Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 17. Hội chứng Turner

Philippe Backeljauw; Steven D. Chernausek; Claus Højbjerg Gravholt; Paul Kruszka
Turner Syndrome
Sperling Pediatric Endocrinology, 17, 627-660

Bối cảnh lịch sử

Hội chứng Turner (TS) được định nghĩa là một rối loạn gây ra bởi sự thiếu hoàn toàn hoặc một phần nhiễm sắc thể giới tính thứ hai, có hoặc không có thể khảm dòng tế bào. Tình trạng này cần phải đi kèm với một hoặc nhiều đặc điểm hình thể đặc trưng ở người có kiểu hình nữ, chẳng hạn như tầm vóc thấp hoặc suy buồng trứng nguyên phát. Tên của hội chứng được đặt theo một nghiên cứu công bố năm 1938 của Henry Turner, người đã mô tả bảy phụ nữ có tầm vóc thấp, tình trạng nhi hóa tính dục, màng cổ, đường chân tóc sau gáy thấp, và góc khuỷu tay tăng hay vẹo khuỷu tay ra ngoài (cubitus valgus) (Hình 17.1). Vài năm trước đó (vào năm 1930), nhà di truyền học lâm sàng Otto Ullrich đã độc lập mô tả một bé gái 8 tuổi có tầm vóc thấp, phù bạch huyết ở bàn tay và bàn chân, màng cổ, vòm miệng cao, tai đóng thấp, và một số đặc điểm khác mà ngày nay được công nhận là các dấu hiệu của TS. Ullrich sau đó đã nhận ra rằng bệnh nhân của ông và của Turner có lẽ mắc cùng một bệnh lý. Ông tiếp tục lưu ý đến công trình của Bonnevie, người đã mô tả sự căng phồng ở cổ và các dị tật ở tai, mặt, và mầm chi ở chuột, thứ phát sau sự bóc tách các mô dưới da của bào thai bởi dịch. Ullrich cho rằng tắc nghẽn bạch huyết ở thai nhi có thể gây ra màng cổ và các đặc điểm khác của TS và đề xuất tên gọi Bonnevie-Ullrich để mô tả tập hợp các bất thường này. Những đóng góp của Ullrich đã dẫn đến tên gọi hội chứng Ullrich-Turner, được sử dụng phổ biến hơn ở châu Âu.

Hình 17.1 Các bệnh nhân được mô tả bởi Bác sĩ Henry Turner. Lưu ý vạch đo chiều cao bên trái cho thấy tầm vóc thấp, mặc dù có sự khác biệt lớn về chiều cao tuyệt đối giữa những người phụ nữ này. Cũng lưu ý rằng không có tình trạng béo phì ở những phụ nữ này được đánh giá vào những năm 1930. (Từ Turner, H. H. (1938). A syndrome of infantilism, congenital webbed neck and cubitus valgus. Endocrinology, 23, 566.)

Các nghiên cứu nội tiết và bệnh học được thực hiện từ những năm 1940 đã cho thấy sự hiện diện của suy buồng trứng nguyên phát ở phụ nữ TS, kèm theo nồng độ gonadotropin tăng, nồng độ estrogen giảm, và buồng trứng “dải”, bao gồm mô liên kết không còn tế bào mầm. Các nghiên cứu ban đầu này cũng mô tả tỷ lệ tăng huyết áp và bệnh lý động mạch chủ cao hơn ở những người TS trẻ tuổi. Mối liên hệ đầu tiên giữa TS và bất thường nhiễm sắc thể giới tính được Polani và cộng sự cung cấp vào năm 1954, khi họ báo cáo về ba phụ nữ mắc TS và hẹp eo động mạch chủ, đồng thời có chất nhiễm sắc giới tính âm tính. Ngay sau đó, những tiến bộ trong việc xác định các nhiễm sắc thể cụ thể bằng phương pháp tế bào di truyền đã tiết lộ rằng TS có liên quan đến sự hiện diện của một nhiễm sắc thể X duy nhất (monosomy X). Những quan sát này đã đánh dấu một sự thay đổi lớn trong nhận thức của chúng ta về vai trò của nhiễm sắc thể giới tính của con người trong việc xác định giới tính, như đã được Opitz và Pallister tổng quan. Họ cũng mô tả sự không đồng nhất đáng kể của các bệnh nhân được xếp vào nhóm loạn sản tuyến sinh dục. Loạn sản (Dysgenesis) và bất sản (agenesis) là những mô tả không chính xác về mô bệnh học buồng trứng của những người mắc TS, vì sự phát triển buồng trứng của thai nhi dường như bình thường ở TS, và sự thoái hóa mô buồng trứng chủ yếu xảy ra vào khoảng thời gian sinh. Mặc dù các tên riêng có nhược điểm, việc chỉ định hội chứng Turner (hoặc Ullrich-Turner) cũng cụ thể hơn là loạn sản tuyến sinh dục.

Di truyền học

Nguồn gốc Nhiễm sắc thể

Năm 1959, TS được liên hệ với monosomy X ở một bé gái 14 tuổi bằng cách sử dụng xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ (karyotype) của các tế bào tủy xương được hãm ở kỳ giữa bằng colchicine. Trong một nghiên cứu sau đó trên 307 cá nhân bị loạn sản tuyến sinh dục và bất thường nhiễm sắc thể giới tính, nhánh ngắn của nhiễm sắc thể X đã được xác định là vùng trọng yếu gây ra TS.

Ngày nay, 6 thập kỷ sau lần lập nhiễm sắc thể đồ đầu tiên của TS, các cơ chế phân tử dẫn đến monosomy X và TS vẫn chưa được hiểu hoàn toàn. Dựa trên các thể lệch bội khác, đặc biệt là các thể tam nhiễm, chẳng hạn như hội chứng Down, giả thuyết phổ biến nhất về cơ sở phân tử của TS là một lỗi trong quá trình giảm phân. Nhiễm sắc thể X của mẹ có mặt ở 70% đến 80% cá nhân mắc TS, cho thấy có khuynh hướng lỗi giảm phân ở nam giới. Các nghiên cứu lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) trong tinh trùng ủng hộ khuynh hướng lỗi giảm phân ở nam giới đối với các nhiễm sắc thể giới tính, vì thể dị bội nhiễm sắc thể thường xảy ra ở 0,1% và thể dị bội nhiễm sắc thể giới tính xảy ra ở 0,27%. Nếu TS thực sự là kết quả của một lỗi trong giảm phân, không giống như các nghiên cứu về thể tam nhiễm, giai đoạn giảm phân góp phần gây ra monosomy X không thể được xác định. Ví dụ, trong hội chứng Down, sự không phân ly được biết là xảy ra trong giảm phân II, khi hai nhiễm sắc thể 21 là tương đồng.

Bên cạnh lỗi trong giảm phân, khả năng khác giải thích monosomy X là sự không phân ly sau hợp tử trong quá trình nguyên phân. Sự không phân ly sau hợp tử là một giả thuyết hấp dẫn vì khoảng một nửa số cá nhân mắc TS là thể khảm. Tuy nhiên, không có dữ liệu thực nghiệm nào ở người để ủng hộ giả thuyết này. Tuy nhiên, có bằng chứng trên mô hình chuột rằng nhiễm sắc thể Y có khuynh hướng không phân ly trong quá trình phân cắt sớm, và nghiên cứu sâu hơn ở người sẽ cung cấp thêm câu trả lời.

Ngoài sự không phân ly trong giảm phân và nguyên phân, còn có một số bất thường cấu trúc của nhiễm sắc thể X, bao gồm nhiễm sắc thể isochromosome X [46,X,i(Xq)] và mất đoạn một phần của Xp và Xq. Nhiễm sắc thể X isochromosome là isochromosome phổ biến nhất ở người, và nó có khả năng gây ra bởi sự đứt gãy và tái tổ hợp nhiễm sắc thể ở đoạn gần của Xp, dẫn đến nhiễm sắc thể X hai tâm dị thể i(Xq).

Dịch tễ học

TS là một phát hiện phổ biến ở trẻ sơ sinh nữ với tỷ lệ mắc khi sinh là 1 trên 2500. Tuy nhiên, TS được chẩn đoán thường xuyên hơn trước sinh. Sử dụng Cơ quan Đăng ký Tế bào Di truyền Trung ương Đan Mạch, Gravholt và cộng sự đã so sánh tỷ lệ mắc TS trước sinh với tỷ lệ mắc sau sinh. Tỷ lệ mắc sau sinh được tìm thấy là 32/100.000 so với 176/100.000 trong các chẩn đoán bằng chọc ối và 392/100.000 bằng sinh thiết gai nhau (CVS). Wharton và Hook, trong nghiên cứu của họ về cơ quan đăng ký của bang New York, cũng tìm thấy tỷ lệ mắc cao hơn trong các chẩn đoán trước sinh: lần lượt là 22,2/100.000 ở tuổi sau sinh và 85/100.000 trước sinh bằng chọc ối.

Nhiễm sắc thể đồ Turner

Hầu hết các xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ được thực hiện từ các tế bào lympho ngoại vi trong quá trình nguyên phân được hãm ở kỳ giữa hoặc tiền kỳ giữa. Hạn chế của nhiễm sắc thể đồ máu ngoại vi là chỉ máu được xét nghiệm mà không có các mô khác, do đó thể khảm không thể được kiểm tra một cách đáng tin cậy. Một mô thứ hai, chẳng hạn như nguyên bào sợi da, tế bào niêm mạc miệng, hoặc tế bào biểu mô bàng quang, nên được đánh giá khi nhiễm sắc thể đồ máu ngoại vi bình thường và vẫn nghi ngờ TS. Một nghiên cứu lớn của Đan Mạch đã xác định tỷ lệ của các loại nhiễm sắc thể đồ máu ngoại vi khác nhau và thấy rằng trong 781 cá nhân mắc TS: 45% được phát hiện có 45,X; 11% có nhiễm sắc thể đồ bao gồm một isochromosome, chẳng hạn như 46X,i(Xq) hoặc 45,X/46X,i(Xq); và 44% còn lại chủ yếu là thể khảm, chẳng hạn như 45,X/46,XX. Ủng hộ thêm cho tỷ lệ thể khảm cao ở TS, một tổng quan trên 532 bé gái và phụ nữ sinh sống mắc TS cho thấy khoảng một nửa là thể khảm.

Từ góc độ lâm sàng và tư vấn di truyền, điều quan trọng là phải xem xét tại sao và khi nào một nhiễm sắc thể đồ được thực hiện, vì thời điểm phân tích nhiễm sắc thể đồ thường tương quan với mức độ nghiêm trọng của kiểu hình trong TS. Nhiều nhiễm sắc thể đồ trước sinh chẩn đoán TS đã được thực hiện vì tuổi mẹ cao và so với các chẩn đoán sau sinh, những cá nhân này có dị tật tim giảm và tỷ lệ các đặc điểm kiểu hình giảm, chẳng hạn như màng cổ và đường chân tóc thấp, trong khi đặc trưng bởi tỷ lệ thể khảm cao hơn. Với mục đích tư vấn di truyền cho các thể khảm 45,X/46,XY, điều quan trọng là phải nhấn mạnh rằng trong một nghiên cứu trên 92 trường hợp thể khảm 45,X/46,XY được chẩn đoán trước sinh, 95% có bộ phận sinh dục ngoài của nam giới bình thường.

Một phát hiện quan trọng trên nhiễm sắc thể đồ là sự hiện diện của vật chất nhiễm sắc thể Y, có ý nghĩa trong quản lý lâm sàng. Một nhiễm sắc thể Y được phát hiện bằng nhiễm sắc thể đồ là một nguy cơ cho u nguyên bào sinh dục (gonadoblastoma). Trong một nghiên cứu trên 114 phụ nữ mắc TS, 14 người (12,2%) có vật chất Y được tìm thấy bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR), trong đó bảy người có vật chất nhiễm sắc thể Y có thể phát hiện được trên nhiễm sắc thể đồ. Điều thú vị là, trong số 10 cá nhân trong nghiên cứu này đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng, chỉ có một người (10%) bị u nguyên bào sinh dục. Trong một nghiên cứu khác trên 171 cá nhân mắc TS, 14 người (8%) được phát hiện có vật chất nhiễm sắc thể Y bằng các dấu hiệu lặp lại của nhiễm sắc thể Y, và bốn trong số 12 cá nhân đã cắt bỏ tuyến sinh dục có u nguyên bào sinh dục được phát hiện. Trong một nghiên cứu gần đây hơn trên 130 cá nhân mắc TS, ba cá nhân được phát hiện có vật chất nhiễm sắc thể Y bằng nhiễm sắc thể đồ và sáu người bằng PCR phiên mã ngược. Trong số chín cá nhân này có vật chất nhiễm sắc thể Y, tất cả đều đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tuyến sinh dục và một người được phát hiện có u nguyên bào sinh dục. Mặc dù các nghiên cứu nói trên không đồng nhất về phương pháp, nguy cơ u nguyên bào sinh dục dựa trên bằng chứng tốt nhất hiện có là khoảng 10% nếu có vật chất nhiễm sắc thể Y. Khuyến nghị hiện tại là phẫu thuật cắt bỏ tuyến sinh dục nên được thực hiện ở những cá nhân TS có vật chất nhiễm sắc thể Y được tìm thấy trên phân tích nhiễm sắc thể đồ tiêu chuẩn (Hình 17.2).

