Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN I: CÁC NGUYÊN LÝ VÀ PHƯƠNG PHÁP CỦA NỘI TIẾT HỌC NHI KHOA

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VÀ CÁC NGUYÊN LÝ CỦA NỘI TIẾT HỌC NHI KHOA

Overview and Principles of Pediatric Endocrinology
Mark A. Sperling
Sperling Pediatric Endocrinology, 1, 1-8

BỐI CẢNH LỊCH SỬ

Nội tiết học (Endocrinology) là một ngành khoa học nghiên cứu cách các tín hiệu hóa học do tế bào tiết ra điều hòa chức năng của các mô ở xa (nội tiết – endocrine) hoặc tại chỗ (cận tiết – paracrine), hoặc thậm chí là chức năng của chính chúng (tự tiết – autocrine), để tích hợp các quá trình sống còn như tăng trưởng, sinh sản và chuyển hóa (Hình 1.1). Ngành nội tiết học cổ điển bắt nguồn từ những quan sát lâm sàng cẩn thận, ví dụ như bệnh khổng lồ (gigantism) liên quan đến các khối u tuyến yên, hoặc những thay đổi đặc trưng của cơ thể mà ngày nay được gọi là Bệnh Cushing (Cushing disease), cũng liên quan đến các khối u tuyến yên; mô học cho thấy tình trạng đầu tiên có thể là kết quả của một sản phẩm do “tế bào ưa acid” tạo ra, trong khi tình trạng sau liên quan đến sự mở rộng của “tế bào ưa base”. Các sản phẩm của những tế bào ưa acid hoặc ưa base này phải đi qua dòng máu để đến các mục tiêu ở xa và thường là nhiều mục tiêu. Do đó, đây là những chất tiết bên trong (“nội tiết”), không giống như các chất hóa học được tiết vào các ống dẫn đến một mô mục tiêu, ví dụ, tuyến nước bọt vào má; enzyme tuyến tụy vào tá tràng (“ngoại tiết” – exocrine). Bệnh Cushing có liên quan đến phì đại vỏ thượng thận và một số khối u của mô vỏ thượng thận cũng có các đặc điểm tương tự Bệnh Cushing. Do đó, người ta dễ dàng đưa ra giả thuyết rằng tuyến yên tiết ra một chất ảnh hưởng đến tuyến thượng thận và chức năng của nó; chất này được đặt tên là hormone vỏ thượng thận (adrenocorticotrophic hormone, ACTH) và người ta suy luận rằng các đặc điểm của bệnh/hội chứng Cushing là kết quả của một hoặc nhiều sản phẩm từ tuyến thượng thận. Sự phá hủy mô thượng thận do bệnh lao hoặc khối u đã được Thomas Addison xác định vào năm 1855 và việc điều trị bệnh này bằng các chiết xuất tuyến thượng thận, mang lại sự cải thiện rõ rệt, lần đầu tiên được William Osler thực hiện vào năm 1896. Tuy nhiên, việc tinh chế các “chất tiết bên trong” này chỉ thực sự bắt đầu vào đầu thế kỷ 20 với thành công ngoạn mục, như được Tiến sĩ Delbert Fisher đánh giá. Trong quý đầu tiên của thế kỷ 20, epinephrine, thyroxine, insulin, và hormone tuyến cận giáp (parathyroid hormone) đã được tinh chế, tiếp theo là việc tinh chế các steroid sinh dục (sex steroids) từ buồng trứng và tinh hoàn, cũng như các gonadotropin của tuyến yên và nhau thai kích thích tuyến sinh dục tiết ra steroid sinh dục. Những quá trình tinh chế này đòi hỏi các phương pháp hóa học công phu và việc làm sáng tỏ hoặc đo lường chức năng của chúng yêu cầu các thử nghiệm sinh học (bioassays) tốn kém và cồng kềnh. Ví dụ, việc xác định hiệu lực của insulin, được phát hiện vào năm 1921, đòi hỏi phải sử dụng thỏ; định nghĩa 1 đơn vị quốc tế (international unit, IU) insulin được ấn định là lượng insulin làm giảm đường huyết của một con thỏ khỏe mạnh nặng 2kg, nhịn ăn trong 24 giờ, xuống còn 45 mg/dL hoặc thấp hơn, trong vòng 5 giờ sau khi tiêm. Rõ ràng, những ước tính hiệu lực như vậy phản ánh sự thô sơ tương đối của quá trình tinh chế; insulin người tái tổ hợp (recombinant human insulin) tinh khiết ngày nay có hiệu lực khoảng 29 IU/mg, trong khi hiệu lực của insulin lợn vào đầu những năm 1980 là khoảng 23 IU/mg và có thể thấp hơn vào buổi bình minh của liệu pháp insulin cho bệnh đái tháo đường. Thử nghiệm sinh học trên các chế phẩm insulin người tinh khiết đã bị loại bỏ; độ tinh khiết của insulin người cho phép insulin hiện nay được tiêu chuẩn hóa là “một đơn vị quốc tế insulin (1 IU) được định nghĩa là tương đương sinh học của 34,7 µg insulin tinh thể tinh khiết”. Cần lưu ý rằng 1 IU đối với insulin không phải là một phần của Hệ thống Đơn vị Quốc tế của hệ mét hiện đại, mà là Đơn vị Quốc tế trong dược học được định nghĩa bởi Ủy ban Chuyên gia về Tiêu chuẩn hóa Sinh học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Ngoài tính chất cồng kềnh, sự thiếu nhạy của các thử nghiệm sinh học ban đầu đã cản trở khả năng đo lường insulin trong máu bình thường hoặc các dịch sinh học khác; những cải tiến, chẳng hạn như đo lường sự tích hợp của glucose được đánh dấu vào miếng mỡ hoặc cơ hoành của chuột, chỉ là một sự cải thiện gia tăng. Tương tự, hormone tăng trưởng (growth hormone, GH), được phân lập vào năm 1944, ban đầu được thử nghiệm sinh học bằng khả năng làm tăng chiều rộng của đĩa sụn tăng trưởng xương chày ở chuột, sau một thời gian tiêm xác định, và bằng cách so sánh mẫu chưa biết với một đáp ứng liều của các nồng độ đã biết được tiêm in vivo. Các nỗ lực cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu đã dẫn đến giả thuyết yếu tố sulfat hóa-somatomedin (sulfation factor-somatomedin hypothesis) (Hình 1.2), trong đó người ta cho rằng GH dẫn đến việc tạo ra một chất thứ hai, có nguồn gốc từ gan, làm trung gian cho các tác dụng thúc đẩy tăng trưởng (hướng tăng trưởng) và do đó được đặt tên là somatomedin. Các nghiên cứu sau đó đã chứng minh rằng chất somatomedin này giống hệt với một yếu tố trong huyết thanh có các đặc tính giống insulin in vitro, và tác dụng giống insulin này vẫn được giữ lại ngay cả sau khi tất cả insulin đã bị “dập tắt” bởi một lượng dư kháng thể đặc hiệu cho insulin. Sự hội tụ của hai con đường này cuối cùng đã dẫn đến việc phát hiện ra yếu tố mà ngày nay được gọi là yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF)-1 (insulin-like growth factor (IGF)-1) và sau đó là IGF-2 và một họ các protein gắn kết hoạt động như các chất mang hormone trong huyết thanh nhưng cũng có các đặc tính sinh học riêng, qua đó các hoạt động của IGF được trung gian và điều chỉnh. Mặc dù có những hạn chế về thử nghiệm sinh học ban đầu này, sự tò mò khoa học về các chất hóa học điều chỉnh các chức năng đa dạng như huyết áp (epinephrine, cortisol), chuyển hóa nước (arginine vasopressin, cortisol), tăng trưởng (GH, steroid sinh dục, hormone tuyến giáp), glucose (insulin, cortisol), và sinh sản (steroid sinh dục, hormone kích thích nang trứng (FSH) – follicle-stimulating hormone, hormone hoàng thể hóa (LH) – luteinizing hormone), đã thúc đẩy sự hình thành các hiệp hội y khoa tập trung vào các bệnh nội tiết. Như được trình bày chi tiết trong bài báo của Fisher, từ đó các khía cạnh lịch sử sau đây được trích dẫn, Hiệp hội Nghiên cứu các chất tiết bên trong được thành lập vào năm 1918 tại Hoa Kỳ và được đổi tên thành Hiệp hội Nội tiết vào năm 1952.

