đáp ứng với kích thích ACTH vì chúng chưa bị teo do thiếu ACTH từ tuyến yên trong thời gian dài.

Hình 24.2: Lưu đồ xét nghiệm hormone. ACTH, Hormone vỏ thượng thận; CTLA4, kháng nguyên 4 liên quan đến tế bào T gây độc; FT4, T4 tự do; MRI, chụp cộng hưởng từ; PD1, thụ thể chết theo chương trình 1; PDL1, phối tử thụ thể chết theo chương trình 1; q, mỗi; TFT, xét nghiệm chức năng tuyến giáp; TSH, hormone kích thích tuyến giáp; TSI, globulin miễn dịch kích thích tuyến giáp.

Nồng độ gonadotropin, testosterone (ở nam giới) và estrogen (ở phụ nữ tiền mãn kinh) nên được đánh giá ở những người được chẩn đoán viêm tuyến yên. Ở những người bị suy sinh dục thứ phát, có thể đo nồng độ prolactin, vì tăng prolactin máu có thể dẫn đến suy sinh dục do thiếu gonadotropin. Tỷ lệ hạ natri máu cao cũng được ghi nhận ở bệnh nhân CTLA4-H, có thể do suy thượng thận thứ phát và/hoặc suy giáp thứ phát. Đái tháo nhạt không phổ biến trong CTLA4-H. Nồng độ hormone tăng trưởng và IGF-1 không nhất thiết phải được đánh giá, vì liệu pháp thay thế hormone tăng trưởng bị chống chỉ định ở những bệnh nhân bị ung thư đang hoạt động. Nếu sử dụng liệu pháp ức chế CTLA-4 và PD-1/PD-L1, có thể theo dõi chức năng tuyến giáp và chức năng thượng thận theo thuật toán khuyến nghị cho đơn trị liệu kháng CTLA-4 như trong Hình 24.2.

Trong viêm tuyến yên liên quan đến ICI, bệnh nhân có thể bị thiếu hụt hormone đơn lẻ hoặc thiếu hụt nhiều hormone tuyến yên. Mục tiêu điều trị bao gồm thay thế hormone và quản lý triệu chứng. Acetaminophen, thuốc chống viêm không steroid, hoặc steroid có thể được sử dụng để kiểm soát đau đầu. Để thay thế suy thượng thận trung ương/thứ phát, có thể sử dụng hydrocortisone với liều khoảng 10 mg/m² (tức là 10 đến 15 mg vào buổi sáng và 5 đến 10 mg vào buổi chiều) hoặc liều tương đương prednisone hàng ngày. Sau khi bắt đầu thay thế hormone, liệu pháp ICI thường có thể tiếp tục mà không bị gián đoạn. Steroid liều cao có thể được dành cho bệnh nặng, hạ natri máu đáng kể, đau đầu dữ dội, rối loạn thị giác hoặc các triệu chứng thần kinh khác, hoặc phì đại tuyến yên rõ rệt gần giao thoa thị giác. Điều trị ICI có thể bị tạm dừng cho đến khi bệnh nhân ổn định với liệu pháp thay thế hormone trong những tình huống lâm sàng nghiêm trọng hơn này. Điều trị bằng glucocorticoid có thể làm giảm phì đại tuyến yên để giúp cải thiện các triệu chứng liên quan; tuy nhiên, steroid liều cao dường như không đảo ngược được tình trạng suy tuyến yên. Bệnh nhân bị suy thượng thận nên được giáo dục về sự cần thiết phải tăng liều steroid trong thời gian bị bệnh hoặc phẫu thuật và nên có vòng tay cảnh báo y tế. Đánh giá sự phục hồi của trục tuyến yên-thượng thận có thể được thực hiện mỗi 3 đến 6 tháng trong năm đầu tiên và sau đó mỗi 6 đến 12 tháng, mặc dù suy thượng thận thứ phát do CTLA4-H thường là vĩnh viễn.