Hình 17.2 A, Nhiễm sắc thể đồ của một cá nhân mắc hội chứng Turner, nơi không có nhiễm sắc thể giới tính thứ hai (45,X)., B, C, D, và E.

Các Gen trên Nhiễm sắc thể X và Hội chứng Turner

Mối liên quan Kiểu gen-Kiểu hình

Hơn 160 triệu năm trước, nhiễm sắc thể X và Y là tương đồng, cho đến khi nhiễm sắc thể Y có được gen xác định giới tính SRY và dần dần mất đi nhiều gen của nó do bị cô lập khỏi quá trình tái tổ hợp bởi sự đảo đoạn. Một hệ thống bù trừ liều lượng đã tiến hóa để cân bằng sự biểu hiện của các gen trên nhiễm sắc thể X ở nữ 46,XX và nam 46,XY. Cơ chế bù trừ là bất hoạt nhiễm sắc thể X (XCI), được thực hiện bởi gen mã hóa axit ribonucleic (RNA) XIST biểu hiện trên nhiễm sắc thể X bất hoạt; XIST sau đó bao phủ nhiễm sắc thể X bất hoạt làm cho nó bất hoạt. Tuy nhiên, 20% đến 30% các gen liên kết X thoát khỏi sự bất hoạt X và được biểu hiện trên nhiễm sắc thể X bất hoạt. Vùng giả nhiễm sắc thể thường 1 (PAR1) nằm ở đầu xa của nhánh ngắn nhiễm sắc thể X (Xp) và nhánh ngắn của nhiễm sắc thể Y (Yp) chứa 24 gen thoát khỏi sự bất hoạt X này. Vùng giả nhiễm sắc thể thường (PAR) được chia thành hai vùng, PAR1 ở đầu cuối của nhánh ngắn X và Y, và PAR2 trên nhánh dài. Các PAR bắt cặp và tái tổ hợp trong quá trình giảm phân. Có bốn gen trên PAR2 trên cả nhiễm sắc thể X và Y, và những gen này, một cách thú vị, không thoát khỏi sự bất hoạt X trên nhiễm sắc thể X. Có thêm 17 gen tương đồng tổ tiên X-Y, trong đó cũng có 14 gen thoát khỏi sự bất hoạt X. Tuy nhiên, phần lớn còn lại của các gen liên kết X thoát khỏi XCI không có các gen tương đồng trên nhiễm sắc thể Y. Các gen thoát khỏi XCI bị thiểu năng đơn bội (haploinsufficient) ở TS và trong lịch sử đã là các ứng cử viên cho các nghiên cứu về kiểu gen-kiểu hình. Tuy nhiên, ít gen X đã được tương quan với kiểu hình TS. Gen chứa hộp cấu trúc tầm vóc thấp trên nhiễm sắc thể X (SHOX) là ví dụ được trích dẫn nhiều nhất (Hình 17.3).

Hình 17.3 Sơ đồ nhiễm sắc thể X và Y cho thấy các vùng giả nhiễm sắc thể thường ở đầu tận (PAR) tại Xp22.3 và Yp11.3 nơi gen SHOX đã được lập bản đồ (A&C), và các vùng nhiễm sắc thể X trong lịch sử liên quan đến các khía cạnh của kiểu hình. (Từ Zinn, A. R. (1997). Growing interest in Turner Syndrome. Nat Genet, 16, 3. Với sự cho phép của Macmillan Publisher Ltd.)

SHOX nằm ở Xp22 trên vùng giả nhiễm sắc thể thường của nhiễm sắc thể X. Cả nam và nữ đều có hai bản sao của SHOX. SHOX, một yếu tố phiên mã, đã được liên quan đến tầm vóc thấp và các bất thường xương khớp liên quan đến TS. Trong một nghiên cứu trên hơn 1600 trẻ em không mắc TS trước tuổi dậy thì có tầm vóc thấp, các đột biến mất đoạn hoặc biến thể gây bệnh trong SHOX được tìm thấy ở khoảng 4% cá nhân. Các biến thể dị hợp tử SHOX, phổ biến nhất là mất đoạn, có thể gây ra tầm vóc thấp đơn độc hoặc các bất thường khác, chẳng hạn như ngắn chi đoạn giữa (mesomelia) hoặc biến dạng Madelung ở cổ tay, được quan sát thấy trong loạn sản sụn xương Leri-Weill. Khái niệm về thiểu năng đơn bội của một gen, chẳng hạn như SHOX nằm trong PAR, là một giải thích hấp dẫn cho một phần của kiểu hình TS. Tuy nhiên, hiện tại có rất ít bằng chứng về bất kỳ biến thể đơn gen nào khác trên các PAR liên quan đến kiểu hình TS.

Ngoài tầm vóc thấp, vô sinh và suy buồng trứng nguyên phát là những kiểu hình mà nguyên nhân di truyền đã được tìm kiếm. Việc lập bản đồ các mất đoạn một phần nhiễm sắc thể X ở phụ nữ, có và không có TS, đã cung cấp các locus liên quan đến suy buồng trứng nguyên phát (POI). Bắt đầu từ nhánh ngắn của nhiễm sắc thể X (Xp), các kiểu hình TS bao gồm POI đã được lập bản đồ đến Xp11.2-Xp22.1. Ở những phụ nữ không mắc TS, có một gen nằm trong locus này đã được liên quan đến POI. Protein hình thái xương 15 (BMP15), nằm trên Xp11.2, là một yếu tố tăng trưởng noãn bào giúp kích thích sự phát triển nang trứng và tế bào hạt (GC), và đã được liên quan đến POI. Di Pasquale và cộng sự đã trình bày hai chị em với một biến thể sai nghĩa dị hợp tử trong BMP15 (p.Y235C) và các nghiên cứu chức năng cho thấy một cơ chế âm tính trội. Trong một nghiên cứu gần đây hơn trên 300 phụ nữ bị POI, sáu biến thể đã được tìm thấy trong BMP15 với ba trong số các biến thể dẫn đến giảm sản xuất protein rõ rệt. Điều thú vị là, có một báo cáo về một lặp đoạn nhỏ 554kb liên quan đến các gen BMP15 và SHROOM4 ở một phụ nữ mắc TS và có kinh nguyệt tự nhiên, thêm bằng chứng cho mối liên quan của BMP15 với POI.

Trên nhánh dài của nhiễm sắc thể X (Xq), một số chuyển vị nhiễm sắc thể X-nhiễm sắc thể thường ở phụ nữ không mắc TS đã xác định hai locus hoặc vùng trọng yếu bổ sung liên quan đến POI: Xq13-Xq21 (vùng trọng yếu I) và Xq23-Xq27 (vùng trọng yếu II). Trong các vùng trọng yếu này, một số ít phụ nữ không mắc TS đã cho thấy mối liên quan với các biến thể di truyền và POI. Trong một chuyển vị X-nhiễm sắc thể thường [t(X;11)(q24;q13)] được tìm thấy ở cả mẹ và con gái bị POI, sự gián đoạn trong gen thành phần màng thụ thể progesterone-1 (PGRMC1) đã được phát hiện, dựa trên mức độ biểu hiện gen giảm. PGRMC1 trung gian cho tác dụng chống chết theo chương trình của progesterone và một số phản ứng cytochrome P450 trong các tế bào buồng trứng. Mansouri và cộng sự đã sàng lọc 67 phụ nữ bị POI và tìm thấy một người có biến thể p.H165R được chứng minh là cản trở sự gắn kết của cytochrome P450 7A1 (CYP7A1) với PGRMC1. Trong một cơ sở dữ liệu lớn của hơn 43.000 cá nhân được cho là khỏe mạnh, biến thể đặc biệt này được tìm thấy ở 0,2%. Nằm ở Xq21, một báo cáo về năm cô con gái bị POI của một cặp vợ chồng cùng huyết thống đã xác định một biến thể đồng hợp tử trong protein suy buồng trứng sớm 1B (POF1B). Biến thể này cũng được chứng minh là ảnh hưởng đến sự gắn kết của myosin không phải cơ. Một báo cáo trước đó ở một phụ nữ bị POI đã chứng minh một chuyển vị liên quan đến nhiễm sắc thể 1 và nhiễm sắc thể X [t(X;1)(q21;p34)] với một điểm đứt gãy trong intron thứ ba của POF1B. POF1B được quan tâm vì nó thoát khỏi sự bất hoạt X và nằm trong POI1. Cũng nằm trong vùng trọng yếu I, dachshund homolog 2 (DACH2) lần đầu tiên được xác định bằng cách lập bản đồ chi tiết điểm đứt gãy của một chuyển vị nhiễm sắc thể thường-X ở một bệnh nhân bị POI. Hai biến thể sai nghĩa trong DACH2 đã được liên kết với những phụ nữ bị POI. Tuy nhiên, không có bằng chứng nghiên cứu chức năng nào để hỗ trợ vai trò của DACH2 trong POI.

Mặc dù không nằm trong hai locus trọng yếu đã lưu ý trước đó, hai biến thể sai nghĩa trong gen thụ thể androgen (AR) trên Xq12 đã được liên kết với POI ở phụ nữ Ấn Độ bị POI, nhưng nghiên cứu đã không đánh giá các biến thể này bằng các nghiên cứu chức năng. Thụ thể androgen được quan tâm tiềm năng vì sự thiếu hụt AR trong mô hình chuột dẫn đến POI.

Một gen trên nhiễm sắc thể X đáng được đề cập đặc biệt là gen chậm phát triển tâm thần X dễ gãy (FMR1) trên Xq27.3. Một tiền đột biến, 50–200 lần lặp lại CGG trong vùng lặp lại CGG không được dịch mã 5′ của FMR1 trên Xq27.3 dẫn đến sự im lặng cặp đôi methyl hóa của FMR1 và sự vắng mặt của protein chậm phát triển tâm thần X dễ gãy (FMRP), gây ra hội chứng X dễ gãy cổ điển. Hội chứng X dễ gãy là một nguyên nhân phổ biến liên kết X gây suy giảm nhận thức ở nam giới khi sự lặp lại CGG lớn hơn 200. Mặc dù thiểu năng đơn bội của FMR1 không có khả năng gây ra POI ở TS, một tiền đột biến là một nguyên nhân phổ biến của POI, giải thích 5% các trường hợp POI lẻ tẻ và 10% đến 15% các trường hợp gia đình. Cơ chế của POI trong tiền đột biến FMR1 được cho là do sự gia tăng RNA thông tin (mRNA).

Tầm vóc thấp và POI là những kiểu hình được nghiên cứu nhiều nhất trong TS, và suy giảm nhận thức sẽ chỉ được thảo luận ngắn gọn. Gen XIST đã được liên kết với suy giảm nhận thức trong TS. Suy giảm nhận thức không thường xuyên liên quan đến TS và chủ yếu được quan sát thấy ở những người có nhiễm sắc thể vòng (ngắn) thể khảm [45,X/46,X,r(X)]. Suy giảm nhận thức lần đầu tiên được mô tả ở chín trong số 21 cá nhân có nhiễm sắc thể vòng như vậy. Giả thuyết ban đầu về suy giảm nhận thức được cho là do sự vắng mặt của gen XIST trên nhiễm sắc thể vòng, dẫn đến sự thất bại trong việc bất hoạt nhiễm sắc thể X của nhiễm sắc thể vòng. Tuy nhiên, Leppig đã lưu ý rằng trong chín cá nhân có r(X), tám người có gen XIST hiện diện, đặt câu hỏi về giả thuyết ban đầu “vắng mặt XIST“.

Cần phải nhấn mạnh rằng các mối quan hệ kiểu gen-kiểu hình trong TS phần lớn vẫn chưa được biết. Các phương pháp tiếp cận mới, chẳng hạn như các nghiên cứu về methyl hóa và biểu hiện RNA đang bắt đầu cung cấp những câu trả lời mới. Trong một nghiên cứu về methyl hóa và biểu hiện RNA của tế bào lympho so sánh phụ nữ TS và các nhóm chứng 46,XX và 46,XY, phụ nữ mắc TS được phát hiện có sự giảm methyl hóa toàn bộ bộ gen và biểu hiện thay đổi trong các gen trên cả nhiễm sắc thể thường và nhiễm sắc thể giới tính so với nhóm chứng. Các nghiên cứu khác đã xác định microRNA nhiễm sắc thể X thoát khỏi sự bất hoạt X và có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự khác biệt về bệnh tật giữa nam và nữ.