Nội tiết học Nhi khoa chỉ bắt đầu như một chuyên khoa sâu vào những năm 1940 với việc thành lập các phòng khám nội tiết tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và tại Johns Hopkins. Các chương trình này đã thu hút các học viên sau tiến sĩ, những người sau đó đã thành lập các đơn vị nội tiết nhi khoa của riêng mình trong sự phát triển bùng nổ của các trung tâm y tế học thuật trong những năm 1950 và 1960. Tại Hoa Kỳ, Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa, ban đầu được đặt tên là Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Lawson Wilkins (LWPES), được thành lập vào năm 1972 và được Hội đồng Nhi khoa Hoa Kỳ công nhận là một chuyên khoa sâu, với kỳ thi chứng chỉ đầu tiên vào năm 1978; ngày nay có hơn 1000 bác sĩ nội tiết nhi khoa được chứng nhận tại Hoa Kỳ. Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Châu Âu được thành lập vào năm 1966, tiếp theo là Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Nhật Bản vào năm 1967 và Nhóm Nội tiết Nhi khoa Anh vào năm 1972, tất cả đều ra đời trước LWPES ở Hoa Kỳ. Một số nhóm nội tiết nhi khoa khu vực khác đã được thành lập, bao gồm Nhóm Nội tiết Nhi khoa Úc, Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Mỹ Latinh, và Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Châu Á Thái Bình Dương. Tất cả các nhóm này hiện nay họp chung 4 năm một lần tại một Đại hội Nội tiết Nhi khoa Quốc tế.

Hình 1.1 Tín hiệu tế bào. Các tín hiệu hóa học được tổng hợp và tiết ra bởi các tế bào, có thể được giải phóng vào dòng máu để phân phối đến các tế bào mục tiêu có khả năng đáp ứng đặc hiệu với tín hiệu. Những chất hóa học lưu thông trong máu này tạo thành các tín hiệu nội tiết cổ điển, còn được gọi là “chất tiết bên trong”, để phân biệt chúng với các chất hóa học được tiết vào một ống dẫn trực tiếp đến một cơ quan khác (ví dụ, các enzyme tuyến tụy đến tá tràng qua ống tụy [“ngoại tiết”]). Tuy nhiên, cùng một tế bào có thể giải phóng chất hóa học sau đó ảnh hưởng đến các tế bào lân cận mà không cần đi qua dòng máu (đây được gọi là tác dụng cận tiết) hoặc tác động lên một thụ thể trên bề mặt của chính nó để điều chỉnh các chức năng của chính tế bào (tự tiết).

TÁC ĐỘNG CỦA CÁC XÉT NGHIỆM HORMONE VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ

Hai khám phá đã cách mạng hóa lĩnh vực nội tiết học và dẫn đến một sự bùng nổ kiến thức cơ bản cũng như kiến thức điều trị có liên quan đến lâm sàng trong nửa sau của thế kỷ 20. Đầu tiên là sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (radioimmunoassay) bởi Yalow và Berson, được báo cáo cho insulin vào năm 1960. Đây là một phương pháp để đo lường nồng độ thấp của một hormone, chỉ sử dụng từ 10 đến 50 µL dịch sinh học một cách chính xác, có thể lặp lại, với độ chính xác và độ nhạy đủ cho các nghiên cứu in vivo ở người hoặc các loài khác, cũng như các nghiên cứu in vitro, chẳng hạn như sự điều hòa bài tiết insulin bởi các chất dinh dưỡng, hormone, ion và các tác nhân dược lý ở động vật nguyên vẹn, bao gồm cả con người, in vivo, hoặc trong tuyến tụy được tưới máu cô lập, hoặc trong các tiểu đảo tụy cô lập. Tiếp theo đó là sự phát triển nhanh chóng của các xét nghiệm cho các hormone khác nhau và một sự bùng nổ khám phá, bao gồm sự phân biệt giữa thiếu hụt insulin tuyệt đối và tương đối là sự khác biệt giữa đái tháo đường “tuổi vị thành niên” và “tuổi trưởng thành” mà ngày nay được gọi tương ứng là Đái tháo đường Tuýp 1 và Đái tháo đường Tuýp 2, sự điều hòa bài tiết GH ở những người bình thường ở các độ tuổi khác nhau và trong các rối loạn tăng trưởng lâm sàng, những thay đổi trong chức năng tuyến giáp khi sinh và khả năng sàng lọc suy giáp sơ sinh (neonatal hypothyroidism), và những thay đổi trong gonadotropin và hormone sinh dục trong quá trình dậy thì bình thường và bất thường và sau này trong quá trình lão hóa. Việc phát hiện và tinh chế các hormone giải phóng vùng dưới đồi (hypothalamic-releasing hormones) cho hormone kích thích tuyến giáp (TSH) (thyroid-stimulating hormone), FSH/LH, GH, và ACTH đã trở nên khả thi nhờ các xét nghiệm chính xác này sử dụng các tế bào tuyến yên (của chuột), được tưới máu bằng các phân đoạn protein có nguồn gốc từ vùng dưới đồi của động vật. Việc phát hiện ra rằng một hormone được sản xuất trong một tế bào có thể ảnh hưởng đến chức năng của (các) tế bào lân cận của nó, mà không cần đi qua dòng máu (tác động cận tiết) hoặc thậm chí là chức năng của chính nó (tự tiết), cũng được thực hiện nhờ việc sử dụng các công cụ nhạy và chính xác này, mở rộng khái niệm của chúng ta về hormone như một sứ giả hóa học ảnh hưởng, chỉ đạo và điều phối các chức năng của tế bào trên khắp cơ thể (xem Hình 1.1). Các nguyên tắc tương tự đã cho phép xác định các phân tử thụ thể trên bề mặt tế bào hoặc trong tế bào chất của nó, cho phép tín hiệu hormone được chuyển đổi thành một thông điệp để bật hoặc tắt các quá trình sinh học trong các mô cụ thể. Những cải tiến sử dụng các nguyên tắc của xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (RIA), nhưng không có phóng xạ, cũng như các kỹ thuật mới hơn về sắc ký lỏng kết hợp với khối phổ, là cơ sở của các phương pháp xét nghiệm hiện đại để đo lường hormone, cũng như các chất hóa học khác, chẳng hạn như thuốc; các ví dụ về ứng dụng hiện đại của các phương pháp này, cũng như những cạm bẫy trong việc thực hiện và giải thích, được xem xét trong Chương 4. Cách các tín hiệu hormone này gây ra một phản ứng cụ thể sau khi nhận biết và gắn kết với một thụ thể bề mặt tế bào hoặc thụ thể tế bào chất cụ thể, và chuỗi các sự kiện tiếp theo được gọi là các con đường truyền tín hiệu và sự liên quan của chúng đối với nội tiết học nhi khoa được thảo luận trong Chương 3. Quan niệm rằng một hormone có thể không có khả năng gây ra phản ứng, mặc dù có nồng độ cao, đã được ngụ ý trong thực thể được Tiến sĩ Fuller Albright đặt tên là suy tuyến cận giáp giả (pseudohypoparathyroidism), nhưng các thụ thể và các con đường truyền tín hiệu của chúng chỉ được nghiên cứu một cách có hệ thống bắt đầu từ những năm 1970. Những nghiên cứu có hệ thống này, vẫn đang tiếp diễn, tiếp tục xác định các con đường cơ học mà một hormone, sau khi gắn vào thụ thể của nó, có thể gây ra phản ứng ở một mô này nhưng không ở mô khác. Có thể có những lý do khác tại sao một hormone không gây ra phản ứng mô thích hợp mặc dù nồng độ trong tuần hoàn có vẻ cao. Ví dụ, một trình tự bất thường trong một hormone có thể ngăn cản hoạt động đầy đủ của nó tại thụ thể, và cơ chế kiểm soát phản hồi ngược làm tăng bài tiết hormone, dẫn đến nồng độ cao của hormone hoạt động một phần chỉ với sự suy giảm chức năng nhỏ hoặc vừa phải. Ví dụ về những bất thường như vậy bao gồm các rối loạn chuyển đổi proinsulin thành insulin. Tùy thuộc vào vị trí của sự bất thường trong việc cắt proinsulin, cả việc đo lường insulin và proinsulin hoặc sản phẩm cắt của nó là C-peptide, có thể cho thấy các giá trị cao hơn bình thường có thể được hiểu là “kháng insulin” (insulin resistance). Các nghiên cứu này cũng nhận ra rằng một đột biến hoạt hóa trong một thụ thể sẽ bắt chước (các) hoạt động của một hormone, mặc dù nồng độ hormone có thể hầu như không thể phát hiện được, như được minh họa bởi dậy thì sớm (precocious puberty) trong Hội chứng McCune-Albright (McCune-Albright syndrome) hoặc bởi một đột biến hoạt hóa của thụ thể LH ở nam giới, dẫn đến dậy thì sớm với testosterone cao, nhưng nghịch lý là nồng độ LH rất thấp, một thực thể được đặt tên là nhiễm độc testosterone (testotoxicosis) (xem Chương 18). Ngược lại, các đột biến mất chức năng gây ra hội chứng lâm sàng giống như thiếu hụt hormone, mặc dù nồng độ hormone tăng rõ rệt so với bình thường, như được minh họa trong Hội chứng Laron (Laron syndrome), với sự tăng trưởng kém và nồng độ IGF-1 thấp, mặc dù nồng độ hormone tăng trưởng trong tuần hoàn cao (xem Chương 11). Do đó, nồng độ của một hormone có thể không liên quan trực tiếp đến hoạt động của nó. Tóm lại, chính khả năng đo lường các hormone, cũng như các phân tử trung gian và các chất chuyển hóa, chẳng hạn như adenosine monophosphate vòng (cyclic adenosine monophosphate) ở nồng độ thấp (ví dụ, từ picomolar đến nanomolar), trong các thể tích nhỏ của dịch sinh học đã cho phép sự phát triển và hiểu biết nhanh chóng về sự điều hòa và chức năng nội tiết. Đối với bất kỳ độc giả nào không lớn lên trong kỷ nguyên của các thử nghiệm sinh học, có thể khó để đánh giá đầy đủ tác động của việc áp dụng công cụ RIA và các sửa đổi của nó, như các xét nghiệm gắn kết protein cạnh tranh khác nhau không có dấu phóng xạ, đối với các khái niệm và thực hành nội tiết hiện đại. Cơ sở lý thuyết cho các xét nghiệm gắn kết cạnh tranh, những cạm bẫy trong việc giải thích chúng, và ứng dụng của chúng trong các nghiên cứu về tương tác thụ thể-phối tử được trình bày chi tiết trong Chương 4.