Nên sử dụng levothyroxine để điều trị suy giáp trung ương sau khi đã loại trừ bệnh không do tuyến giáp. Nên bắt đầu thay thế glucocorticoid trước hoặc đồng thời với thay thế hormone tuyến giáp để ngăn ngừa việc gây ra cơn suy thượng thận cấp ở những người bị thiếu hụt cả ACTH và TSH. Prolactin có thể được đo ở những bệnh nhân bị suy sinh dục, vì prolactin tăng cao có thể gây ra suy sinh dục thứ phát. Liệu pháp thay thế testosterone có thể được sử dụng để điều trị suy sinh dục nam sau khi loại trừ tăng prolactin máu và hội chứng bình giáp khi ốm. Liệu pháp thay thế testosterone nên tuân theo các hướng dẫn của Hiệp hội Nội tiết. Nếu có chỉ định lâm sàng, liệu pháp thay thế estrogen có thể được sử dụng ở phụ nữ tiền mãn kinh bị suy sinh dục do thiếu gonadotropin. Đánh giá sự phục hồi của trục tuyến yên-tuyến giáp và tuyến yên-tuyến sinh dục có thể được thực hiện sau 3 đến 6 tháng trong năm đầu tiên và sau đó mỗi 6 đến 12 tháng, vì đã có báo cáo về sự phục hồi của suy giáp thứ phát và suy sinh dục thứ phát. Hạ natri máu thường là thoáng qua và cải thiện sau khi thay thế hormone.

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG TUYẾN GIÁP NGUYÊN PHÁT

Suy giáp là bất thường nội tiết phổ biến nhất sau khi điều trị bằng thuốc kháng CTLA-4 hoặc kháng PD-1/PD-L1. Có thể thực hiện xét nghiệm TSH và T4 tự do ban đầu trước khi bắt đầu ức chế CTLA-4 hoặc PD-1/PD-L1 và sau đó ít nhất mỗi tháng trong 6 tháng đầu. Nếu các xét nghiệm bình thường và bệnh nhân không có triệu chứng, TFT có thể được kiểm tra hàng quý trong 6 đến 12 tháng và khoảng mỗi 6 tháng sau đó. Nếu bệnh nhân có bất kỳ triệu chứng hoặc dấu hiệu nào của rối loạn chức năng tuyến giáp giữa các lần khám, nên đo TFT. Có thể kiểm tra tự kháng thể tuyến giáp nếu bệnh nhân bị suy giáp nguyên phát hoặc nhiễm độc giáp.

Các bất thường lâm sàng và sinh hóa có thể cải thiện trong 2 đến 4 tuần ở những người ban đầu bị nhiễm độc giáp do viêm tuyến giáp, mặc dù nhiễm độc giáp kéo dài đã được mô tả. Nên theo dõi TFT ít nhất mỗi 2 đến 3 tuần ở những người bị nhiễm độc giáp, vì họ có thể tiến triển thành suy giáp.

Cường giáp Basedow và bệnh mắt do Basedow hiếm gặp sau liệu pháp ICI. Ở những người bị nhiễm độc giáp kéo dài, bướu cổ, hoặc bệnh mắt, có thể thực hiện xét nghiệm TSI, TRAb, hoặc xạ hình tuyến giáp để đánh giá cường giáp Basedow. Người ta sẽ kỳ vọng thấy sự hấp thu iod cao trong tuyến giáp ở bệnh cường giáp Basedow. Trong viêm tuyến giáp, người ta thường thấy sự hấp thu iod thấp. Xạ hình hấp thu iod phóng xạ ở bệnh nhân ung thư có thể không chính xác do họ tiếp xúc với chẩn đoán hình ảnh sử dụng thuốc cản quang chứa iod, làm giảm sự hấp thu iod của tuyến giáp.