In dấu Gen trên Nhiễm sắc thể X

Các nghiên cứu về in dấu gen cho TS đã cho thấy kết quả hỗn hợp. Skuse và cộng sự cho rằng những người 45,X thừa hưởng nhiễm sắc thể X từ cha có khả năng nhận thức xã hội cao hơn, nghĩa là có sự khác biệt đáng kể về kỹ năng lời nói và chức năng điều hành bậc cao. Nghiên cứu này dựa trên 80 cá nhân mắc TS, trong đó 55 người thừa hưởng X từ mẹ. Trong một nghiên cứu nhỏ hơn trên 39 người tham gia mắc TS, Bishop và cộng sự thấy rằng khả năng nhớ lại tức thì và trì hoãn nằm trong giới hạn bình thường đối với các bé gái mắc TS. Một nghiên cứu xem xét hình thái não ở 40 bé gái 45,X (23 bé gái có X từ mẹ và 17 bé gái có X từ cha) đã tìm thấy sự khác biệt về hình thái não dựa trên nguồn gốc nhiễm sắc thể X: những người thừa hưởng X từ cha có vỏ não dày hơn ở vùng thái dương, và những người thừa hưởng X từ mẹ có sự phì đại chất xám ở vùng trán trên. Lepage và cộng sự cũng lưu ý rằng các bé gái có X từ cha có chỉ số IQ toàn phần thấp hơn những người thừa hưởng X từ mẹ. Trái ngược với những nghiên cứu này, một nghiên cứu trên 50 bé gái mắc TS không cho thấy mối liên quan nào giữa X của cha mẹ và điểm IQ, được xác định bằng Thang đo Trí tuệ Wechsler cho Trẻ em. Cuối cùng, đối với kiểu hình được công nhận nhiều nhất là tầm vóc thấp, không có bằng chứng về in dấu nhiễm sắc thể X dựa trên một nghiên cứu nhỏ trên 25 cá nhân mắc TS.

Các xét nghiệm chẩn đoán

Có nhiều lựa chọn xét nghiệm để chẩn đoán TS, cả trước sinh và sau sinh. Như đã lưu ý trước đó, chẩn đoán đầu tiên được thực hiện vào năm 1959 bằng xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ và phương pháp này vẫn tiếp tục là tiêu chuẩn chăm sóc. Một nhiễm sắc thể đồ có thể được thực hiện từ bất kỳ tế bào nào ở kỳ giữa hoặc tiền kỳ giữa đang phân chia tích cực, bao gồm tế bào lympho máu ngoại vi, tế bào ối và nguyên bào sợi. Vi mảng nhiễm sắc thể có độ chính xác tương đương với nhiễm sắc thể đồ, nhưng có ưu điểm là xác định chính xác hơn các điểm đứt gãy nhiễm sắc thể trong trường hợp mất đoạn một phần và chuyển vị. Mặc dù không phải là xét nghiệm đầu tay cho TS, giải trình tự thế hệ mới có thể chẩn đoán chính xác TS và có ưu điểm là có thể đồng thời chẩn đoán các tình trạng biến thể đơn gen như hội chứng Noonan. FISH có thể được sử dụng để chẩn đoán TS và có ưu điểm là nhanh hơn xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ, và có thể được thực hiện trên các tế bào không phân chia, chẳng hạn như những tế bào lấy từ phết má.

Chỉ định Xét nghiệm Nhiễm sắc thể đồ

Có một mô hình hai pha rõ rệt trong việc chẩn đoán hội chứng Turner với một tỷ lệ đáng kể được chẩn đoán vào khoảng thời gian sinh, và một nhóm lớn khác được chẩn đoán vào khoảng 12 tuổi (Hình 17.4). Khi có nghi ngờ lâm sàng về TS, Trường Cao đẳng Di truyền Y học Hoa Kỳ khuyến nghị một nhiễm sắc thể đồ 20 tế bào có khả năng phát hiện thể khảm lớn hơn 11%. Đối với chẩn đoán nhiễm sắc thể đồ 45,X trước sinh, TS nên được xác nhận bằng một nhiễm sắc thể đồ sau sinh.

Hình 17.4 Tuổi chẩn đoán Turner. Biểu đồ cho thấy tuổi chẩn đoán của 292 bệnh nhân được đánh giá trong phác đồ nghiên cứu lịch sử tự nhiên Turner của Viện Y tế Quốc gia từ năm 2005 đến 2010. Tuổi trung vị của chẩn đoán là 11 tuổi.

Chẩn đoán phân biệt

Khi nghi ngờ TS trước hoặc sau sinh, các nguyên nhân di truyền khác cần được xem xét. Trong giai đoạn trước sinh, TS có thể được chẩn đoán bằng sàng lọc trước sinh không xâm lấn (NIPT) hoặc CVS. Thể khảm giới hạn ở nhau thai, khi nhau thai là 45,X và thai nhi có bộ nhiễm sắc thể bình thường, nằm trong chẩn đoán phân biệt và nên được giải quyết bằng chọc ối. Ngoài NIPT và CVS, các phát hiện siêu âm trước sinh có thể gợi ý TS và các hội chứng khác (Hình 17.5). Các phát hiện siêu âm trước sinh sau đây có thể được tìm thấy trong các hội chứng di truyền khác: nang bạch huyết vùng cổ (hygroma colli), phù thai, hẹp eo động mạch chủ và tăng độ mờ da gáy. Trong siêu âm ba tháng đầu của 185 trường hợp mang thai đơn thai có nang bạch huyết vùng cổ, bất thường nhiễm sắc thể thường gặp nhất là TS (n = 49; 26,5%), tiếp theo là trisomy 21 (n = 32; 17,3%) và trisomy 18 (n = 27; 14,6%). Trong cùng nghiên cứu này, 15 thai nhi có bộ nhiễm sắc thể bình thường đã được xét nghiệm hội chứng Noonan và sáu (40%) được phát hiện mắc bệnh này. Trong 65 trường hợp phù thai, sáu (9,2%) được chẩn đoán mắc TS, ba (4,6%) mắc trisomy 21, và hai trường hợp mắc hội chứng Noonan (3%).

Hình 17.5 A, Một thai nhi 14 tuần tuổi mắc hội chứng Turner và nang bạch huyết (mũi tên). B, Một thai nhi 13 tuần tuổi có nhiễm sắc thể đồ bình thường và độ mờ da gáy bình thường 1.5 mm (mũi tên). C, Cùng thai nhi như trong hình (A) ở mặt phẳng ngang. Nang bạch huyết lớn có vách (mũi tên) có thể được nhìn thấy xung quanh cổ thai nhi. (Tư liệu của Pekka Taipale, MD, PhD, Bệnh viện Đại học Kuppio, Phần Lan.)

Sau sinh, TS có thể bị nghi ngờ ở thời thơ ấu do tầm vóc thấp, hoặc trong độ tuổi dậy thì do (vô kinh) nguyên phát. Tầm vóc thấp ảnh hưởng đến 3% trẻ em và có nhiều nguyên nhân di truyền. Các nguyên nhân phổ biến trong chẩn đoán phân biệt bao gồm hội chứng Noonan và thiểu năng đơn bội gen SHOX. Mặc dù hội chứng Noonan đã được một số người gọi là “TS nam” trong quá khứ, các đặc điểm về khuôn mặt, tim mạch và phát triển khá khác biệt giữa hai hội chứng này.

Chẩn đoán trước sinh

NIPT đã thay đổi thời điểm và độ chính xác của sàng lọc di truyền trước sinh, đặc biệt đối với các hội chứng lệch bội, chẳng hạn như TS. NIPT dựa trên các đoạn nhỏ ADN tự do của thai nhi trong tuần hoàn (ccfDNA) có nguồn gốc từ các tế bào nhau thai được giải phóng liên tục, và có thể được phát hiện sớm nhất là 5 tuần tuổi thai. Khoảng 10% đến 15% ADN tự do trong tuần hoàn của mẹ là từ nhau thai, khi được đo trong khoảng từ 10 đến 20 tuần tuổi thai, và thời gian bán hủy của ccfDNA là dưới một ngày. Có một số phương pháp sử dụng NIPT để sàng lọc TS trước sinh, và hầu hết các kỹ thuật đều đếm số lượng bản sao của các đoạn ADN được giải trình tự bằng các kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới.

Trong một tổng quan hệ thống của cơ sở dữ liệu Cochrane, một phân tích gộp trên 7000 trường hợp mang thai nguy cơ cao liên quan đến 45,X, trong 12 nghiên cứu sử dụng giải trình tự shotgun song song hàng loạt, cho thấy độ nhạy lâm sàng là 91,7% (khoảng tin cậy 95% [CI], 78,3–97,1) và độ đặc hiệu lâm sàng là 99,6% (khoảng tin cậy 95%, 98,9–99,8). Nghiên cứu của cơ sở dữ liệu Cochrane đã tìm thấy kết quả tương tự cho khoảng 1000 cá nhân nguy cơ cao trong bốn nghiên cứu, sử dụng giải trình tự song song hàng loạt có mục tiêu, chỉ đánh giá các locus chọn lọc của bộ gen. Ngay cả với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, giá trị dự báo dương tính của NIPT đối với TS có thể thấp đến 23% đến 26%, điều này củng cố mạnh mẽ sự cần thiết của xét nghiệm xác nhận. Trường Cao đẳng Sản phụ khoa Hoa Kỳ khuyến nghị rằng tất cả phụ nữ có kết quả ADN tự do dương tính nên thực hiện một thủ thuật chẩn đoán trước khi các biện pháp lâm sàng, chẳng hạn như chấm dứt thai kỳ được thực hiện.

Chẩn đoán monosomy X có thể thực hiện được ở các phôi được hình thành sau thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) và được gọi là chẩn đoán di truyền tiền làm tổ (PGD) hoặc sàng lọc di truyền tiền làm tổ. Sinh thiết một phôi bào ở giai đoạn phân cắt hoặc sinh thiết ngoại bì lá nuôi ở giai đoạn phôi nang cho phép đánh giá lệch bội, sử dụng các kỹ thuật bao gồm FISH, vi mảng nhiễm sắc thể và giải trình tự thế hệ mới. Phân tích PGD của phôi IVF được thúc đẩy bởi niềm tin rằng việc lựa chọn các phôi có bộ nhiễm sắc thể bình thường sẽ cải thiện kết quả IVF. Tuy nhiên, cho đến nay, không có bằng chứng nào cho thấy PGD cải thiện tỷ lệ sinh sống sau IVF. Cần có thêm nhiều nghiên cứu về các ứng dụng PGD đối với lệch bội, đặc biệt là liên quan đến chẩn đoán TS.

Đặc điểm lâm sàng và các bệnh đi kèm

Các cá nhân mắc TS có thể biểu hiện nhiều đặc điểm kiểu hình khác nhau: một số bệnh nhân có ít đặc điểm trong khi những người khác lại có nhiều dấu hiệu. Các đặc điểm hình thể điển hình có thể thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân có nhiễm sắc thể đồ tương tự (Hình 17.6), và một số dấu hiệu lâm sàng có thể rất tinh vi. Bảng 17.1 tóm tắt các đặc điểm lâm sàng thường gặp nhất ở trẻ gái và phụ nữ mắc TS.

Hình 17.6 Sự đa dạng về kiểu hình trong hội chứng Turner. Cả hai bé gái 7 tuổi này có tầm vóc thấp đều mắc hội chứng Turner với nhiễm sắc thể đồ 45,X được xác nhận trong phân tích 50 tế bào lympho. Bé gái bên trái được chẩn đoán lúc sinh do có màng cổ nổi bật và tai đóng thấp, xoay ra sau. Bé cũng có tật hàm nhỏ và đường chân tóc sau gáy thấp. Ngược lại, bé gái bên phải được chẩn đoán lúc 7 tuổi do tầm vóc thấp mà không có các “dấu hiệu kinh điển” của hội chứng Turner, và bé là điển hình hơn cho biểu hiện lâm sàng của phần lớn các bé gái mắc hội chứng Turner được chẩn đoán trong thế kỷ 21.