Hình 1.2 Thử nghiệm “yếu tố sulfat hóa” của hormone tăng trưởng.

Thử nghiệm sinh học của hormone tăng trưởng (GH) bao gồm việc tiêm các liều GH bò được phân loại, với hiệu lực khoảng 1,25 U/mg, qua đường tiêm dưới da (SC) hàng ngày, trong 4 ngày, cho những con chuột non, đang lớn, trước tuổi dậy thì (khoảng 31 ngày) đã được cắt bỏ tuyến yên 10 ngày trước đó. Khoảng 5 con vật cho mỗi nhóm và khoảng 5 liều (0 cộng với 4 liều tăng dần) đã được sử dụng để xây dựng “đường cong đáp ứng liều” của sự gia tăng chiều rộng của đĩa sụn tăng trưởng xương chày; mẫu chưa biết là 2 đến 3 mL huyết tương cũng được tiêm SC cho khoảng ba đến năm con vật cho mỗi liều thử nghiệm. Thử nghiệm sulfat hóa là một nỗ lực để tinh chỉnh kỹ thuật bằng cách kiểm tra mối quan hệ đáp ứng liều giữa sự tích hợp của 35SO4​ vào chondroitin sulfate in vivo, hoặc in vitro vào các vòng sụn được chuẩn bị đồng nhất thu được từ những con chuột non. Như được hiển thị trong hình, thành phần in vivo đã kiểm tra hoạt động cơ bản của huyết thanh của động vật đối với lượng phóng xạ được tích hợp in vivo. Cắt bỏ tuyến yên gần như đã loại bỏ hoàn toàn khả năng kích thích tích hợp 35SO4​, nhưng việc tiêm chiết xuất tuyến yên bò hoặc huyết thanh từ một con vật bình thường không bị cắt bỏ tuyến yên, đã phục hồi hoạt động này. Tuy nhiên, việc ủ các vòng sụn in vitro với chiết xuất tuyến yên bò chỉ dẫn đến sự tích hợp tối thiểu. Do đó, người ta đã đề xuất rằng GH tác động lên một cơ quan nội tạng để tạo ra “yếu tố sulfat hóa”. Độ nhạy của các xét nghiệm này, tốt nhất, nằm trong khoảng 1 đến 10 µg/mL, và độ chính xác và khả năng lặp lại kém. Các xét nghiệm miễn dịch ngày nay cho phép đo nồng độ GH trong huyết tương với độ nhạy cao hơn 1000 lần so với các thử nghiệm sinh học ban đầu này (ng/mL so với µg/mL đã đề cập trước đó) với độ chính xác và khả năng lặp lại cao (xem Chương 4).

Cuộc cách mạng thứ hai được xây dựng dựa trên khám phá về chuỗi xoắn kép của Crick, Watson và Wilkins, một khám phá mà họ đã nhận giải Nobel vào năm 1962. Khám phá này và những thành tựu tiếp theo của nó đã thúc đẩy khả năng xác định cơ sở phân tử của chức năng tế bào, các gen điều hòa các quá trình này, và các đột biến gen là nguyên nhân của các rối loạn bẩm sinh hoặc mắc phải, bao gồm cả các rối loạn của hệ thống nội tiết. Y học nhi khoa là một người hưởng lợi đặc biệt từ các kỹ thuật này vì các dị tật bẩm sinh của các tuyến nội tiết, những bất thường của tín hiệu hormone, do hậu quả của việc tổng hợp hormone bị lỗi, quá trình xử lý hormone hoặc chức năng của thụ thể để nhận biết và tác động lên tín hiệu hormone là cốt lõi của nội tiết học nhi khoa, như được phản ánh trong cuốn sách này. Chương 2 và 3 cung cấp một cái nhìn tổng quan về các phương pháp phân tử và di truyền được áp dụng trong thực hành và nghiên cứu và cũng thảo luận về những cạm bẫy trong việc giải thích kết quả của các phân tích đột biến gen. Đây là một lĩnh vực phát triển nhanh chóng được thúc đẩy bởi các công nghệ giải trình tự mới hơn (gọi chung là giải trình tự thế hệ mới [NGS] – next-generation sequencing). Các công nghệ này cho phép giải trình tự acid deoxyribonucleic (DNA) và acid ribonucleic nhanh hơn và rẻ hơn nhiều so với phương pháp giải trình tự Sanger được sử dụng trước đây, và kết hợp với khả năng lưu trữ và phân tích các bộ dữ liệu khổng lồ thông qua máy tính đã cách mạng hóa việc nghiên cứu bộ gen và sinh học phân tử và ứng dụng lâm sàng trực tiếp của kiến thức này. Ví dụ, giải trình tự toàn bộ exome và giải trình tự toàn bộ bộ gen ngày càng được áp dụng và đang trở thành một phần của thực hành chẩn đoán y khoa đã được thiết lập trong một số tình huống, ví dụ, trẻ sơ sinh có nhiều dị tật bẩm sinh hoặc rối loạn chuyển hóa trong đơn vị chăm sóc đặc biệt sơ sinh. Việc sử dụng DNA của thai nhi trong huyết tương không tế bào của mẹ đang trở thành tiêu chuẩn cho chẩn đoán trước sinh lệch bội (aneuploidy), mà không cần các thủ thuật sàng lọc xâm lấn, chẳng hạn như chọc ối (amniocentesis) hoặc sinh thiết gai nhau (chorionic villous sampling), và đã được sử dụng để chẩn đoán tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh (congenital adrenal hyperplasia) trong thai kỳ có nguy cơ của những người mang gen dị hợp tử của bệnh này. NGS cho phép chẩn đoán di truyền nhanh chóng các đột biến khác nhau gây ra một bệnh hoặc phức hợp hội chứng cụ thể, ví dụ, Đái tháo đường Sơ sinh (Neonatal Diabetes Mellitus), để có thể cung cấp điều trị khắc phục một cách nhanh chóng, do đó làm thay đổi những gì cho đến nay được coi là lịch sử tự nhiên của rối loạn cụ thể. Các ứng dụng điều trị trực tiếp, chẳng hạn như, lựa chọn thuốc để đạt hiệu quả tối đa, đồng thời tránh tương tác thuốc hoặc loại trừ sự nhạy cảm với thuốc, cũng đang được khám phá. Liệu pháp gen và chỉnh sửa gen cho các rối loạn nội tiết nhi khoa đang ở phía chân trời và một số cho thấy hứa hẹn, nhưng vẫn còn nhiều vấn đề thực tế và đạo đức cần được giải quyết, như được thảo luận trong Chương 2 và 3.