Quản lý triệu chứng bằng thuốc chẹn beta có thể được sử dụng cho nhiễm độc giáp thoáng qua do viêm tuyến giáp. Nhiều bệnh nhân nhiễm độc giáp do viêm tuyến giáp tương đối không có triệu chứng. Điều trị bằng glucocorticoid hiếm khi cần thiết và có thể được xem xét ở những người mắc bệnh tim và/hoặc có triệu chứng nặng, có thể cần tạm dừng điều trị ICI. Một loại thuốc kháng giáp (ATD), chẳng hạn như methimazole, có thể được sử dụng cho bệnh cường giáp Basedow. Tuy nhiên, các tác nhân này không hiệu quả đối với nhiễm độc giáp do viêm tuyến giáp, nguyên nhân gây ra phần lớn các trường hợp nhiễm độc giáp do ICI.

Nên bắt đầu và điều chỉnh liều levothyroxine mỗi 4 đến 6 tuần để bình thường hóa TFT cho suy giáp nguyên phát. Bệnh nhân có thể được theo dõi chặt chẽ mà không cần thay thế hormone tuyến giáp nếu không có triệu chứng với TSH tăng dưới 10 và T4 tự do bình thường. Trong suy giáp thứ phát do rối loạn chức năng tuyến yên (T4 tự do thấp với TSH thấp hoặc bình thường thấp), nên loại trừ suy thượng thận thứ phát trước khi cho hormone tuyến giáp để tránh gây ra cơn suy thượng thận cấp. Nên bắt đầu một liều thay thế thấp levothyroxine và tăng dần ở những bệnh nhân cao tuổi hoặc những người mắc bệnh tim. Liệu pháp miễn dịch có thể bị tạm dừng trong các trường hợp rối loạn chức năng tuyến giáp có triệu chứng nghiêm trọng, mặc dù điều này không phổ biến.

SUY THƯỢNG THẬN NGUYÊN PHÁT

Các hướng dẫn theo dõi chưa được thiết lập cho suy thượng thận nguyên phát liên quan đến ICI do sự xuất hiện hiếm hoi của nó. Nếu thấy phì đại hoặc teo thượng thận trên các lần chụp định kỳ, điều quan trọng là phải đánh giá chức năng thượng thận bằng cách đo nồng độ ACTH và cortisol, cũng như nghiệm pháp kích thích cosyntropin, để đánh giá suy thượng thận nguyên phát. Cả liệu pháp thay thế corticosteroid và mineralocorticoid đều được sử dụng để điều trị suy thượng thận nguyên phát.

ĐÁI THÁO ĐƯỜG PHỤ THUỘC INSULIN

Mặc dù IDDM hiếm gặp trong liệu pháp ICI, các bác sĩ lâm sàng nên quen thuộc với các dấu hiệu và triệu chứng của DKA hoặc tăng đường huyết (tiểu nhiều, khát nhiều, nhìn mờ, khó chịu), vì bỏ sót chẩn đoán này có thể đe dọa tính mạng. Nồng độ glucose huyết thanh thường được đo trong quá trình theo dõi xét nghiệm tiêu chuẩn trong liệu pháp ICI, và các bác sĩ lâm sàng nên theo dõi các kiểu thay đổi glucose. Các xét nghiệm tự kháng thể (kháng thể kháng glutamic acid decarboxylase/GAD65, kháng thể kháng insulin, kháng thể tế bào đảo tụy, kháng thể kháng zinc transporter 8/Zn-T8) và bài tiết insulin nội sinh (nồng độ C-peptide và insulin) có thể phân biệt giữa đái tháo đường phụ thuộc insulin và không phụ thuộc insulin. Cần có sự quản lý tích cực DKA và các phác đồ insulin cá nhân hóa để quản lý ICI-DM.

LIỆU PHÁP PHỐI HỢP

Đối với những bệnh nhân đang điều trị kết hợp với ức chế CTL4 và PD-1/PD-L1, các bác sĩ lâm sàng có thể tuân theo các xét nghiệm được đề xuất cho đơn trị liệu (Hình 24.2) và lưu ý đến nguy cơ gia tăng tiềm tàng của các bệnh lý nội tiết với liệu pháp ICI kết hợp.