Bảng 17.1 Đặc điểm lâm sàng ở trẻ gái mắc Hội chứng Turner

“Khám thực thể” mô tả các phát hiện từ việc khám thực thể của hơn 200 bé gái được khám bởi các Bác sĩ Barbara Lippe và Paul Saenger từ năm 1985 đến 2000. Thông tin về sự phát triển dậy thì không được bao gồm vì nhiều bé gái chưa đủ tuổi để đánh giá. Dữ liệu “Sàng lọc” là từ 100 bé gái từ 7 đến 17 tuổi, đã trải qua chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm tiêu chuẩn hóa như một phần của nghiên cứu lịch sử tự nhiên của Viện Y tế Quốc gia, được thực hiện từ năm 2001 đến 2008. Đánh giá tim mạch bao gồm chụp cộng hưởng từ và siêu âm tim.

Phù bạch huyết

Phù bạch huyết tương đối phổ biến trong TS và bắt đầu từ trong tử cung. Hình 17.7 cho thấy tình trạng phù toàn thân có thể được quan sát thấy ở nhiều thai nhi 45,X. Đó là hậu quả của các dị tật của các mạch bạch huyết, dẫn đến thiểu sản và tắc nghẽn bạch huyết. Nang bạch huyết là một túi chứa đầy dịch thường nằm ở vùng đầu/cổ, nhưng có thể xuất hiện ở các bộ phận khác của cơ thể, và là kết quả của sự thông thương bất thường giữa các mạch bạch huyết cảnh và trung tâm đổ vào tim. Thiểu sản hoặc bất sản bạch huyết ngoại vi cũng đã được chứng minh. Sử dụng chụp mạch bạch huyết, thiểu sản, và thậm chí cả bất sản, cũng có thể được quan sát thấy trong các mạch bạch huyết ngoại vi của các chi.

Hình 17.7 Một thai nhi 45,X bị sảy thai cho thấy phù bạch huyết toàn thân. Lưu ý vùng cổ bị căng phồng. Khi tình trạng phù được giải quyết, phần da thừa có thể co lại, tạo thành màng cổ. Phù ở bàn tay và bàn chân có thể kéo dài và xuất hiện lúc sinh. (Từ Gellis, S. S., & Feingold, M. (1978). Picture of the month. Am J Dis Child, 132, 417. Bản quyền © 1978, Hiệp hội Y khoa Hoa Kỳ.)

Các đặc điểm lâm sàng do tắc nghẽn bạch huyết vùng gáy bao gồm màng cổ, còn được gọi là pterygium colli, và được quan sát thấy ở tối đa 25% bệnh nhân TS. Các đặc điểm bổ sung dường như là kết quả của sự căng và kéo dài da mặt/da đầu và cổ này được cho là dẫn đến tai ngoài đóng thấp, xoay, sụp mí và mí mắt dốc xuống, và sự phát triển của đường chân tóc sau gáy thấp, với tóc mọc hướng lên (xem Hình 17.6). Sự xuất hiện của tóc mọc dày, bao gồm lông mi và lông mày dày, cũng có thể, ít nhất một phần, là hậu quả của các cấu trúc da bị căng phồng trong cuộc sống bào thai. Sưng mu bàn tay và bàn chân khi sinh cho thấy sự hiện diện của một loại phù ngoại vi không lõm. Phù bạch huyết thường cải thiện trong 1 đến 2 năm đầu đời sau sinh. Nó thậm chí có thể khỏi hoàn toàn, nhưng ở nhiều bệnh nhân, nó vẫn tồn tại ở một mức độ nào đó. Một số cá nhân TS biểu hiện tình trạng phù ngoại vi xấu đi không liên tục, và điều này dường như liên quan đến tuổi dậy thì hoặc việc bắt đầu điều trị bằng hormone tăng trưởng (GH) hoặc steroid sinh dục (cả hai đều giữ muối phần nào).

Chậm tăng trưởng, Tầm vóc thấp và các Bất thường Xương khớp

Tầm vóc thấp là bất thường thể chất phổ biến nhất thấy ở TS. Tăng trưởng tầm vóc kém ảnh hưởng đến hầu hết mọi bệnh nhân ở một mức độ nào đó. Sự chậm tăng trưởng của họ là không cân đối và họ có một thân mình tương đối lớn với vai và xương chậu rộng; cùng với chiều cao giảm làm cho họ có vẻ ngoài “chắc nịch”. Họ thường có cổ ngắn do thiểu sản của một hoặc một vài đốt sống cổ. Sự phát triển xương dài bị ảnh hưởng ưu tiên: bệnh nhân có bàn tay và bàn chân tương đối lớn so với chiều cao của họ, nhưng các chi dưới tương đối ngắn dẫn đến tỷ lệ phần trên/phần dưới tăng lên. Một số xương có thể bị ảnh hưởng nhiều hơn những xương khác: góc khuỷu tay tăng lên, còn được gọi là vẹo khuỷu tay ra ngoài (cubitus valgus), được quan sát thấy ở gần một nửa số cá nhân TS. Góc này là góc giao nhau của trục dài của cánh tay trên với trục dài của cẳng tay khi duỗi và ngửa hoàn toàn. Ở phụ nữ trưởng thành bình thường, góc khuỷu tay này khoảng 12 độ (gấp đôi so với nam giới). Góc này từ 15 đến 30 độ (Hình 17.8) ở nhiều bé gái và phụ nữ mắc TS do sự phát triển bất thường của đầu xương ròng rọc.

Hình 17.8 Một bé gái 16 tuổi mắc hội chứng Turner và không dậy thì. Lưu ý không có hầu hết các dấu hiệu đặc trưng ngoại trừ tầm vóc thấp và góc khuỷu tay tăng (vẹo khuỷu tay ra ngoài).

Phát hiện xương đốt bàn tay thứ tư ngắn, như được thấy trên phim X-quang tuổi xương (Hình 17.9 A) cũng khá phổ biến. Khi khám thực thể, nó biểu hiện bằng sự vắng mặt hoặc ít nổi bật của khớp ngón tay thứ tư khi nắm tay. Đôi khi khớp ngón tay thứ năm cũng bị ảnh hưởng. Xương đốt bàn chân thứ tư ngắn có thể được tìm thấy ở một số bệnh nhân. Biến dạng Madelung ít phổ biến hơn và được gây ra bởi sự cong của đầu xa xương quay cùng với sự bán trật ra sau của đầu xa xương trụ (Hình 17.10). Bất thường này cũng xảy ra như một phần của loạn sản sụn xương Leri-Weill, và trong cả hai tình trạng đều là một chỉ số của sự thiếu hụt SHOX. Vẹo khuỷu tay ra ngoài và xương đốt bàn tay ngắn được mô tả trước đây cũng là kết quả của sự thiếu hụt SHOX.

Hình 17.9 Hai hình ảnh X-quang bàn tay đặc trưng. A, Xương đốt bàn tay thứ tư ngắn, đầu xương nằm dưới một đường thẳng kẻ giữa xương đốt bàn tay thứ ba và thứ năm. B, Hình ảnh dạng ren (“lưới cá”) lan tỏa của các xương cổ tay và hình ảnh chùm ở các đốt ngón tay xa, đặc trưng cho hình ảnh loãng xương của xương của bệnh nhân mắc hội chứng Turner.

Hình 17.10 Một bệnh nhân 19 tuổi mắc hội chứng Turner và biến dạng Madelung hai bên dạng lưỡi lê ở cổ tay.

Ít nhất 10%, và có thể lên tới 20% các bé gái TS từ 5 đến 20 tuổi bị vẹo cột sống, được định nghĩa là một đường cong bên lớn hơn 10 độ. Gù cột sống có thể phát triển ở tối đa 40% bệnh nhân. Cả hai phát hiện này có khả năng là kết quả của các bất thường phát triển đốt sống. Các bất thường trong sự phát triển của xương mặt và nền sọ dẫn đến tật hàm dưới nhỏ và lẹm và/hoặc vòm miệng cao ở 60% bệnh nhân.

Loãng xương và gãy xương phổ biến hơn ở phụ nữ mắc TS. X-quang bàn tay và cổ tay có thể cho thấy thiếu xương nhẹ (Hình 17.9 B), một mô hình xương bè thô, và sự phình to của các đầu đốt ngón tay cuối. Hình ảnh loãng xương này được quan sát thấy trong thời thơ ấu và thanh thiếu niên, cho thấy nó có thể liên quan đến vai trò phát triển của SHOX vốn có trong TS hơn là do thiếu hụt estrogen nguyên phát, vốn vẫn có thể là một yếu tố góp phần. Thực tế là quá trình khoáng hóa xương vỏ bị giảm một cách chọn lọc ở TS, độc lập với việc tiếp xúc với estrogen, là phù hợp với điều này. Gãy xương dài không liên quan đến chấn thương đáng kể được quan sát thấy thường xuyên hơn ở các bé gái mắc TS. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng việc diễn giải các nghiên cứu về khoáng hóa xương ở những người trẻ mắc TS là khó khăn vì mật độ khoáng xương theo diện tích thay vì theo thể tích được đo. Tuy nhiên, các bé gái TS trước tuổi dậy thì có các chỉ số hình thành xương giảm do tình trạng chu chuyển xương thấp và lắng đọng xương giảm.

Sự tăng trưởng tuyến tính kém trong thời thơ ấu và thanh thiếu niên dẫn đến phụ nữ TS trưởng thành thấp hơn khoảng 20 cm so với các bạn nữ không mắc Turner. Tầm vóc thấp ở TS có thể được cho là do ảnh hưởng có hại của thiểu năng đơn bội SHOX.

Một trong những đánh giá quy mô lớn đầu tiên về tình trạng chậm tăng trưởng ở TS đã được Ranke và cộng sự báo cáo vào năm 1983. Hình 17.11 cho thấy dữ liệu chiều cao cắt ngang và tốc độ tăng trưởng chiều cao từ 150 trẻ TS không được điều trị thúc đẩy tăng trưởng. Davenport và đồng nghiệp đã trình bày chi tiết hơn về các giai đoạn khác nhau của sự tăng trưởng bị suy giảm trong suốt cuộc đời của một bệnh nhân TS. Trước sinh, có một mức độ hạn chế tăng trưởng nhẹ dẫn đến chiều dài khi sinh thấp hơn khoảng 1 độ lệch chuẩn (SD) so với trung bình. Trong giai đoạn sơ sinh và đến 3 tuổi, có thể thấy một sự giảm tốc độ tăng trưởng nhẹ tiếp theo. Sự tăng trưởng dưới mức bình thường tiếp tục được quan sát trong suốt thời thơ ấu, do đó từ 3 đến 13 tuổi, các bé gái TS phát triển độ lệch nhiều hơn so với cả phân vị mục tiêu và các đường cong chiều cao bình thường. Không có sự tăng vọt tăng trưởng dậy thì bình thường, và sự tăng trưởng chậm có thể kéo dài thêm vài năm nữa, có khả năng đến đầu những năm 20 tuổi.

Hình 17.11 Chiều cao và tốc độ tăng trưởng chiều cao trong hội chứng Turner. A, Khoảng 384 phép đo chiều cao đơn lẻ của 150 trẻ em mắc hội chứng Turner. B, Tốc độ tăng trưởng chiều cao từ tổng số 159 phép đo. Các khoảng bình thường được hiển thị bằng các đường đậm và đường đứt nét. (Từ Tanner, J. M., Whitehouse, R. H., & Takaishi, M. (1965). Standards from birth to maturity for height, weight, height velocity and weight velocity: British children. Arch Dis Child, 41, 454, 613; Ranke, M. D., Pfluger, H., Rosendahl, W., et al. (1983). Turner syndrome: spontaneous growth in 150 cases and review of the literature. Eur J Paediatr, 141, 81.)

Chiều cao tại thời điểm chẩn đoán, chiều cao cuối cùng đạt được, và chiều cao trung bình của cha mẹ có tương quan dương. Sự thiếu hụt chiều cao ở người trưởng thành là khoảng 20 cm và điều này không phụ thuộc vào nền tảng dân tộc của bệnh nhân. Các biểu đồ tăng trưởng đặc hiệu cho TS đã được Lyon và cộng sự phát triển, dựa trên dữ liệu từ Ranke và đồng nghiệp, cũng như các trung tâm châu Âu khác. Các biểu đồ này cung cấp chiều cao trung bình và các giá trị SD theo tuổi và cho thấy chiều cao trung bình ở người trưởng thành là 143,1 cm (khoảng 56,5 inch). Một mối tương quan mạnh mẽ giữa chiều cao ban đầu trên các biểu đồ Turner này và chiều cao trưởng thành cũng được Lyon và đồng nghiệp quan sát thấy, độc lập với tuổi xương tại thời điểm đo chiều cao đầu tiên. Điều này về cơ bản cho phép dự đoán chiều cao trưởng thành của bất kỳ bé gái nào mắc TS dựa trên chiều cao của bé ở độ tuổi sớm hơn.