CÁC KHÍA CẠNH ĐỘC ĐÁO CỦA NỘI TIẾT HỌC NHI KHOA

Nguồn gốc Bào thai của Bệnh tật ở Người trưởng thành

Nhi khoa là tất cả về sự tăng trưởng và phát triển của mỗi khía cạnh của cuộc sống con người—thể chất, cảm xúc, nhận thức và tình dục—từ khi thụ thai qua sinh nở, thích nghi sơ sinh, tuổi thơ ấu, tuổi thơ, dậy thì và tuổi thanh niên. Những thay đổi trong cơ thể trưởng thành vẫn tiếp tục, nhưng nhịp độ chậm hơn đáng kể so với những thay đổi nhanh chóng của giai đoạn đầu đời. Hệ thống nội tiết đóng một vai trò trung tâm trong những sự thích nghi và thay đổi này. Từ lâu người ta đã biết rằng các tác nhân gây hại từ môi trường, chẳng hạn như nhiễm virus (rubella, herpes, virus gây suy giảm miễn dịch ở người [HIV], cytomegalovirus, Zika) hoặc thuốc hoặc các hóa chất khác (thalidomide, phenytoin, rượu), đặc biệt là trong ba tháng đầu thai kỳ, có thể dẫn đến các dạng bệnh lý phôi thai riêng biệt. Mãi gần đây người ta mới nhận ra rằng tính mềm dẻo trong phát triển (developmental plasticity) bị ảnh hưởng bởi môi trường dinh dưỡng trong tử cung có thể dẫn đến sự phát triển sau này của các bệnh, chẳng hạn như đái tháo đường tuýp 2. Quan niệm rằng việc thiếu chất dinh dưỡng trong các giai đoạn phát triển quan trọng sẽ làm tăng nguy cơ phát triển các bệnh ở người trưởng thành, chẳng hạn như tăng huyết áp, đột quỵ, bệnh mạch vành và đái tháo đường, bắt nguồn từ các quan sát dịch tễ học cẩn thận của các đoàn hệ, chẳng hạn như những người trong nạn đói ở Hà Lan vào cuối thế chiến thứ hai và một đoàn hệ người Anh có hồ sơ sức khỏe từ khi sinh ra đến khi chết. Đoàn hệ đầu tiên ghi nhận rằng các tác động của nạn đói dường như phụ thuộc vào thời điểm xảy ra trong thai kỳ, giai đoạn đầu thai kỳ là giai đoạn dễ bị tổn thương nhất, với các ảnh hưởng đến tâm thần phân liệt, trầm cảm, hồ sơ lipid gây xơ vữa động mạch, và với tỷ lệ tăng huyết áp và bệnh tim mạch vành cao hơn sau này trong đời. Đoàn hệ sau đã chứng minh rằng nguồn cung cấp chất dinh dưỡng hạn chế, được phản ánh qua hạn chế tăng trưởng trong tử cung (intrauterine growth restriction), ngay cả khi không có nạn đói rõ ràng, có thể làm thay đổi vĩnh viễn quá trình chuyển hóa và các khía cạnh sinh lý khác trong cuộc sống trưởng thành sau này, bao gồm cả đột quỵ và đái tháo đường. Hơn nữa, những tác động này có thể tồn tại qua các thế hệ tương lai, cho thấy những thay đổi của bộ gen, làm nảy sinh khái niệm về nguồn gốc bào thai của bệnh tật ở người trưởng thành, như được Barker đề xuất. Là một giả thuyết, “nguồn gốc bào thai của bệnh tật ở người trưởng thành” hiện được hỗ trợ tốt bởi dữ liệu dịch tễ học và thực nghiệm, bao gồm cả sự biến đổi ngoại di truyền (epigenetic modification) của biểu hiện gen, thông qua các mô hình methyl hóa (methylation) hoặc các sửa đổi khác, một số ảnh hưởng đến biểu hiện của các gen điều hòa bài tiết insulin, cortisol và các hormone khác. Những tương tác này không chỉ giới hạn ở giai đoạn phát triển sớm—chúng có thể xảy ra trong ba tháng cuối thai kỳ hoặc muộn hơn, nhưng một khi đã được “in dấu” (imprinted), chúng có thể được truyền lại cho các thế hệ kế tiếp. Do đó, môi trường trong tử cung và quanh sinh có thể thay đổi vĩnh viễn biểu hiện của các gen, bao gồm cả các gen của hệ thống nội tiết.