Kết luận

Các bệnh lý nội tiết do ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã được báo cáo ngày càng chi tiết khi chỉ định của các tác nhân này mở rộng trên tất cả các lĩnh vực ung thư. Mặc dù các cơ chế chính xác chưa được biết rõ, sự gia tăng hoạt động của hệ miễn dịch do liệu pháp ICI gây ra có thể dẫn đến tự miễn chống lại mô bình thường. Điều trị bằng thuốc kháng CTLA-4 có liên quan đến viêm tuyến yên và rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát. Ức chế PD-1/PD-L1 chủ yếu liên quan đến rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát do viêm tuyến giáp. Các liệu pháp kết hợp ức chế CTLA-4 và PD-1 dường như làm tăng nguy cơ cả rối loạn chức năng tuyến giáp và viêm tuyến yên so với đơn trị liệu. Đái tháo đường phụ thuộc insulin thể tối cấp đã được báo cáo sau khi ức chế PD-1/PD-L1, chỉ có một vài báo cáo ca bệnh sau khi ức chế CTLA-4. Các báo cáo cho thấy các IRAE cụ thể có thể liên quan đến đáp ứng tốt hơn với liệu pháp ung thư. Cần có thêm các nghiên cứu để mô tả đầy đủ mối quan hệ này. Tần suất chung của các bệnh lý nội tiết có thể chưa được đánh giá đầy đủ do các thử nghiệm lâm sàng trước đó có thể chưa theo dõi kỹ lưỡng các biến cố bất lợi nội tiết. Các bác sĩ lâm sàng cần nhận thức được các bệnh lý nội tiết này vì một số có thể đe dọa tính mạng nếu không được chẩn đoán. May mắn thay, có những phương pháp sàng lọc hiệu quả và các liệu pháp thay thế hormone cho các bệnh lý nội tiết liên quan đến ICI. Nếu được phát hiện và điều trị sớm, bệnh suất liên quan đến các rối loạn này có thể được giảm bớt, cũng như hạn chế sự gián đoạn của liệu pháp miễn dịch cứu sống người bệnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Schwartz RH. Costimulation of T lymphocytes: the role of CD28, CTLA-4, and B7/BB1 in interleukin-2 production and immunotherapy. Cell. 1992;71:1065-1068.
2. Lenschow DJ, Walunas TL, Bluestone JA. CD28/B7 system of T cell costimulation. Annu Rev Immunol. 1996;14:233-258.
3. Rudd CE, Taylor A, Schneider H. CD28 and CTLA-4 coreceptor expression and signal transduction. Immunol Rev. 2009;229:12-26.
4. Freeman GJ, Gribben JG, Boussiotis VA, et al. Cloning of B7-2: a CTLA-4 counter-receptor that co-stimulates human T cell proliferation. Science. 1993;262:909-911.
5. Azuma M, Ito D, Yagita H, et al. B70 antigen is a second ligand for CTLA-4 and CD28. Nature. 1993;366:76-79.
6. Linsley PS, Clark EA, Ledbetter JA. T-cell antigen CD28 mediates adhesion with B cells by interacting with activation antigen B7/BB-1. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87:5031-5035.
7. Linsley PS, Brady W, Urnes M, Grosmaire LS, Damle NK, Ledbetter JA. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. J Exp Med. 1991;174:561-569.
8. Linsley PS, Greene JL, Brady W, Bajorath J, Ledbetter JA, Peach R. Human B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86) bind with similar avidities but distinct kinetics to CD28 and CTLA-4 receptors. Immunity. 1994;1:793-801.
9. Riley JL, Mao M, Kobayashi S, et al. Modulation of TCR-induced transcriptional profiles by ligation of CD28, ICOS, and CTLA-4 receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:11790-11795.
10. Schneider H, Downey J, Smith A, et al. Reversal of the TCR stop signal by CTLA-4. Science. 2006;313:1972-1975.
11. Egen JG, Allison JP. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 accumulation in the immunological synapse is regulated by TCR signal strength. Immunity. 2002;16:23-35.
12. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. Mol Cell Biol. 2005;25:9543-9553.
13. Schneider H, Mandelbrot DA, Greenwald RJ, et al. Cutting edge: CTLA-4 (CD152) differentially regulates mitogen-activated protein kinases (extracellular signal-regulated kinase and c-Jun N-terminal kinase) in CD4+ T cells from receptor/ligand-deficient mice. J Immunol. 2002;169:3475-3479.
14. Hathcock KS, Laszlo G, Dickler HB, Bradshaw J, Linsley P, Hodes RJ. Identification of an alternative CTLA-4 ligand costimulatory for T cell activation. Science. 1993;262:905-907.
15. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity. 1995;3:541-547.
16. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in CTLA-4. Science. 1995;270:985-988.
17. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711-723.
18. Pandolfi F, Cianci R, Lolli S, et al. Strategies to overcome obstacles to successful immunotherapy of melanoma. Int J Immunopathol Pharmacol. 2008;21:493-500.
19. Gabrilovich DI, Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat Rev Immunol. 2009;9:162-174. doi:10.1038/nri2506.
20. Stewart TJ, Smyth MJ. Improving cancer immunotherapy by targeting tumor-induced immune suppression. Cancer Metastasis Rev. 2011;30:125-140. doi:10.1007/s10555-011-9280-5.
21. Linsley PS, Brady W, Grosmaire L, Aruffo A, Damle NK, Ledbetter JA. Binding of the B cell activation antigen B7 to CD28 costimulates T cell proliferation and interleukin 2 mRNA accumulation. J Exp Med. 1991;173:721-730.
22. Zou W. Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2006;6:295-307.
23. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol. 2014;32:1020-1030. doi:10.1200/ JCO.2013.53.0105.
24. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366:2443-2454.
25. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2:261-268.
26. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 2000;192:1027-1034.
27. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol. 2012;24:207-212.
28. Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol. 1996;8:765-772.
29. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8:793-800. doi:10.1038/nm730.
30. Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, et al. Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC. J Immunol. 2002;169:5538-5545.
31. Okazaki T, Honjo T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int Immunol. 2007;19:813-824. doi:10.1093/intimm/dxm057.
32. Zou W, Chen L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol. 2008;8:467-477. doi:10.1038/nri2326.
33. Taube JM, Anders RA, Young GD, et al. Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape. Sci Transl Med. 2012;4. doi:10.1126/scitranslmed.3003689 127ra137.
34. Chow LQ. Exploring novel immune-related toxicities and endpoints with immune-checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013. doi:10.1200/EdBook_AM.2013.33. 280.
35. Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM, et al. Cancer immunotherapy-immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol. 2017;134:195-207.
36. Albarel F, Gaudy C, Castinetti F, et al. Long-term follow-up of ipilimumab-induced hypophysitis, a common adverse event of the anti-CTLA-4 antibody in melanoma. Eur J Endocrinol. 2015;1722:195-204.
37. Ansell SM, Hurvitz SA, Koenig PA, et al. Phase I study of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2009;1520:6446-6453.
38. Faje AT, Sullivan R, Lawrence D, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma. J Clin Endocrinol Metab. 2014;9911:4078-4085.
39. Royal RE, Levy C, Turner K, et al. Phase 2 trial of single agent ipilimumab (anti-CTLA-4) for locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma. J Immunother. 2010;338:828-833.
40. Ryder M, Callahan M, Postow MA, et al. Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer. 2014;212:371-381.
41. Yang JC, Hughes M, Kammula U, et al. Ipilimumab (anti-CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis. J Immunother. 2007;308:825-830.
42. Attia P, Phan GQ, Maker AV, et al. Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4. J Clin Oncol. 2005;2325:6043-6053.
43. Downey SG, Klapper JA, Smith FO, et al. Prognostic factors related to clinical response in patients with metastatic melanoma treated by CTL-associated antigen-4 blockade. Clin Cancer Res. 2007;13(22 Pt 1): 6681-6688.
44. Hersh EM, O’Day SJ, Powderly J, et al. A phase II multicenter study of ipilimumab with or without dacarbazine in chemotherapy-naïve patients with advanced melanoma. Invest New Drugs. 2011;293:489-498.