Suy buồng trứng

Các báo cáo ban đầu về sự hiện diện của bệnh lý tuyến sinh dục đã mô tả những người mắc TS có buồng trứng dải. Các cấu trúc tuyến sinh dục dạng sợi nhỏ này có rất ít hoặc không có noãn bào. Có vẻ như buồng trứng đã không phát triển bình thường. Các nghiên cứu sau đó đã cho thấy rằng sự phát triển sớm của buồng trứng thực sự xảy ra một cách bình thường, với số lượng noãn bào và nang trứng nguyên thủy đầy đủ ở các thai nhi Turner từ 14 đến 16 tuần tuổi. Tuy nhiên, ở giai đoạn phát triển sau đó, buồng trứng Turner trở nên tương đối cạn kiệt noãn bào và có ít nang trứng đang phát triển hơn. Điều này cho thấy một quá trình chết noãn bào và thoái hóa nang trứng được đẩy nhanh. Mặc dù vậy, một số bé gái TS có các nang trứng ở các giai đoạn phát triển khác nhau, ngay cả trong thập kỷ thứ hai của cuộc đời. Hình 17.12 cho thấy các nghiên cứu siêu âm vùng chậu so sánh các cấu trúc vùng chậu của những người mắc TS với những người nữ dậy thì bình thường. Nguyên nhân của tỷ lệ tiêu biến noãn bào cao ở hầu hết các bé gái mắc TS vẫn chưa được biết. Một lời giải thích có thể là sự cạn kiệt noãn bào sớm là do quá trình giảm phân bất thường do tình trạng lệch bội. Một lời giải thích khả dĩ khác là sự tạo ra và tồn tại bình thường của noãn bào đòi hỏi sự biểu hiện lưỡng bội của một số gen nhất định trên nhiễm sắc thể X. Vị trí nhiễm sắc thể của các gen được cho là quan trọng đối với khả năng sinh sản vẫn chưa được xác định. Điều này là do suy buồng trứng nguyên phát/suy tuyến sinh dục thường được quan sát thấy trong các trường hợp mất đoạn Xp với một bộ Xq nguyên vẹn, nhưng cũng trong một số trường hợp mất đoạn Xq với bộ Xp bình thường. Ngoài ra, đã có báo cáo rằng các mất đoạn đầu cuối Xq có thể liên quan đến suy buồng trứng nguyên phát ở những phụ nữ có ít, nếu có, các đặc điểm của TS (xem phần Di truyền học trước đó để có mô tả chi tiết hơn).

Hình 17.12 Các ví dụ về nghiên cứu siêu âm vùng chậu. A, Nữ giới dậy thì bình thường cho thấy buồng trứng có kích thước của người trưởng thành. B, Bệnh nhân mắc hội chứng Turner. Thân tử cung được nhìn thấy hơi lệch sang trái so với đường giữa. Vòi trứng có thể được theo dõi vào phần phụ bên phải và quan sát thấy kết thúc ở một cấu trúc nhỏ (mũi tên) được cho là đầu fimbria của vòi trứng. Không xác định được buồng trứng. C, Bệnh nhân mắc hội chứng Turner 45,X/46,XY đã được điều trị bằng estrogen trước đây. Thân tử cung đã to ra đến kích thước của người trưởng thành. Ở phần phụ bên trái, một khối u tuyến sinh dục lớn (O) được nhìn thấy. Về mặt mô học, đây được xác định là một u nguyên bào sinh dục. Các hình ảnh là mặt cắt ngang, định hướng phải (R) và trái (L) so với đường giữa (ML). Các thang chấm được tính bằng centimet. B, BL, bàng quang; FT, vòi trứng; IP, cơ thắt lưng chậu; O, u nguyên bào sinh dục; OV, buồng trứng; Re, trực tràng; Ut, tử cung.

Bởi vì có một phổ rộng rối loạn chức năng tuyến sinh dục ở những người mắc TS, rất khó để dự đoán bệnh nhân nào sẽ tự dậy thì, và ai sẽ không, hoặc để xác định phụ nữ nào có thể mang thai. Dựa trên thông tin từ sinh thiết buồng trứng, yếu tố dự báo mạnh nhất cho sự hiện diện của các nang trứng là một nhiễm sắc thể đồ có thể khảm cho các dòng tế bào 45,X và 46,XX. TS phát sinh từ monosomy 45,X hoặc các khiếm khuyết cấu trúc của một nhiễm sắc thể X ít có khả năng liên quan đến sự hiện diện của các nang trứng trong buồng trứng. Các yếu tố dự báo dương tính bổ sung về sự hiện diện của nang trứng bao gồm cả nồng độ hormone kích thích nang trứng (FSH) và hormone kháng Müller (AMH) bình thường—xem thêm Hình 17.13 và 17.14. Mặc dù không mạnh bằng nhiễm sắc thể đồ máu, sự xuất hiện của dậy thì tự nhiên cũng là một yếu tố dự báo dương tính. Dậy thì tự nhiên được quan sát thấy ở khoảng 15% bé gái có monosomy 45,X và ở 30% bé gái có dòng tế bào thứ hai với hơn một nhiễm sắc thể X (tức là 45,X/46,XX; 45,X/47,XXX)—dựa trên các phát hiện của một nghiên cứu bao gồm hơn 500 bé gái mắc TS. Ngay cả khi dậy thì tự nhiên xảy ra, nó có thể không tiến triển bình thường, và có kinh lần đầu có thể bị trì hoãn hoặc không xảy ra. Ngay cả khi có kinh lần đầu, thiểu kinh và không rụng trứng là phổ biến, do đó ít hơn 5% phụ nữ TS 20 tuổi có chu kỳ kinh nguyệt bình thường.

Hình 17.13 Đường cong đặc tính hoạt động của máy thu (ROC) cho thấy mối quan hệ giữa độ nhạy và độ đặc hiệu đối với bốn biến được nghiên cứu có độ nhạy cao nhất. (Từ Borgström, B., Hreinsson, J., Rasmussen, C., et al. (2009). Fertility preservation in girls with Turner syndrome: prognostic signs of the presence of ovarian follicles. J Clin Endocrinol Metab, 94, 74–80. Erratum in J Clin Endocrinol Metab, 94, 1478, Figure 2.)

Hình 17.14 Nồng độ hormone kháng Müller (AMH) và chức năng buồng trứng tại thời điểm đo AMH ở bệnh nhân mắc hội chứng Turner, từ 12 đến 25 tuổi. Đường chấm biểu thị giới hạn phát hiện của xét nghiệm; hình vuông biểu thị bệnh nhân không dậy thì; hình tam giác biểu thị bệnh nhân ngưng chức năng buồng trứng; hình tròn biểu thị bệnh nhân có chức năng buồng trứng đang tiếp diễn. Các thanh đen dày, trung vị của AMH; màu đen, bệnh nhân 45,X. (Từ Hagen, C. P., Aksglaede, L., Sørensen, K., et al. (2010). Serum levels of anti-Müllerian hormone as a marker of ovarian function in 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 Turner syndrome patients. J Clin Endocrinol Metab, 95, 5003–5010. Figure 3.)

Mang thai tự nhiên có thể xảy ra ở 2% đến 3% phụ nữ mắc TS. Tình trạng này phổ biến hơn ở phụ nữ có thể khảm dòng tế bào 45,X/46,XX (hoặc 45,X/47,XXX). Tuy nhiên, các trường hợp mang thai tự nhiên xảy ra ở phụ nữ 45,X, không có bằng chứng về thể khảm, đã được ghi nhận rõ ràng. Trong các tài liệu ban đầu về mang thai tự nhiên ở những người mắc TS, tỷ lệ tử vong hoặc dị tật thai nhi tăng đã được báo cáo. Tuy nhiên, điều này không được quan sát thấy trong các nghiên cứu dựa trên dân số gần đây hơn—ngay cả đối với phụ nữ có monosomy X. Nếu trong trường hợp một người mẹ mắc TS có bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể giới tính, nhiễm sắc thể bất thường đó có thể được truyền cho con cái. Nguy cơ biến chứng thai kỳ đối với các trường hợp mang thai tự nhiên hoặc được hỗ trợ là khá cao đối với phụ nữ mắc TS.

U nguyên bào sinh dục

U nguyên bào sinh dục là một khối u tuyến sinh dục lành tính hiếm gặp, và hầu như luôn được tìm thấy trong một tuyến sinh dục (loạn sản) có vật chất nhiễm sắc thể Y. Khối u này có hình ảnh mô học đặc biệt, phân biệt nó với các khối u tuyến sinh dục khác. U nguyên bào sinh dục bao gồm các tế bào mầm lớn được bao quanh bởi các dẫn xuất dây sinh dục giống như các tế bào nhỏ có hình thái tế bào hạt, tế bào hoàng thể hoặc tế bào Sertoli chưa trưởng thành. Bởi vì nó rất giống với mô học của một tuyến sinh dục đang phát triển, nó được đặt tên là “u nguyên bào sinh dục”. Mặc dù khối u được coi là một sự tăng trưởng lành tính, nó có cả khả năng sản xuất steroid (có thể sản xuất cả testosterone và estrogen), cũng như khả năng chuyển dạng ác tính (thành u tế bào mầm-dysgerminoma). U nguyên bào sinh dục được tìm thấy ở khoảng 40% phụ nữ bị loạn sản tuyến sinh dục hỗn hợp 46,XY. Tần suất ở các bé gái mắc TS và có vật chất nhiễm sắc thể Y là từ 10% đến 30%, nhưng có lẽ gần với mức thấp hơn của khoảng này. Dữ liệu này dựa trên việc kiểm tra mô học của các buồng trứng được cắt bỏ “dự phòng” từ những bé gái mang vật chất nhiễm sắc thể Y. Phân tích dữ liệu đăng ký y tế của Đan Mạch không tìm thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh hoặc tử vong liên quan đến bất kỳ loại khối u buồng trứng nào ở phụ nữ mắc TS. Một nghiên cứu đăng ký lớn của Anh đã xác định chẩn đoán u nguyên bào sinh dục ở 8% phụ nữ có nhiễm sắc thể Y trong nhiễm sắc thể đồ máu ngoại vi của họ.

Phẫu thuật cắt bỏ tuyến sinh dục dự phòng đã là thực hành tiêu chuẩn kể từ khi lần đầu tiên quan sát thấy sự gia tăng các khối u tuyến sinh dục ở các bé gái và phụ nữ có cả vật chất nhiễm sắc thể Y và tuyến sinh dục trong ổ bụng. Một phương pháp phẫu thuật như vậy đã được thực hiện vì các tuyến sinh dục này có xu hướng không hoạt động, và gây ra nguy cơ hình thành khối u tăng lên. Tuy nhiên, dậy thì tự nhiên và thậm chí mang thai có thể xảy ra ở những người mắc TS và có vật chất nhiễm sắc thể Y. Portnoi và cộng sự đã báo cáo về một bé gái TS 8 tuổi được phát hiện có chuyển vị vật chất nhiễm sắc thể Y lên nhiễm sắc thể X (xem Hình 17.2). Bệnh nhân đã không trải qua phẫu thuật cắt bỏ tuyến sinh dục, đã dậy thì tự nhiên, và cuối cùng đã có một thai kỳ được theo dõi tốt với kết quả tốt. Cũng cần lưu ý rằng kinh nghiệm lâm sàng của chúng ta về TS liên quan đến u nguyên bào sinh dục và/hoặc u tế bào mầm dựa trên các bệnh nhân có nhiễm sắc thể đồ bao gồm vật chất nhiễm sắc thể Y có thể nhìn thấy; trong một số trường hợp, thậm chí còn có bằng chứng lâm sàng về nam hóa. Do đó, khuyến nghị cắt bỏ buồng trứng ban đầu chỉ áp dụng cho những người có vật chất nhiễm sắc thể Y có thể nhìn thấy hoặc có dấu hiệu nam hóa. Với sự ra đời của các công nghệ phân tử mới hơn, một số báo cáo chỉ ra việc phát hiện các trình tự nhiễm sắc thể Y ở các bé gái 45,X không có bằng chứng về vật chất nhiễm sắc thể Y trên nhiễm sắc thể đồ của họ. Ở một số bệnh nhân này, u nguyên bào sinh dục đã được phát hiện sau khi cắt bỏ tuyến sinh dục. Một số người đã đề nghị rằng tất cả các bệnh nhân có monosomy 45,X nên trải qua sàng lọc phân tử để tìm vật chất nhiễm sắc thể Y ẩn. Bởi vì đã được chứng minh rằng khuếch đại PCR có thể cho kết quả dương tính giả, nguy cơ điều trị quá mức là một mối lo ngại thực sự. Ngoài ra, buồng trứng chưa trưởng thành có thể chứa các ổ tế bào mầm lành tính nhưng giống như một u nguyên bào sinh dục.