Tiếp thu các Kiểu bài tiết và Hoạt động của Hormone

Tại bất kỳ thời điểm nào, nồng độ của một hormone trong huyết tương phản ánh sự tổng hợp, bài tiết và thanh thải của nó, một khái niệm ngụ ý sự loại bỏ khỏi tuần hoàn theo đơn vị thời gian. Thực vậy, mối quan hệ giữa tốc độ sản xuất (PR) (production rate) của một hormone (đơn vị/thời gian), nồng độ trong huyết thanh hoặc huyết tương ($C$=đơn vị/mL), và tốc độ thanh thải chuyển hóa (MCR) (metabolic clearance rate) của nó khỏi huyết tương (mL/thời gian) được xác định bằng công thức PR = MCR × C, do đó biết bất kỳ hai trong ba biến số này cho phép người ta giải quyết biến số thứ ba. Tuy nhiên, nồng độ của một hormone có thể thay đổi tùy thuộc vào các yếu tố như thời gian trong ngày, các giai đoạn của giấc ngủ, giai đoạn dậy thì, chức năng thận hoặc gan, và việc sử dụng các loại thuốc khác. Do đó, mỗi khía cạnh này đại diện cho các tương tác phức tạp. Ví dụ, sự bài tiết ACTH và sản phẩm chính của hoạt động của nó, cortisol, có liên quan theo pha, cái trước đi trước cái sau và cao nhất vào sáng sớm và thấp nhất vào khoảng nửa đêm. Sự tổng hợp ACTH có thể có một tốc độ cơ bản được xác định bởi các xung động từ hormone giải phóng vùng dưới đồi của nó, được gọi là hormone giải phóng corticotropin (CRH) (corticotropin-releasing hormone), nhưng cả hai đều hiển thị một nhịp ngày đêm (diurnal rhythm) được đồng bộ hóa bởi chu kỳ sáng/tối và được chuyển tiếp đến nhân trên chéo (suprachiasmatic nucleus) của vùng dưới đồi. Vì thai nhi không tiếp xúc với chu kỳ sáng/tối và trẻ sơ sinh dành phần lớn thời gian để ngủ, điều quan trọng là phải biết khi nào nhịp ngày đêm được thiết lập. Điều này có tầm quan trọng đối với việc đo lường cortisol ở trẻ sơ sinh để xác định xem hormone có bị thiếu hụt hay không, ví dụ, trong việc đánh giá hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh. Ngoài ra, căng thẳng dẫn đến sự gia tăng nhanh chóng trong trục CRH-ACTH-cortisol và sự bài tiết cortisol. Sự thích nghi nhanh chóng như vậy là cần thiết cho các điều chỉnh thích hợp đối với căng thẳng sinh lý dẫn đến phản ứng “chiến đấu hay bỏ chạy” (fight or flight response). Người ta biết rằng trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận được thiết lập trong tử cung và có chức năng vì các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, chẳng hạn như những rối loạn được tìm thấy trong tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh do các khiếm khuyết trong các enzyme chịu trách nhiệm tổng hợp cortisol, dẫn đến ACTH tăng rõ rệt trong tử cung, với sự phì đại của vỏ thượng thận. Tuy nhiên, sau khi sinh, có một giai đoạn ngắn trong đó bài tiết cortisol của tuyến thượng thận thấp, như được phản ánh trong nồng độ huyết tương, và không rõ trẻ sơ sinh có thể điều chỉnh nhanh như thế nào đối với một tình huống căng thẳng bằng cách tăng tốc độ bài tiết ACTH-cortisol một cách thích hợp. Một số chu kỳ hormone, chẳng hạn như bài tiết GH và bài tiết FSH/LH khi bắt đầu dậy thì, liên quan đến giấc ngủ hơn là chu kỳ sáng/tối, như đã thảo luận cho GH và riêng cho các gonadotropin trong các chương liên quan của cuốn sách này. Nhưng không rõ liệu các mô hình được điều hòa bởi giấc ngủ này có hoạt động ở trẻ sơ sinh hay không. Sau khi sinh, một số con đường ức chế bài tiết hormone vẫn chưa được thiết lập, dẫn đến nồng độ hormone cao mà ý nghĩa chức năng của chúng chưa được biết. Ví dụ, sự ức chế bài tiết GH bởi yếu tố ức chế giải phóng somatotropin (somatotropin release-inhibiting factor) dường như chỉ phát triển sau khi sinh, do đó nồng độ GH trong huyết thanh khá cao ở trẻ sơ sinh (trung bình khoảng 40 ng/mL), những giá trị này sẽ phù hợp với bệnh to đầu chi (acromegaly) ở người lớn. Mặt khác, sự biểu hiện của các thụ thể GH trên các mô và sự liên kết của chúng với các sự kiện sau thụ thể bị trì hoãn và chỉ hoạt động đầy đủ sau vài tháng, do đó tác dụng của nồng độ GH cao bị giảm bớt. Ý nghĩa thực tiễn của những phát hiện này là sự thiếu hụt GH ở trẻ sơ sinh đủ tháng sẽ không được đặc trưng bởi kích thước nhỏ có thể nhận thấy khi sinh. Thực vậy, thiếu hụt GH không biểu hiện ở tốc độ tăng trưởng chậm cho đến sau 3 đến 6 tháng khi trục thụ thể GH-hormone tăng trưởng được thiết lập. Tuy nhiên, GH đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi glucose ở trẻ sơ sinh, bởi vì thiếu hụt GH có thể liên quan đến hạ đường huyết, và sự thiếu hụt này có thể được chẩn đoán mà không cần các xét nghiệm kích thích nếu nồng độ GH thấp hơn 10 ng/mL trong tuần đầu tiên của cuộc đời của một trẻ sơ sinh đủ tháng. Một hormone khác có nồng độ vẫn rất cao khi sinh và trong vài tuần sau đó là prolactin, có lẽ vì các con đường thần kinh chịu trách nhiệm cho việc bài tiết dopamine chưa phát triển đầy đủ. Ý nghĩa sinh lý của các quá trình thích ứng này trong việc bài tiết và hoạt động của prolactin ở trẻ sơ sinh chưa được hiểu đầy đủ.

Thích nghi chức năng nội tiết khi sinh

Việc tách em bé sơ sinh khỏi nguồn cung cấp máu của mẹ sau khi sinh đòi hỏi một nhu cầu gần như tức thời về sự thích nghi trong các chức năng, chẳng hạn như nhu cầu oxy, duy trì nhiệt độ cơ thể và nguồn dinh dưỡng. Hệ thống nội tiết đóng một vai trò quan trọng trong một số sự thích nghi này; ba trong số đó được mô tả ngắn gọn ở đây và được khám phá chi tiết hơn trong các chương liên quan trong cuốn sách này.

Duy trì nhiệt độ cơ thể

Trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến giáp có liên quan mật thiết đến sự thích nghi của việc điều hòa nhiệt độ cơ thể. Thai nhi, được ngâm trong nước ối và được cung cấp bởi máu mẹ, duy trì nhiệt độ 37°C trong tử cung. Việc sinh ra trong một môi trường có nhiệt độ khoảng 20° đến 25°C trong một phòng sinh hiện đại đại diện cho một sự sụt giảm đáng kể về nhiệt độ môi trường góp phần vào việc kích hoạt chức năng tuyến giáp. Nồng độ TSH tăng khoảng 10 lần trong khoảng thời gian từ lúc sinh đến 15 đến 30 phút sau khi cắt dây rốn, lên các giá trị khoảng 100 µIU/mL. Đồng thời, deiodinase tuýp 2 (type 2 deiodinase) được kích hoạt, chuyển đổi thyroxine (T4) thành triiodothyronine (T3) thay vì mô hình của thai nhi là deiodinase tuýp 3 chuyển đổi T4 thành T3 đảo ngược (reverse T3). Những thay đổi nhanh chóng này dẫn đến sự gia tăng nồng độ T3, sự sụt giảm nồng độ T3 đảo ngược, và sự gia tăng muộn hơn một chút của nồng độ T4 trong máu của trẻ sơ sinh. Cùng nhau, những thay đổi phối hợp này trong chức năng tuyến giáp cho phép T3 tác động lên mô mỡ nâu (brown adipose tissue) để kích hoạt sinh nhiệt không do run cơ (nonshivering thermogenesis). Mặc dù nồng độ TSH giảm xuống dưới 10 µU/mL vào ngày thứ 2 đến ngày thứ 3 của cuộc đời, các giá trị T3 và T4 vẫn tăng trong nhiều ngày đến nhiều tuần ở các nồng độ có thể phù hợp với nhiễm độc giáp (thyrotoxicosis) ở trẻ lớn và người lớn (xem Chương 8 để biết chi tiết). Do đó, các giá trị chức năng tuyến giáp được báo cáo cho trẻ sơ sinh đủ tháng hoặc non tháng phải được báo cáo theo độ tuổi cụ thể; chúng thường có thể bị dán nhãn sai là cường giáp trong các phòng thí nghiệm chỉ liệt kê các giá trị tham chiếu phù hợp cho người lớn. Không chỉ trẻ sinh non có nồng độ liên quan đến hormone tuyến giáp thấp hơn trẻ đủ tháng, mà các căng thẳng cấp tính của sinh non, chẳng hạn như nhiễm trùng huyết hoặc hội chứng suy hô hấp, có thể dẫn đến “hội chứng tuyến giáp bình thường khi bị bệnh” (euthyroid sick syndrome) và làm phức tạp thêm việc giải thích các xét nghiệm chức năng tuyến giáp, như được thảo luận trong Chương 8.