45. Ku GY, Yuan J, Page DB, et al. Single-institution experience with ipilimumab in advanced melanoma patients in the compassionate use setting: lymphocyte count after 2 doses correlates with survival. Cancer. 2010;1167:1767-1775.
46. Chung KY, Gore I, Fong L, et al. Phase II study of the anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 monoclonal antibody, tremelimumab, in patients with refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010;2821:3485-3490.
47. Kirkwood JM, Lorigan P, Hersey P, et al. Phase II trial of tremelimumab (CP-675,206) in patients with advanced refractory or relapsed melanoma. Clin Cancer Res. 2010;163:1042-1048.
48. Ralph C, Elkord E, Burt DJ, et al. Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy: a phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2010;165:1662-1672.
49. Ribas A, Camacho LH, Lopez-Berestein G, et al. Antitumor activity in melanoma and anti-self responses in a phase I trial with the anti-cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 monoclonal antibody CP-675,206. J Clin Oncol. 2005;2335:8968-8977.
50. Ryder M, Callahan M, Postow MA, et al. Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer. 2014;212:371-381.
51. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med. 2016;37519:1845-1855.
52. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012;36626:2455-2465.
53. Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;5157528:563-567.
54. Min L, Hodi FS, Giobbie-Hurder A, et al. Systemic high-dose corticosteroid treatment does not improve the outcome of ipilimumab-related hypophysitis: a retrospective cohort study. Clin Cancer Res. 2015;214:749-755.
55. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;36626:2443-2454.
56. Faje A, Reynolds K, Zubiri L, et al. Hypophysitis secondary to nivolumab and pembrolizumab is a clinical entity distinct from ipilimumab-associated hypophysitis. Eur J Endocrinol. 2019;181(3):211-219.
57. Sinha AG, Zheng J, Girotra M. Pituitary dysfunction after CTLA-4 blockade: time course and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis recovery. Abstract and oral presentation in: Endocrine Society 100th Annual Meeting, Chicago, IL. Endocr Rev. 2018:392.
58. Blansfield JA, Beck KE, Tran K, et al. Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 blockage can induce autoimmune hypophysitis in patients with metastatic melanoma and renal cancer. J Immunother. 2005;286:593-598.
59. Min L, Vaidya A, Becker C. Association of ipilimumab therapy for advanced melanoma with secondary adrenal insufficiency: a case series. Endocr Pract. 2012;183:351-355.
60. Carpenter KJ, Murtagh RD, Lilienfeld H, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: MR imaging findings. Am J Neuroradiol. 2009;309:1751-1753.
61. Faje AT, Lawrence D, Flaherty K, et al. High-dose glucocorticoids for the treatment of ipilimumab-induced hypophysitis is associated with reduced survival in patients with melanoma. Cancer. 2018; 124(18):3706-3714.
62. de Filette J, Jansen Y, Schreuer M, et al. Incidence of thyroid-related adverse events in melanoma patients treated with pembrolizumab. J Clin Endocrinol Metab. 2016;10111:4431-4439.
63. Delivanis DA, Gustafson MP, Bornschlegl S, et al. Pembrolizumab-induced thyroiditis: comprehensive clinical review and insights into underlying involved mechanisms. J Clin Endocrinol Metab. 2017;1028:2770-2780.
64. Osorio JC, Ni A, Chaft JE, et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2017;283:583-589.
65. McDermott DF, Sosman JA, Sznol M, et al. Atezolizumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in metastatic renal cell carcinoma: long-term safety, clinical activity, and immune correlates from a phase Ia study. J Clin Oncol. 2016;348:833-842.
66. Min L, Ibrahim N. Ipilimumab-induced autoimmune adrenalitis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;13:e15.
67. Bacanovic S, Burger IA, Stolzmann P, et al. Ipilimumab-induced adrenalitis: a possible pitfall in 18F-FDG-PET/CT. Clin Nucl Med. 2015;40(11):e518-e519.