Hiện tại có rất ít thông tin về việc sử dụng hình ảnh học hoặc các dấu ấn huyết thanh để theo dõi các khối u tuyến sinh dục tiềm tàng ở TS. Trong bất kỳ trường hợp nào phát hiện nhiễm sắc thể/trình tự Y và nghi ngờ u nguyên bào sinh dục, cần phải có giáo dục và tư vấn cho bệnh nhân hoặc gia đình về bản dạng giới, chức năng tình dục, và các hậu quả sinh sản liên quan đến quyết định cắt bỏ tuyến sinh dục. Bảo tồn nang trứng hoặc noãn bào có thể là một lựa chọn cho một số bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt bỏ tuyến sinh dục. Thảo luận thêm về các vấn đề u nguyên bào sinh dục được trình bày trong phần Bệnh nhân có Nhiễm sắc thể Y sau này trong chương.

Bất thường hệ Tim mạch

Dị tật tim mạch bẩm sinh trong Hội chứng Turner

Dị tật tim mạch bẩm sinh (CVMs) là những hậu quả nghiêm trọng nhất, đe dọa tính mạng của monosomy nhiễm sắc thể X. Hẹp eo động mạch chủ là một trong những CVMs đầu tiên được ghi nhận ở bệnh nhân TS. Tần suất và phổ của các CVMs đặc hiệu cho TS, dựa trên dữ liệu kết hợp kiểu gen nhiễm sắc thể và hình ảnh học, được tóm tắt trong Bảng 17.2. Khoảng 75% thai nhi TS bị sảy tự nhiên và 30% bệnh nhân sống có một CVM rõ ràng trên lâm sàng. Các tổn thương tắc nghẽn của đường ra thất trái (LVOT) chiếm ưu thế, với mức độ nghiêm trọng từ van động mạch chủ hai lá van (BAV) không hẹp đến hẹp van động mạch chủ, hẹp eo động mạch chủ, phình động mạch chủ lên và các dị tật van hai lá (xem Bảng 17.2). Dạng CVM bên trái nghiêm trọng nhất, với tiên lượng xấu, là hội chứng thiểu sản tim trái. Mối liên quan giữa TS và CVM bên trái là đặc trưng trong số các hội chứng dị tật.

Bảng 17.2 Dị tật tim mạch bẩm sinh trong Hội chứng Turner

ARSC, động mạch dưới đòn phải lạc chỗ; ASD/VSD, thông liên nhĩ hoặc thông liên thất; BAV, van động mạch chủ hai lá van; COA, hẹp eo động mạch chủ; ETA, cung động mạch chủ ngang kéo dài; MRA, chụp cộng hưởng từ mạch máu; NR, không được báo cáo; PAPVC, bất thường đổ về một phần của tĩnh mạch phổi.

Tồn tại một mối liên quan đáng kể giữa màng cổ và hẹp eo động mạch chủ ở các bé gái mắc TS. Điều này được hỗ trợ bởi: (1) các quan sát từ các thai nhi bị sảy, và (2) các nghiên cứu bổ sung báo cáo tỷ lệ mắc hẹp eo động mạch chủ và BAV cao hơn nhiều ở các bé gái có màng cổ. Cơ chế sinh lý bệnh cơ bản đề xuất rằng sự giãn mạch bạch huyết gây ra một khiếm khuyết cơ học: các cấu trúc bạch huyết của thai nhi bị ứ đọng chèn ép động mạch chủ lên đang phát triển, ảnh hưởng đến lưu lượng máu trong tim, và cuối cùng dẫn đến một phổ các bất thường LVOT. Một lời giải thích tiềm năng khác bắt nguồn từ các quan sát ở các thai nhi 45,X có các khiếm khuyết cung động mạch chủ nghiêm trọng và bất thường van động mạch chủ. Nó viện dẫn sự thiểu sản toàn bộ của các mô cung mang thứ tư liên quan đến sự di chuyển khiếm khuyết của các tế bào mào thần kinh. Các khiếm khuyết bất thường LVOT cũng xảy ra ở các bệnh nhân TS không có màng cổ, và màng cổ được quan sát thấy ở các bé gái TS có cấu trúc và chức năng tim mạch bình thường. Tổng hợp lại, cả hai lời giải thích có thể đóng một vai trò ở đây, và thiểu năng đơn bội đối với một số gen nhất định trên nhiễm sắc thể X có thể dẫn đến cả phù bạch huyết thai nhi nghiêm trọng và các khiếm khuyết phát triển tim động mạch chủ, độc lập với nhau. Mức độ biểu hiện của CVM cuối cùng có thể bị ảnh hưởng thêm bởi các biến thể di truyền trên các nhiễm sắc thể thường có/không có các tác động môi trường bổ sung.

Các khiếm khuyết LVOT không hội chứng (ví dụ, hẹp eo động mạch chủ và BAV), trong dân số chung, không liên quan đến phù bạch huyết hoặc màng cổ. Chúng cũng được quan sát thấy phổ biến hơn ở nam giới so với nữ giới với tỷ lệ gần 3:1. Kiểu hình CVM này được quan sát thấy ở những người mắc TS có biểu hiện mất đoạn chỉ nhánh ngắn của nhiễm sắc thể X hoặc Y. Điều này chỉ ra rằng các locus quan trọng cho sự phát triển LVOT có khả năng có mặt trên cả Xp và Yp. Gen ứng cử viên giả định cho sự phát triển LVOT sau đó sẽ phải thoát khỏi sự bất hoạt X ở nữ giới và được biểu hiện từ cả nhiễm sắc thể X và Y ở nam giới. Alen Yp có thể dễ bị gián đoạn hơn ở nam giới, do hậu quả của sự bất ổn vốn có của nhiễm sắc thể Y. Việc định vị một gen liên quan đến LVOT trên PAR1 của nhiễm sắc thể X có thể giải thích tỷ lệ bất thường LVOT cao hơn ở nam giới, bởi vì tỷ lệ tái tổ hợp giảm phân cho PAR1 ở nam giới lớn hơn gấp bảy lần so với nữ giới, làm tăng nguy cơ chung cho sự gián đoạn gen Yp.

Bệnh lý động mạch chủ

Các biến chứng của CVMs là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật, cũng như tử vong sớm và tăng lên ở TS. Các biến chứng tim mạch chính bao gồm bệnh van động mạch chủ và giãn, bóc tách, hoặc thậm chí vỡ động mạch chủ. Khoảng 30% bé gái mắc TS sinh ra với một van động mạch chủ bất thường bẩm sinh. Bởi vì việc sàng lọc cẩn thận và phù hợp cho sự hiện diện của, ví dụ như BAV, đôi khi còn thiếu, các van bất thường bẩm sinh thường không được phát hiện cho đến thập kỷ thứ ba của cuộc đời hoặc muộn hơn. Nhóm của Carolyn Bondy đã nghiên cứu 74 bệnh nhân mắc BAV, ở độ tuổi trung vị là 30 tuổi (khoảng 7–67 tuổi). Trong số những phụ nữ này, 55% có chức năng van bình thường, 30% bị hở van động mạch chủ nhẹ, và 15% bị hở van động mạch chủ từ trung bình đến nặng. Trong nhóm BAV này, hẹp van động mạch chủ chỉ có ở 2/74 bệnh nhân. Tỷ lệ mắc BAV tương đương ở các phân nhóm trẻ em và người lớn, nhưng người lớn có nhiều khả năng có van chức năng bất thường hơn. Một nghiên cứu sàng lọc lớn của Viện Y tế Quốc gia sử dụng công nghệ hình ảnh tiên tiến (chụp cộng hưởng từ mạch máu hoặc MRA tim) đã xác nhận tỷ lệ mắc BAV là 34% ở các bé gái mắc TS. Trong một nghiên cứu gần đây hơn sử dụng các kỹ thuật hình ảnh tương tự, Kim và cộng sự báo cáo tỷ lệ mắc BAV cao tới 39%. Việc sàng lọc tất cả các bé gái và phụ nữ mắc TS để tìm bệnh lý van động mạch chủ là bắt buộc, vì van động mạch chủ có thể xấu đi theo thời gian, dẫn đến suy tim. Ngoài ra, các bất thường van động mạch chủ có liên quan đến bệnh lý động mạch chủ xa hơn, với nguy cơ gia tăng phát triển giãn, bóc tách và vỡ động mạch chủ.

Ở những người có van động mạch chủ bất thường, điều này thường liên quan đến sự giãn tương đối của phần động mạch chủ lên, sử dụng biểu đồ theo tuổi và diện tích bề mặt cơ thể. Mức độ giãn động mạch chủ lên là lớn nhất ở những bệnh nhân có van chức năng bất thường, mặc dù những người có chức năng van bình thường cũng có thể bị giãn. Ở khoảng 10% bệnh nhân có van động mạch chủ ba lá bình thường (và huyết áp bình thường), cũng có thể tìm thấy tình trạng giãn động mạch chủ lên từ nhẹ đến trung bình. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho sự tồn tại của một bệnh lý mạch máu toàn thân ở những người mắc TS. Một số quan sát ủng hộ điều này bao gồm đường kính động mạch cảnh và động mạch cánh tay lớn hơn, cũng như phình các động mạch khác. Thuật ngữ bệnh lý động mạch chủ (aortopathy) đã được sử dụng rộng rãi hơn và mô tả sự hiện diện của bệnh lý động mạch chủ có nguyên nhân đa dạng, bao gồm hội chứng Marfan và các rối loạn mạch máu không liên quan đến bệnh van tim. Bệnh lý động mạch chủ tồn tại ngoài bệnh lý động mạch chủ liên quan đến BAV.

Từ phân tích dữ liệu dịch tễ học thu được từ cơ quan đăng ký của Đan Mạch, chúng ta có thể khẳng định chắc chắn rằng nguy cơ biến chứng động mạch chủ nghiêm trọng tăng gấp 100 lần hoặc hơn ở các bé gái và phụ nữ mắc TS, so với dân số nữ nói chung. Ví dụ, tuổi trung vị của bóc tách động mạch chủ là 35 tuổi (trong dân số nữ nói chung, đây là một sự kiện thường được quan sát thấy ở thập kỷ thứ bảy hoặc thứ tám của cuộc đời), với một vài trường hợp ở trẻ em rõ ràng liên quan đến tiền sử bệnh van động mạch chủ hoặc hẹp eo động mạch chủ nghiêm trọng hơn. Các bất thường van động mạch chủ và hẹp eo động mạch chủ, có hoặc không có phẫu thuật sửa chữa, là những yếu tố nguy cơ quan trọng đối với bóc tách động mạch chủ. Tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ khác đối với bệnh lý động mạch chủ, trong dân số chung, cũng như ở những người mắc TS. Sự hiện diện của giãn động mạch chủ là một yếu tố nguy cơ mạnh đối với bóc tách động mạch chủ ở TS, mặc dù bóc tách có thể xảy ra ở phụ nữ mắc TS không mang bất kỳ yếu tố nguy cơ nào đã biết nói trên. Tuy nhiên, việc theo dõi tim mạch ở những bệnh nhân này phải luôn bao gồm các phép đo trực tiếp và đáng tin cậy về đường kính động mạch chủ lên ở các xoang Valsalva, khớp nối xoang-ống và động mạch chủ lên cho tất cả các bệnh nhân, cùng với diện tích bề mặt cơ thể và tuổi. Các trường hợp mang thai tự nhiên và được hỗ trợ có liên quan đến nguy cơ gia tăng thêm các biến chứng động mạch chủ đe dọa tính mạng ở TS, và Trường Cao đẳng Sản phụ khoa Pháp, cũng như Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ, đã ban hành các hướng dẫn nghiêm ngặt về sàng lọc trước khi thụ thai và chăm sóc bà mẹ nhằm giảm thiểu những rủi ro này. Trong quá khứ, quá thường xuyên phụ nữ TS đã trải qua một thai kỳ mà không có những đánh giá chi tiết như vậy.