Cân bằng nội môi Glucose

Thai nhi nhận tất cả glucose của mình thông qua sự vận chuyển qua nhau thai từ mẹ, với rất ít, nếu có, sản xuất glucose nội sinh (endogenous glucose production) cho đến khi sinh. Sau khi cắt dây rốn, epinephrine và glucagon mỗi loại tăng khoảng ba đến năm lần, hormone tăng trưởng cao ở mức khoảng 40 ng/dL (như đã đề cập trước đó), cũng như các giá trị cortisol, cao nhất vào khoảng 2 giờ sau khi sinh và, trung bình, vẫn nằm trong khoảng 2,7 đến 7,6 µg/dL, chủ yếu ở dạng tự do, trong tuần đầu tiên của cuộc đời. Các tác động phối hợp của bốn hormone “điều hòa ngược” (counterregulatory) kinh điển này, cùng với sự sụt giảm nhỏ của insulin, ngăn chặn sự sụt giảm ban đầu của nồng độ glucose trong máu, kích hoạt sự phân giải glycogen (glycogen breakdown) và tân tạo glucose (gluconeogenesis), và khởi đầu sự ly giải mỡ (lipolysis) với sự kích hoạt sau đó của sản xuất thể ceton (ketone body production) vào ngày thứ 2 đến ngày thứ 3 của cuộc đời. Hiểu được những sự thích nghi quan trọng này là cần thiết để quản lý hạ đường huyết thích hợp ở trẻ sơ sinh, như được trình bày chi tiết trong Chương 7. Tất cả các phép đo hormone phải theo độ tuổi cụ thể; một vấn đề phổ biến với hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh là khoảng giá trị insulin lúc đói bình thường từ một khoảng tham chiếu của người lớn, thường nằm trong khoảng 5 đến 29 µU/mL. Một trẻ sơ sinh bị hạ đường huyết mà tại thời điểm hạ đường huyết có giá trị insulin lớn hơn 5 µU/mL có khả năng mắc một dạng tăng insulin máu (hyperinsulinism) di truyền hoặc mắc phải.

Gonadotropin và Hormone sinh dục

Ở nam giới, nồng độ testosterone vào ngày đầu tiên của cuộc đời cao, dao động từ 75 đến 400 ng/dL, những giá trị này phù hợp với giai đoạn Tanner (Tanner stages) 3 đến 4 của dậy thì ở nam. Những nồng độ cao này giảm nhanh chóng trong vài ngày đầu sau khi sinh nhưng vẫn tăng ở mức 20 đến 50 ng/dL so với nam giới từ 1 đến 10 tuổi, ở những người này giá trị thấp hơn 10 ng/dL. Một sự gia tăng thứ hai của nồng độ testosterone xảy ra trong khoảng từ 1 tuần đến 1 đến 2 tháng, giá trị trung bình là khoảng 200 ng/dL. Cả FSH và LH cũng tương đối cao ở nam giới ở độ tuổi này và chỉ giảm xuống mức trước dậy thì vào khoảng cuối năm đầu tiên. Ở nữ giới, nồng độ estradiol tăng rõ rệt sau khi sinh và giảm nhanh chóng trong tuần đầu tiên của cuộc đời xuống các giá trị trước dậy thì, với một sự gia tăng thứ cấp xảy ra trong khoảng từ 30 đến 60 ngày sau đó là sự sụt giảm xuống nồng độ trước dậy thì sau 1 đến 2 năm. Các giá trị FSH có thể dao động lên đến 14 mIU/mL ở nữ giới và giảm chậm hơn so với nam giới, chỉ đạt đến các giá trị trước dậy thì sau 2 đến 3 năm. Tương tự như vậy, các giá trị LH ở nữ giới có thể nằm trong khoảng dậy thì kinh điển trong vài tháng đầu đời và chỉ giảm xuống các giá trị trước dậy thì sau 1 đến 2 năm. Cái gọi là dậy thì nhỏ ở trẻ sơ sinh (minipuberty of infancy) này được thảo luận chi tiết hơn trong Chương 6, 16, và 18. Một chức năng chính xác cho những thay đổi chu sinh này trong hormone sinh dục và gonadotropin là không rõ, nhưng người ta đã đề xuất rằng chúng có thể có liên quan đến việc hình thành các kiểu mẫu phát triển của chức năng thần kinh nam hoặc nữ. Ngoài ra, sự liên quan lâm sàng liên quan đến vấn đề phổ biến của phát triển tuyến vú (thelarche) ở trẻ sơ sinh-trẻ nhỏ nữ, như được thảo luận trong Chương 16.

Tóm lại, mỗi cơ quan và hệ thống nội tiết chính đều trải qua những sự thích nghi sơ sinh đáng kể, do đó kiến thức về những sự thích nghi nội tiết này sau khi sinh là cần thiết để đánh giá thích hợp các bất thường nghi ngờ trong chức năng nội tiết, và việc giải thích các giá trị của các hormone lưu hành hoặc các biến số chuyển hóa khác theo độ tuổi và giới tính cụ thể. Một thiếu sót lớn trong các hệ thống chăm sóc sức khỏe là việc áp dụng các tiêu chuẩn về khoảng giá trị bình thường cho các hormone hoặc các chỉ số sinh hóa khác có nguồn gốc từ các khoảng tham chiếu của người lớn cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ; các giá trị phải phù hợp với tình huống cụ thể theo độ tuổi và giới tính đang được đánh giá.

ĐÁNH GIÁ CÁC RỐI LOẠN NỘI TIẾT Ở TRẺ SƠ SINH VÀ TRẺ NHỎ

Một nguyên tắc chung của nội tiết học nhi khoa là biểu hiện của chức năng hormone suy giảm hoặc dư thừa càng sớm, nguyên nhân càng có khả năng là một rối loạn di truyền, cùng với các bất thường cấu trúc có thể có. Ví dụ, thực thể loạn sản vách-thị (septooptic dysplasia) với sự suy giảm chức năng của tuyến yên trước và/hoặc sau có thể liên quan đến các bất thường cấu trúc điển hình của thiểu sản thần kinh thị, không có vách trong suốt hoặc thể chai, tuyến yên trước nhỏ, gián đoạn hoặc không có cuống tuyến yên, và một đốm sáng tuyến yên sau lạc chỗ hoặc không có trên chụp cộng hưởng từ (MRI) (magnetic resonance imaging) não. Ở phần lớn những bệnh nhân này, không thể phát hiện được bất thường di truyền nào. Tuy nhiên, các đột biến trong ba gen (HESX1, OTX2, và SOX2) đóng vai trò trong sự phát triển phôi thai của tuyến yên, mắt và não trước, đã được xác định ở một phân nhóm nhỏ của những bệnh nhân này. Suy giáp được phát hiện khi sàng lọc sơ sinh thường liên quan đến tuyến giáp lạc chỗ; sự vắng mặt hoàn toàn hoặc suy giáp có bướu cổ nên gợi ý một khiếm khuyết trong các gen chịu trách nhiệm cho sự hình thành tuyến giáp (TTF-1, TTF-2, PAX8) hoặc một “rối loạn bẩm sinh trong tổng hợp hormone tuyến giáp” (inborn error of thyroid hormone synthesis) (xem Chương 8). Chắc chắn, các sự kiện chu sinh và bệnh tật hoặc thuốc của người mẹ phải được xem xét. Ví dụ, ngạt chu sinh hoặc một cuộc sinh khó có thể liên quan đến các bằng chứng sau này về suy tuyến yên (hypopituitarism). Việc mẹ uống thuốc kháng giáp sẽ dẫn đến việc chúng đi qua nhau thai và có thể gây ra suy giáp sơ sinh thoáng qua, vì các tác nhân này ảnh hưởng đến tuyến giáp của thai nhi giống như cách chúng ảnh hưởng đến tuyến giáp của người mẹ. Tương tự, việc truyền kháng thể Immunoglobulin G ngăn chặn hoặc kích thích chức năng tuyến giáp sẽ dẫn đến suy giáp hoặc cường giáp sơ sinh kéo dài trong vài tuần, cho đến khi kháng thể của mẹ được loại bỏ khỏi tuần hoàn. Một trẻ sơ sinh bị cường giáp nặng mà không có bất kỳ bằng chứng nào về bệnh tự miễn ở người mẹ gần như chắc chắn có một đột biến hoạt hóa của các thụ thể TSH (xem Chương 8).