68. Castinetti F, Albarel F, Archambeaud F, et al. French Endocrine Society guidance on endocrine side effects of immunotherapy. Endocr Relat Cancer. 2019;26(2):G1-G18 Feb.
69. Paepegaey A-C, Lheure C, Ratour C, et al. Polyendocrinopathy resulting from pembrolizumab in a patient with a malignant melanoma. J Endocrine Soc. 2017;1:646-649. doi:10.1210/js.2017-00170.
70. Hescot S, Haissaguerre M, Pautier P, Kuhn E, Schlumberger M, Berdelou A. Immunotherapy-induced Addison’s disease: a rare, persistent and potentially lethal side-effect. Eur J Cancer. 2018;97:57-58.
71. Trainer H, Hulse P, Higham CE, Trainer P, Lorigan P. Hyponatraemia secondary to nivolumab-induced primary adrenal failure. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2016;2016:16-0108. doi:10.1530/EDM-16-0108.
72. Hescot S, Haissaguerre M, Pautier P, Kuhn E, Schlumberger M, Berdelou A. Immunotherapy-induced Addison’s disease: a rare, persistent and potentially lethal side-effect. European Journal of Cancer. 2018;97:57-58. doi:10.1016/j.ejca.2018.04.001.
73. Perdigoto AL, Quandt Z, Anderson M, Herold KC. Checkpoint inhibitor-induced insulin-dependent diabetes: an emerging syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):421-423. doi:10.1016/S2213-8587(19)30072-5.
74. Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL, et al. Collateral damage: insulin-dependent diabetes induced with checkpoint inhibitors. Diabetes. 2018;67980:1471-1480. doi:10.2337/dbi18-0002.
75. Gauci ML, Laly P, Vidal-Trecan T, et al. Autoimmune diabetes induced by PD-1 inhibitor-retrospective analysis and pathogenesis: a case report and literature review. Cancer Immunol Immunother. 2017;66(11):1399-1410.
76. Hughes J, Vudattu N, Sznol M, et al. Precipitation of autoimmune diabetes with anti-PD-1 immunotherapy. Diabetes Care. 2015;384:e55-257.
77. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;37221:2006-2017.
78. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2017;37714:1345-1356.
79. Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;1711:1558-1568.
80. Morganstein DL, Lai Z, Spain L, et al. Thyroid abnormalities following the use of cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 and programmed death receptor protein-1 inhibitors in the treatment of melanoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;864:614-620.
81. Weber JS, Kähler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol. 2012;3021:2691-2697.
82. Orlov S, Salari F, Kashat L, et al. Induction of painless thyroiditis in patients receiving programmed death 1 receptor immunotherapy for metastatic malignancies. J Clin Endocrinol Metab. 2015;1005:1738-1741.
83. Hägg E, Asplund K, Lithner F. Value of basal plasma cortisol assays in the assessment of pituitary-adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 1987;262:221-226.
84. Suliman AM, Smith TP, Labib M, et al. The low-dose ACTH test does not provide a useful assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in secondary adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;564:533-539.
85. Smith JC. Hormone replacement therapy in hypopituitarism. Expert Opin Pharmacother. 2004;55:1023-1031.
86. Seftel AD, Kathrins M, Niederberger C. Critical update of the 2010 Endocrine Society clinical practice guidelines for male hypogonadism: a systematic analysis. Mayo Clin Proc. 2015;908:1104-1115.
87. Sinclair D. Clinical and laboratory aspects of thyroid autoantibodies. Ann Clin Biochem. 2006;43(Pt 3):173-183.
88. Min L, Vaidya A, Becker C. Thyroid autoimmunity and ophthalmopathy related to melanoma biological therapy. Eur J Endocrinol. 2011;1642:303-307.
89. Borodic G, Hinkle DM, Cia Y. Drug-induced Basedow’ disease from CTLA-4 receptor suppression. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2011;274:e87-e88.
90. Hamnvik OP, Larsen PR, Marqusee E. Thyroid dysfunction from antineoplastic agents. J Natl Cancer Inst. 2011;10321:1572-1587.
91. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014;2412:1670-1751.
92. Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013;24:215-228.

Bảng chú giải thuật ngữ Y học Anh Việt