Các vấn đề sức khỏe tim mạch khác

Bệnh van động mạch chủ và nguy cơ biến chứng động mạch chủ là những mối quan tâm lớn trong TS, nhưng các CVMs khác cũng được quan sát thấy với tần suất cao hơn. Bất thường đổ về một phần của tĩnh mạch phổi (PAPVC), hoặc hồi lưu (PAPVR), tăng lên ở TS: nó có tỷ lệ được báo cáo từ 1% đến 16%. Tỷ lệ cao hơn được tìm thấy sau khi sử dụng MRA tim mạch có cản quang cho mục đích sàng lọc, và có khả năng là sự phản ánh của tỷ lệ tăng thực sự, bởi vì siêu âm tim là một công nghệ không tối ưu để nghiên cứu giải phẫu của các tĩnh mạch phổi. Chẩn đoán này đặc biệt nên được theo đuổi ở các bé gái không dung nạp gắng sức, có các vấn đề về phổi không giải thích được (bệnh đường thở phản ứng), hoặc có bằng chứng về tăng áp phổi hoặc phì đại tim phải. Tầm quan trọng của PAPVC được phát hiện tình cờ trong sàng lọc các bệnh nhân không có triệu chứng là không rõ ràng. Chỉ có 9% đến 14% bệnh nhân PAPVC được báo cáo từ hai loạt ca có shunt trái-phải có ý nghĩa lâm sàng cần can thiệp phẫu thuật. Động mạch dưới đòn phải lạc chỗ là một bất thường tương đối phổ biến khác (5%–10%; Hình 17.15), có thể chèn ép thực quản, dẫn đến khó nuốt và đau ngực. Một lưu ý lâm sàng quan trọng liên quan đến nguồn gốc của một động mạch dưới đòn phải lạc chỗ từ động mạch chủ xuống: điều này có thể che giấu sự hiện diện của hẹp eo động mạch chủ nếu chỉ chọn chi trên bên phải để sàng lọc sự chênh lệch huyết áp chi trên và chi dưới. Thông liên nhĩ hoặc thông liên thất và bệnh van hai lá phổ biến hơn so với dân số nữ nói chung, nhưng ít thường xuyên hơn các khiếm khuyết động mạch chủ và PAPVC (xem Bảng 17.2).

Hình 17.15 Cấu trúc van động mạch chủ được thể hiện bằng chụp cộng hưởng từ tim (MRI). Giải phẫu được hiển thị ở bên trái và dòng máu ở bên phải của mỗi bảng. MRI tim có thể hình dung van động mạch chủ một cách nhất quán hơn so với siêu âm tim qua thành ngực. Hình này cho thấy van động mạch chủ ba lá (A) và hai lá (B) bình thường.

Các phát hiện điện tâm đồ nhỏ, bao gồm lệch trục phải, bất thường sóng T, block nhánh, kéo dài QTc, và tăng biến thiên nhịp tim phổ biến hơn ở các bé gái (30%) và người lớn (> 50%) mắc TS, so với nhóm chứng nữ cùng tuổi. Hầu hết các phát hiện này đều có ý nghĩa không chắc chắn. Cụ thể đối với kéo dài QTc, dường như không có sự xấu đi của phát hiện này theo tuổi tác. Khuyến cáo nên thực hiện một điện tâm đồ (ECG) sàng lọc trên tất cả các bệnh nhân TS, và khuyến nghị những người có QTc kéo dài theo tuổi nên tránh các loại thuốc liên quan đến kéo dài QTc. Một ECG cũng nên được thực hiện sau khi bắt đầu sử dụng các loại thuốc kéo dài QTc, nếu không thể tránh được chúng. Tuy nhiên, không giống như trong hội chứng QT dài gia đình, không có bằng chứng nào cho thấy QTc kéo dài ở TS có liên quan đến đột tử do tim. Trong trường hợp phát hiện lệch trục phải trên ECG, cần xem xét PAPVC hoặc PAPVR. Các phản ứng tự chủ bị suy giảm được gợi ý bởi nhịp tim nhanh khi nghỉ, giảm biến thiên nhịp tim, và sự vắng mặt của sự sụt giảm huyết áp về đêm như mong đợi. Tăng huyết áp toàn thân phổ biến hơn ở các bé gái và phụ nữ mắc TS, so với nhóm chứng nữ cùng tuổi: ít nhất 25% bệnh nhân. Tỷ lệ tăng huyết áp cao hơn dường như độc lập với bệnh mạch máu thận hoặc bệnh động mạch chủ—mặc dù tăng huyết áp thứ phát có thể xảy ra nếu có bệnh lý mạch máu hoặc bệnh mạch máu thận cùng tồn tại (hiếm gặp). Tăng huyết áp dường như không bị ảnh hưởng xấu bởi các chế độ điều trị estrogen thường được khuyến nghị. Ở phần lớn bệnh nhân, nguyên nhân của tăng huyết áp không được biết, và nó có thể có một căn nguyên đa yếu tố. Tăng hoạt động giao cảm, tăng hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosterone, và thiếu hụt estrogen đều có thể góp phần. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định mức huyết áp toàn thân lý tưởng cho các bé gái và phụ nữ mắc TS với tầm vóc nhỏ hơn và nguy cơ gia tăng bệnh lý động mạch chủ và cả bệnh xơ vữa động mạch. Hơn nữa, cần có điều tra sâu hơn để xác định liệu pháp dược lý có lợi cho bệnh nhân tăng huyết áp hoặc BAV và giãn động mạch chủ. Chúng tôi hiện đang định nghĩa tăng huyết áp ở TS bằng cách sử dụng các hướng dẫn cho dân số chung và sử dụng các tiêu chuẩn đã điều chỉnh theo tuổi, giới và chiều cao khi đánh giá trẻ em.

Sàng lọc tim mạch trong Hội chứng Turner

Khi một bé gái mắc TS được chẩn đoán mắc CVM, ở giai đoạn sơ sinh hoặc thời thơ ấu, khuyến cáo bé nên được theo dõi bởi đội ngũ tim mạch nhi, lý tưởng là tại một trung tâm chăm sóc cấp ba chuyên khoa, và tốt nhất là bởi một bác sĩ tim mạch có chuyên môn đặc biệt trong việc theo dõi bệnh tim bẩm sinh. Hầu hết các bé gái được chẩn đoán mắc TS ở giai đoạn sau của thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên không có biểu hiện bệnh tim mạch rõ ràng trên lâm sàng. Tuy nhiên, việc khám tim mạch cẩn thận và tham vấn với tim mạch nhi là cần thiết tại thời điểm chẩn đoán, đặc biệt chú ý đến việc đo huyết áp ở tất cả các chi. Phương thức hình ảnh và tần suất theo dõi được xác định bởi tình huống lâm sàng trong từng trường hợp. Siêu âm tim qua thành ngực đã là phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn để sàng lọc CVM bẩm sinh trong nhiều thập kỷ, nhưng phương thức này có những hạn chế quan trọng liên quan đến sự phụ thuộc vào người thực hiện và cửa sổ âm thanh hạn chế, đặc biệt trong bối cảnh giải phẫu lồng ngực bất thường và béo phì, là những đặc điểm thể chất phổ biến thấy ở TS. Chụp cộng hưởng từ tim mạch (CMR) cung cấp hình ảnh tuyệt vời về giải phẫu và chức năng tim mạch, với các kích thước của động mạch chủ lên, ngang và xuống, ở bất kỳ mặt phẳng hình ảnh mong muốn nào (xem Hình 17.15 và Hình 17.16). Quan trọng là, CMR có thể phát hiện các bất thường tim mạch đáng kể, bao gồm bóc tách động mạch chủ mạn tính, hẹp eo và giãn động mạch chủ, bất thường van động mạch chủ, và PAPVC (PAPVR) không phải lúc nào cũng dễ dàng được chứng minh bằng siêu âm tim thông thường.

Hình 17.16 Hình ảnh chụp cộng hưởng từ tim (MRI) động mạch chủ trong hội chứng Turner. Hình ảnh bên trái (A) cho thấy một cung động mạch chủ ngang (ETA) dạng vuông, kéo dài với một nếp gấp ở bờ cong nhỏ (mũi tên). Nếp gấp này được gọi là hẹp eo giả và có liên quan đến nguy cơ bóc tách loại B. Bệnh nhân này cũng có giãn gốc động mạch dưới đòn trái () và nguồn gốc lạc chỗ của động mạch dưới đòn phải. Hình ảnh bên phải (B) cho thấy một cung động mạch chủ ngoằn ngoèo với hẹp eo ngay dưới chỗ xuất phát của động mạch dưới đòn trái. Có giãn vừa phải của động mạch chủ lên và giãn sau hẹp của động mạch chủ xuống. Hình ảnh này được lấy từ một phụ nữ 41 tuổi bị tăng huyết áp lâu năm đã được theo dõi bằng siêu âm tim trong nhiều năm.*

BAV không triệu chứng hoặc giãn động mạch chủ và một số trường hợp hẹp eo động mạch chủ gây ra nguy cơ biến chứng động mạch chủ, nhưng có thể thoát khỏi sự phát hiện bằng đánh giá tiêu chuẩn và siêu âm tim. Các khuyến nghị hiện tại bao gồm hình ảnh tiên tiến hơn (tức là CMR) khi có thể, mà không có rủi ro quá mức về an thần hoặc phơi nhiễm bức xạ, thường là vào khoảng 12 tuổi. Việc phát hiện BAV không triệu chứng và giãn động mạch chủ là rất quan trọng để đánh giá nguy cơ biến chứng động mạch chủ của cá nhân, cũng như yêu cầu theo dõi tim liên tục trong tuổi trưởng thành. Ngoài ra, kể từ năm 2017 đã có các hướng dẫn mới giúp giáo dục bệnh nhân trẻ và gia đình về những rủi ro của việc tập thể dục cường độ cao hoặc kháng lực cao và kiến thức về các CVMs cùng tồn tại sẽ tăng cường tư vấn trong lĩnh vực này.

Chăm sóc Tim mạch Liên tục

Các bệnh nhân TS nhi khoa có CVMs bẩm sinh đã biết cần được chăm sóc liên tục bởi đội ngũ tim mạch nhi và nên được chuyển đến các chuyên gia bệnh tim bẩm sinh người lớn khi phù hợp với lứa tuổi. Các bệnh nhân đã sửa chữa hẹp eo động mạch chủ trong thời thơ ấu cần được theo dõi liên tục để phát hiện tăng huyết áp, sự phát triển của bệnh van động mạch chủ, cũng như hình ảnh động mạch chủ để theo dõi tái hẹp, giãn, hoặc hình thành phình mạch thực sự. Các bệnh nhân có BAV hoặc giãn động mạch chủ cần được theo dõi thường xuyên và liên tục về tăng huyết áp, chức năng van, và sự tiến triển tiềm tàng của giãn động mạch chủ. Tần suất theo dõi tối ưu không được biết chính xác bởi vì không chắc chắn liệu có sự giãn tiến triển liên tục của động mạch chủ, như thấy trong hội chứng Marfan, hay liệu những thay đổi xảy ra theo từng bước nhảy vọt thay vì chuyển tiếp dần dần. Quá trình sau có thể bị ảnh hưởng, ví dụ, bởi một yếu tố gây căng thẳng, chẳng hạn như tai nạn xe cơ giới, tham gia tập thể dục kháng lực cao, hoặc một thai kỳ đi kèm. Bằng chứng hiện có mô tả một tỷ lệ giãn hàng năm nhỏ gần giới hạn phát hiện của các phương pháp hình ảnh hiện tại. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định các thông số có thể hữu ích hơn trong việc dự đoán sự mất bù động mạch chủ sắp xảy ra, chẳng hạn như độ dày thành động mạch chủ, độ đàn hồi, hoặc các dấu ấn tuần hoàn (ví dụ, peptide lợi niệu). Các hướng dẫn năm 2017 nói trên cung cấp một phác đồ theo dõi hình ảnh tim mạch và đánh giá tim mạch, được đưa ra bằng cách xem xét các tài liệu hiện có, kết hợp với sự đồng thuận từ các chuyên gia trong lĩnh vực bệnh tim TS.

Thuốc chẹn beta và chẹn thụ thể angiotensin đã cho thấy một số hiệu quả trong việc ngăn ngừa giãn động mạch chủ trong hội chứng Marfan, nhưng cả hai hình thức điều trị đều chưa được điều tra cẩn thận ở các bệnh nhân TS bị ảnh hưởng. Trẻ em có nguy cơ cao bị bóc tách động mạch chủ do BAV và giãn động mạch chủ, có hoặc không có tăng huyết áp, và gia đình của họ nên được tư vấn về các triệu chứng có thể xuất hiện (ví dụ, đau ngực hoặc lưng). Việc đeo vòng tay nhận dạng y tế chỉ ra sự hiện diện của bệnh lý động mạch chủ có thể có lợi trong trường hợp gia đình không thể biện hộ cho con mình khi gặp nạn. Chẩn đoán chậm trễ hoặc bỏ sót là nguyên nhân quan trọng nhất gây tử vong trong bóc tách động mạch chủ cấp, một mối lo ngại lớn nếu nhân viên phòng cấp cứu không xem xét bóc tách ở một bệnh nhân không điển hình có các đặc điểm lâm sàng phù hợp với bóc tách động mạch chủ cấp. Triệu chứng biểu hiện phổ biến nhất nên là đau, thường khởi phát đột ngột. Điển hình, cơn đau tăng dần về cường độ và có thể được mô tả là đau nhói. Cơn đau thường được cảm nhận ở ngực trước nhưng có thể được cảm nhận ở lưng trong trường hợp bóc tách động mạch chủ xuống.