Các khiếm khuyết tinh vi hơn trong chức năng nội tiết có thể xuất hiện muộn hơn ở trẻ nhỏ, nhưng vẫn có cơ sở di truyền, ví dụ, suy sinh dục do thiếu gonadotropin (hypogonadotropic hypogonadism). Thực thể này có thể được xem xét khi sinh ở trẻ sơ sinh nam vì kích thước dương vật và tinh hoàn kém phát triển, nhưng thường không biểu hiện hoặc được phát hiện cho đến khi dậy thì muộn được điều tra. Thai to (Macrosomia) ở một trẻ sơ sinh của một người mẹ bị đái tháo đường kiểm soát kém phản ánh sự tăng insulin máu thứ phát ở thai nhi, với hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh khi nguồn cung cấp glucose của mẹ bị cắt giảm. Tuy nhiên, các đặc điểm tương tự ở một em bé được sinh ra bởi một người mẹ trẻ khỏe mạnh nên ngay lập tức gợi ý khả năng có một dạng tăng insulin máu di truyền, phổ biến nhất là kết quả của một đột biến bất hoạt trong các gen điều hòa kênh kali phụ thuộc adenosine triphosphate (ATP) (KATP) (adenosine triphosphate (ATP)-regulated potassium channel). Nếu hồ sơ sinh hóa và diễn biến lâm sàng phù hợp với tăng insulin máu, nhưng nồng độ insulin thấp, hãy xem xét một đột biến hoạt hóa trong con đường truyền tín hiệu của thụ thể insulin. Ngược lại, chậm tăng trưởng trong tử cung đáng kể có thể do nhiều yếu tố gây ra và là một đặc điểm chính của đái tháo đường sơ sinh, do đó chẩn đoán sớm thông qua đo lường glucose có thể cứu sống bằng cách cung cấp insulin hoặc thuốc sulfonylurea, mà khoảng 90% trẻ sơ sinh có đột biến hoạt hóa của gen KCNJ11 đáp ứng với sự cải thiện bài tiết insulin nội sinh và phục hồi chuyển hóa glucose gần như bình thường và như được thảo luận chi tiết trong Chương 10. Chậm tăng trưởng trong tử cung nghiêm trọng cũng là một đặc điểm của các đột biến bất hoạt trong các thụ thể insulin, ví dụ, Hội chứng Donohue hoặc Hội chứng Rabson-Mendenhall. Các khiếm khuyết trong bài tiết hoặc hoạt động của IGF-1 bắt chước các tác động của bài tiết hoặc hoạt động của insulin, cả hai hormone và cả hai thụ thể đều có liên quan về cấu trúc cũng như chức năng.

Tự miễn, chấn thương và hóa/xạ trị cho một bệnh ác tính ở trẻ em là những nguyên nhân phổ biến nhất của các rối loạn nội tiết mắc phải. Do đó, như trong tất cả các ngành y học, một bệnh sử cẩn thận và kỹ lưỡng, khám thực thể cẩn thận, và điều tra có mục tiêu các phép đo hormone (có tính đến tuổi, thời gian trong ngày, và giá trị của việc lấy một phép đo hormone “tự do” so với hormone toàn phần) tạo thành cơ sở của phương pháp chẩn đoán. Điều này có thể được theo sau bởi hình ảnh của cơ quan nghi ngờ có liên quan để chẩn đoán cơ sở của rối loạn chức năng nội tiết nghi ngờ, ở bệnh nhân cụ thể đang được điều tra. Ngày càng nhiều, chẩn đoán phân tử đang trở thành một thành phần không thể thiếu của đánh giá này, cả để xác định nguyên nhân của thực thể và để cung cấp hướng dẫn cho tiên lượng, chẳng hạn như đa u tuyến nội tiết tuýp 2 (multiple endocrine neoplasia 2) (xem Chương 15).

Chẩn đoán xác định có thể yêu cầu các xét nghiệm kích thích (ví dụ, đối với thiếu hụt hormone tăng trưởng hoặc với ACTH đối với nghi ngờ suy thượng thận) vì một giá trị ngẫu nhiên duy nhất không đủ thông tin. Các xét nghiệm kích thích như vậy là một thành phần không thể thiếu và thiết yếu của chẩn đoán và quản lý các rối loạn nội tiết ở mọi lứa tuổi nhưng đặc biệt là ở lứa tuổi nhi khoa, nơi việc thực hiện xét nghiệm phải tính đến sự an toàn, giảm bớt lo lắng và xử lý mẫu đúng cách.

Cuối cùng, sinh học hiện đại đã cung cấp các hợp chất tổng hợp tinh khiết để thay thế những gì có thể bị thiếu, chẳng hạn như hormone tuyến giáp hoặc cortisol, việc sử dụng hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) (gonadotropin-releasing-hormone) theo nhịp cho các hội chứng suy sinh dục do thiếu gonadotropin thông qua các máy bơm có thể lập trình, các chất tương tự GnRH để ức chế dậy thì, hormone tăng trưởng cho thiếu hụt GH hoặc các dạng tầm vóc thấp được phê duyệt khác, các chế phẩm insulin khác nhau với các dạng tác dụng cực ngắn, ngắn, trung bình, dài và cực dài để quản lý bệnh đái tháo đường, và somatostatin tác dụng cực dài cho bệnh to đầu chi ở trẻ em như xảy ra trong phức hợp Carney, hoặc một số bệnh nhân mắc hội chứng McCune-Albright. Liệu pháp thay thế hormone cũng phải tính đến việc sử dụng qua đường da thay vì đường uống để tránh các cân nhắc “chuyển hóa lần đầu” trong việc bỏ qua gan, ví dụ, cho các hormone sinh dục, chẳng-hạn-như estrogen cho nữ giới bị dậy thì muộn, bao gồm cả Hội chứng Turner (Turner syndrome) (xem Chương 16 và 17).

KẾT LUẬN

Nội tiết học là khoa học về giao tiếp tế bào cho phép sự tích hợp sinh hóa của các quá trình sống còn. Nội tiết học nhi khoa là mắt xích cho các quá trình này trong kỷ nguyên phát triển từ thai nhi đến người trưởng thành. Những phát triển không ngừng trong sinh học phân tử, tin sinh học, dược lý di truyền và hình ảnh sinh học sẽ đảm bảo rằng chuyên khoa này vẫn đi đầu trong nghiên cứu và thực hành nhi khoa. Chương này được dự định là một lời giới thiệu về lĩnh vực quan trọng này, với nhiều chi tiết hơn sẽ được tìm thấy trong các chương tiếp theo. Nhiều kiến thức đã được học hỏi kể từ phiên bản trước của chương này vào năm 2014 và một số kiến thức mới hơn này được kết hợp ở đây; nhiều điều vẫn còn phải học hỏi.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Medvei VC. The history of Cushing’s disease: a controversial tale. J Royal Soc Med. 1991;84(6):363-366.
2. Fisher DA. A short history of pediatric endocrinology in North America. Pediatr Res. 2004:55(4):716-726.
3. Randle PJ. Assay of plasma insulin activity by the rat-diaphragm assay. Br Med J. 1954;1(4873):1237-1240.
4. Salmon Jr WD, Daughaday WH. A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro. J Lab Clin Med. 1957;49(6):825-836.
5. Ranke MD, Wit JM. Growth hormone – past, present and future. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(5):285-300.
6. Bach LA. What happened to the IGF binding proteins? Endocrinology. 2018;159(2):570-578.
7. Yalow RS, Berson SA. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest. 1960;39:1157-1175.
8. Guillemin R. Hypothalamic hormones a.k.a. hypothalamic releasing factors. J Endocrinol. 2005;184(1):11-28.
9. Rajagopal S, Rajagopal K, Lefkowitz RJ. Teaching old receptors new tricks: biasing seven-transmembrane receptors. Nat Rev Drug Discovery. 2010;9(5):373-386.
10. Kleeman CR, Levine BS, Felsenfeld AJ. Fuller Albright: The consummate clinical investigator. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(10):1541-1546.
11. Robbins DC, Tager HS, Rubenstein AH. Biological and clinical importance of proinsulin. N Engl J Med. 1984;310(18):1165-1175.
12. Kohane IS, Drazen JM, Campion EW. A glimpse of the next 100 years in medicine. N Engl J Med. 2012;367(26):2538-2539.
13. Holm IA, Agrawal PB, Ceyhan-Birsoy O, et al. The BabySeq project: implementing genomic sequencing in newborns. BMC Pediatr. 2018;18(1):225.
14. Ceyhan-Birsoy O, Machini K, Lebo MS, et al. A curated gene list for reporting results in newborn genomic sequencing. Genet Med. 2017;19(7):809-818.
15. Bianchi DW, Chiu RWK. Sequencing of circulating cell-free DNA during pregnancy. N Engl J Med. 2018;379(5):464-473.
16. New MI, Tong YK, Yuen T, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia using cell-free fetal DNA in maternal plasma. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):E1022-E1030.
17. De Franco E, Flanagan SE, Houghton JA, et al. The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Lancet. 2015;386(9997):957-963.
18. Eichler F, Duncan C, Musolino PL, et al. Hematopoietic stem-cell gene therapy for cerebral adrenoleukodystrophy. N Engl J Med. 2017 377(17):1630-1638.
19. Church G. Compelling reasons for repairing human germlines. N Engl J Med. 2017;377(20):1909-1911.
20. Roseboom TJ, Painter RC, van Abeelen AF, et al. Hungry in the womb: what are the consequences? Lessons from the Dutch famine. Maturitas. 2011;70(2):141-145.
21. Barker DJ. The Wellcome Foundation Lecture, 1994. The fetal origins of adult disease. Proc Biol Sci. 1995;262(1363):37-43.
22. Hanson MA, Gluckman PD. Early developmental conditioning of later health and disease: physiology or pathophysiological? Physiol Rev. 2014;94(4):1027-1076.
23. Nettle D, Bateson M. Adaptive developmental plasticity: what is it, how can we recognize it and when can it evolve? Proc Biol Sci. 2015;282(1812). 20151005.
24. Gilbert SF, Bosch TC, Ledon-Rettig C. Eco-Evo-Devo: developmental symbiosis and developmental plasticity as evolutionary agents. Nat Rev Genet. 2015;16(10):611-622.
25. Heindel JJ. Balbus J, Birnbaum L, et al. Developmental origins of health and disease: integrating environmental influences. Endocrinology. 2015;156(10):3416-3421.
26. Simeoni U, Armengaud JB, Siddeek B, et al. Perinatal origins of adult disease. Neonatology. 2018;113(4):393-399.
27. Frankenhuis WE, Nettle D, McNamara JM. Echoes of early life: recent insights from mathematical modeling. Child Dev. 2018; 89(4):1504-1518.
28. Devaskar SU, Chu A. Intrauterine growth restriction: hungry for an answer. Physiology (Bethesda), 2016;31(2):131-146.
29. Morsi A, DeFranco D, Witchel SF. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the fetus. Horm Res Paediatr. 2018;89(5): 380-387.
30. Feinberg AP. The key role of epigenetics in human disease prevention and mitigation. N Engl J Med. 2018;378(14):1323-1334.
31. Kalish JM, Jiang C, Batolomei MS. Epigenetics and imprinting in human disease. Int J Dev Biol. 2014;58(2-4):291-298.
32. Bansal A, Pinney SE. DNA methylation and its role in the pathogenesis of diabetes. Pediatr Diabetes. 2017;18(3):167-177.
33. Lim AL, Ng S, Leow SC, et al. Epigenetic state and expression of imprinted genes in umbilical cord correlates with growth parameters in human pregnancy. J Med Genet. 2013;49(11):689-697.
34. Jett PL, Samuels MH, McDaniel PA, et al. Variability of plasma cortisol levels in extremely low birth weight infants. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(9):2921-2925.
35. Vermes I, Dohanics J, Toth G, et al. Maturation of the circadian rhythm of the adrenocortical functions in human neonates and infants. Hormone Res. 1980;12(5):237-244.
36. Sippell WG, Becker H, Versmold HT, et al. Longitudinal studies of plasma aldosterone, corticosterone, deoxycorticosterone, progesterone, 17-hydroxyprogesterone, cortisol and cortisone determined simultaneously in mother and child at birth and during the early neonatal period. I. Spontaneous delivery. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46(6):971-985.
37. Soliman AT, Taman KH, Rizk MM, et al. Circulating adrenocorticotropic hormone (ACTH) and cortisol concentrations in normal, appropriate-for-gestational-age newborns versus those with sepsis and respiratory distress: Cortisol response to low-dose and standard-dose ACTH tests. Metab Clin Exp. 2004;53(2):209-214.
38. Kaplan SL, Grumbach MM, Shepard TH. The ontogenesis of human fetal hormones. I. Growth hormone and insulin. J Clin Invest. 1972;51(12):3080-3093.
39. Gurtunca N, Sperling MA. Growth hormone, prolactin, and placental lactogen in the fetus and newborn. In: Richad P, Abman S, Rowitch D, Benitz W, eds. Fetal and Neonatal Physiology, Vol. 2. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2017:1470-1476.
40. Goodyer CG, Figueiredo RM, Krackovitch S, et al. Characterization of the growth hormone receptor in human dermal fibroblasts and liver during development. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281(6):E1213-E1220.
41. Romero GS, Stephan DA, Sperling MA, et al. Distinct sexual dimorphism in the effect of hypothyroidism on the expression of the growth hormone receptor and growth hormone-binding protein gene in rat liver. Hormone Res. 1996;45(6):273-278.
42. Menon RK, Sperling MA. Carbohydrate metabolism in neonatal adaptation: the transition to post-natal life. Semin Perinatol. 1988;12(2):157-162.
43. Stanley CA, Rozance PJ, Thornton PS, et al. Re-evaluation transitional neonatal hypoglycemia: mechanism and implications for management. J Pediatr. 2015;166(6):1520-1551.
44. Thornton PS, Stanley CA, De Leon DD, et al. Recommendations from the Pediatric Endocrine Society for evaluation and management of persistent hypoglycemia in neonates, infants and children. J Pediatr, 2015;167(2):238-245.
45. Ryabets-Lienhard A, Stewart C, Borchert M, Geffner ME. The optic nerve hypoplasia spectrum: review of the literature and clinical guidelines. Adv Pediatr. 2016;63(1):127-146.
46. Mehta A, Hindmarsh PC, Mehta H, et al. Congenital hypopituitarism: clinical, molecular and neuroradiological correlates. Clin Endocrinol (Oxford). 2009;71(3):376-382.
47. Szinnai G. Genetics of normal and abnormal thyroid development in humans. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28(2):133-150.
48. Ferraz C, Paschke R. Inheritable and sporadic non-autoimmune hyperthyroidism. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab. 2017;31(2):265-275.
49. Stamou MI, Cox KH, Crowley Jr WF. Discovery of genes essential to the regulation of human reproduction using a human disease model: adjusting to life in the “-Omics” Era. Endocr Rev. 2016;2016(1):4-22.
50. Lord K, Deleon DD. Hyperinsulinism in the neonate. Clin Perinatol. 2018 45(1):61-74.
51. Hussain K, Challis B, Rocha M, et al. An activating mutation of AKT2 and human hypoglycemia. Science. 2011;334(6055):474.
52. Leiter SM, Parker VER, Welters A, et al. Hypoinsulinemic, hypoketotic hypoglycemia due to mosaic genetic activation of P13-Kinase. Eur J Endocrinol. 2017;177(2):175-186.
53. Bowman P, Sulen J, Barbetti F, et al. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 8:636-646.
54. Taylor SI, Accili D, Haft CR, et al. Mechanisms of hormone resistance: lessons from insulin resistant patients. Acta Paediatrica Suppl. 1994;399:95-104.
55. Abuzzahab MJ, Schneider A, Goddard A, et al. IGF-1 receptor mutations resulting in intrauterine and postnatal growth retardation. N Engl J Med. 2012;366(24):2211-2222.
56. Woods KA, Camacho-Hübner C, Savage MO, Clark AJ. Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor-1 gene. N Engl J Med. 1996;335(18):1363-1367.
57. Correa R, Salpea P, Stratakis CA. Carney complex: an update. Eur J Endocrinol. 2015;173(4). M85-87.
58. Hanna-Shmouni F, Trivelli NG, Stratakis CA. Genetics of acromegaly and gigantism. Growth Hormone IGF-1 Res. 2016;30-31:37-41.

BẢNG CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ Y HỌC ANH VIỆT – CHƯƠNG 1