Đối với bệnh nhân không có khiếm khuyết tim mạch nào được xác định sau khi đánh giá và chẩn đoán hình ảnh tim mạch đầy đủ, nên chăm sóc nhi khoa định kỳ với việc theo dõi huyết áp liên tục. Cũng có vẻ thận trọng khi đánh giá lại kích thước động mạch chủ trong khoảng thời gian 5 đến 10 năm (xem sau). Tập thể dục nhịp điệu vừa phải tốt cho tim được nhấn mạnh và nên được khuyến khích. Như đã lưu ý trước đó, khả năng đủ điều kiện tham gia các môn thể thao cạnh tranh cho tất cả những người mắc TS nên được xác định bởi một bác sĩ tim mạch, sau một đánh giá toàn diện bao gồm chụp cộng hưởng từ (tức là CMR) động mạch chủ.

Nguy cơ Bệnh Xơ vữa động mạch Sớm

Phân tích dịch tễ học dữ liệu đăng ký từ Đan Mạch đã mô tả nguy cơ tăng gấp 3 lần đối với bệnh mạch vành và mạch máu não ở phụ nữ mắc TS. Không xác định được liệu bệnh mạch vành và đột quỵ có phải là thứ phát sau xơ vữa động mạch hay do các CVMs bẩm sinh tiềm ẩn. Người lớn bị hẹp eo động mạch chủ không hội chứng có nguy cơ tăng huyết áp, bệnh mạch vành và đột quỵ cao hơn—mặc dù đã sửa chữa hẹp eo thành công rõ ràng. Nồng độ cholesterol toàn phần thường tăng ở các bé gái mắc TS không được điều trị, so với các bé gái cùng tuổi, với sự cải thiện về hồ sơ chuyển hóa khi điều trị bằng GH. Các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch, bao gồm béo bụng và hồ sơ lipid, cao hơn ở phụ nữ có monosomy X từ mẹ so với những người giữ lại nhiễm sắc thể X từ cha, nhưng chúng thường không tăng đến mức gây xơ vữa. Các khuyến nghị về phòng ngừa xơ vữa động mạch áp dụng như nhau cho các bé gái mắc TS và dân số nhi khoa nói chung và bao gồm thúc đẩy lối sống lành mạnh, theo dõi huyết áp và ngăn ngừa béo phì. Mặc dù nhiều bác sĩ nhi khoa bắt đầu sàng lọc lipid vào khoảng 10 tuổi, với việc đánh giá lặp lại trong những năm chuyển tiếp (từ 17 đến 21 tuổi), các hướng dẫn gần đây khuyến nghị nên thực hiện một hồ sơ lipid ở những người có ít nhất một yếu tố nguy cơ đối với bệnh tim mạch và bắt đầu từ 18 tuổi.

Dị tật thận

Khoảng 20% đến 30% các bé gái mắc TS sẽ có một bất thường ở thận. Sự nhân đôi của hệ thống đài bể thận, thận móng ngựa, thận lạc chỗ, và bất sản thận một bên là những dị tật thường xảy ra hơn. Nguyên nhân của các dị tật thận vẫn chưa được biết. Không có mối tương quan rõ ràng giữa các dị tật thận và các đặc điểm khác của TS, chẳng hạn như màng cổ hoặc CVMs bẩm sinh. Tuy nhiên, thận móng ngựa được cho là xảy ra phổ biến hơn ở những bệnh nhân có nhiễm sắc thể đồ 45,X. Hầu hết trẻ em TS có dị tật thận bẩm sinh đều có chức năng thận bình thường, nhưng một số có nguy cơ nhiễm trùng đường tiết niệu cao hơn. Viêm bể thận có thể xảy ra nếu có bằng chứng về các tổn thương hệ thống ống góp tắc nghẽn, và điều này có thể cần phẫu thuật sửa chữa. Khuyến cáo rằng tất cả các bệnh nhân nên được siêu âm hệ thống thận tại thời điểm chẩn đoán. Các xét nghiệm bổ sung (ví dụ, chụp bàng quang-niệu đạo khi đi tiểu hoặc xạ hình thận) có thể được yêu cầu ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng đường tiết niệu (tái phát). Chức năng thận nên được kiểm tra thường xuyên đối với những người có thận móng ngựa hoặc thận đơn độc. Cần có các nghiên cứu bổ sung để xác định xem các dị tật thận được chẩn đoán ở bệnh nhân TS có liên quan đến sự suy giảm dần chức năng thận hoặc sự phát triển của protein niệu và tăng huyết áp trong cuộc sống sau này hay không.

Rối loạn Tai

Nhiễm trùng tai giữa tái phát là một trong những vấn đề y tế phổ biến nhất ở các bé gái mắc TS. Anderson và cộng sự lần đầu tiên mô tả sự hiện diện của bệnh lý tai giữa ở các bé gái mắc TS: viêm tai giữa tái phát, thủng màng nhĩ thường xuyên cần can thiệp phẫu thuật, và mất thính lực đáng kể xảy ra ở tới một phần tư số bệnh nhân bị ảnh hưởng. Nhiều báo cáo khác tiếp tục đề cập đến tình trạng mất thính lực dẫn truyền xảy ra thứ phát sau viêm tai giữa kháng trị ở TS, và việc có một nhiễm sắc thể đồ với sự mất nhánh ngắn của nhiễm sắc thể X (Xp) dường như là yếu tố nguy cơ cho điều này. Nhiều bé gái sẽ cần đặt ống thông nhĩ lặp đi lặp lại. Mặc dù vậy, một số bệnh nhân có thể phát triển các biến chứng, bao gồm sự phát triển của cholesteatoma. Viêm tai giữa thường xuyên có thể là hậu quả của các bất thường về hình dạng và sự phát triển của nền sọ, dẫn đến một mối quan hệ bất thường của tai giữa với vòi Eustachian. Cùng với các bất thường giải phẫu của vòm miệng, một khuynh hướng tích tụ dịch và nhiễm trùng thứ phát có thể là những yếu tố nguy cơ giải thích sự xuất hiện phổ biến của vấn đề này, thay vì một dạng rối loạn chức năng miễn dịch, như đã được giải trí ban đầu.

Mặc dù mất thính lực dẫn truyền là phổ biến và nghiêm trọng nhất ở trẻ em và có tương quan với bệnh lý tai giữa, mất thính lực thần kinh giác quan phổ biến hơn ở người lớn mắc TS. Mất thính lực thần kinh giác quan này thường là hai bên và được đặc trưng bởi một sự sụt giảm ở dải tần số trung bình (từ 500 đến 2000 Hz) trong quá trình đo thính lực (Hình 17.17). Mất thính lực thần kinh giác quan dường như tiến triển và có lẽ không phải là một bất thường bẩm sinh thuần túy. Đến tuổi trung niên, hơn 90% phụ nữ mắc TS bị mất thính lực hơn 20 dB, và hơn 25% cuối cùng sẽ cần máy trợ thính. Mất thính lực dẫn truyền đáng kể ở người lớn mắc TS có thể cùng tồn tại, hoặc là hậu quả của sẹo màng nhĩ, do kết quả của các đợt viêm tai thường xuyên trong thời thơ ấu, hoặc nó có thể chỉ ra bệnh lý tai giữa đang tiếp diễn. Việc điều trị tích cực các vấn đề về tai, mũi và họng trong thời thơ ấu để tránh tổn thương tai trong có thể làm giảm nguy cơ mất thính lực lâu dài.

Hình 17.17 Thính lực đồ cho thấy sự sụt giảm điển hình với đỉnh 35 dB ở vùng tần số 1.5 kHz ở một bé gái 12 tuổi mắc hội chứng Turner (nhiễm sắc thể đồ 45,X). Bé gái này không có vấn đề về thính giác chủ quan. (Từ Stenberg, A. E., Nylén, O., Windh, M., & Hultcrantz, M. (1998). Otological problems in children with Turner syndrome. Hear Res, 124, 85–90.)

Bệnh tự miễn

Rối loạn tự miễn phổ biến nhất gặp ở TS là viêm tuyến giáp lympho bào Hashimoto. Các kháng thể kháng tuyến giáp tăng cao (kháng thể kháng peroxidase tuyến giáp, kháng thể kháng thyroglobulin), có hoặc không có suy giáp nguyên phát rõ rệt, đã được báo cáo ở tới 50% bệnh nhân Turner, và tỷ lệ này tăng lên khi bệnh nhân già đi. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh tuyến giáp tự miễn tăng ở tất cả các bệnh nhân TS so với dân số nữ nói chung, việc có một nhiễm sắc thể isochromosome X làm tăng thêm khả năng phát triển viêm tuyến giáp tự miễn. Bức tranh lâm sàng của suy giáp rõ rệt ở TS có thể khác với dân số chung vì ngay cả những người bị ảnh hưởng nặng cũng có thể không có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của bệnh. Cùng với tỷ lệ mắc cao hơn, việc sàng lọc hàng năm tất cả các bệnh nhân TS để tìm suy giáp hiện được khuyến nghị—mặc dù không có khả năng suy giáp sẽ phát triển ở thời thơ ấu. Tỷ lệ mắc bệnh Basedow cũng tăng nhẹ ở các bé gái TS. Trong một nghiên cứu theo chiều dọc, 24% trong số 84 trẻ em mắc TS, được theo dõi trong khoảng 8 năm, đã phát triển suy giáp, trong khi 2,5% phát triển cường giáp. Hiếm khi, bệnh tuyến giáp đã được báo cáo sớm nhất là 4 tuổi. Có một sự đồng thuận chung rằng phụ nữ mắc TS có nguy cơ gia tăng đối với nhiều bệnh tự miễn khác. Một mối liên quan của viêm khớp dạng thấp thiếu niên (JRA) và TS đã được Zulian và cộng sự báo cáo. Một sự gia tăng gấp 6 lần JRA đã được phát hiện dựa trên một cuộc khảo sát của 28 trung tâm thấp khớp nhi (18 bé gái mắc TS bị JRA trong số 15.000 bệnh nhân JRA). Thông tin bổ sung về sự xuất hiện của các rối loạn tự miễn có thể được rút ra từ một đánh giá toàn diện của 204 người lớn mắc TS tại Hoa Kỳ: viêm tuyến giáp Hashimoto được ghi nhận ở 37%, bệnh celiac ở 2,7%, và bệnh viêm ruột ở 4% cá nhân TS so với phụ nữ cùng tuổi bị suy buồng trứng nguyên phát không do TS, và so với dân số nữ nói chung.

Rối loạn hệ Tiêu hóa

Bệnh Gan

Tăng men gan nhẹ thường gặp ở trẻ gái và phụ nữ mắc TS. Tình trạng này gần như luôn không liên quan đến bệnh gan rõ rệt. Khoảng 20% đến 25% trẻ gái, và 40% phụ nữ TS có thể có nồng độ aminotransferase tăng, bao gồm aspartate-, alanine-, và gammaglutamyl-transferase và, ít phổ biến hơn, phosphatase kiềm. Tăng men gan có thể liên quan đến việc sử dụng estrogen, progestin, hoặc oxandrolone, nhưng về lâu dài, liệu pháp thay thế estrogen được cho là sẽ dẫn đến bình thường hóa các men gan. Trong một đoàn hệ (n = 100) gồm các bé gái TS từ 7 đến 17 tuổi, 27% có tăng men gan khiêm tốn (xem Bảng 17.1) không tương quan với việc sử dụng GH hoặc estrogen. Không tìm thấy bằng chứng thâm nhiễm mỡ trên siêu âm gan. Ngoài các báo cáo ca hiếm gặp, dường như không có mối liên quan giữa bệnh tự miễn và các bất thường về gan. Trong một nghiên cứu mà sinh thiết gan được thực hiện ở người lớn mắc TS có tình trạng tăng men gan điển hình được mô tả trước đó, không có quá trình bệnh lý chẩn đoán nào được xác định để giải thích tình trạng tăng men gan. Các tác giả cho rằng rối loạn gan có thể do những thay đổi mạch máu nội tại/bệnh lý mạch máu ảnh hưởng đến sinh lý gan bình thường.

Xuất huyết tiêu hóa

Xuất huyết tiêu hóa xảy ra ở bệnh nhân TS đã được báo cáo trong một số trường hợp. Các đợt chảy máu là do giãn mao mạch ruột, u máu lan tỏa, hoặc thậm chí là loạn sản mạch máu trong đường ruột. Việc quản lý những trường hợp này có thể có vấn đề, nhưng một phương pháp tiếp cận bảo tồn để tránh cắt bỏ ruột trên diện rộng được ưu tiên. Bệnh nhân bị ảnh hưởng có thể cần truyền máu lặp đi lặp lại để duy trì nồng độ hemoglobin bình thường. Việc thay thế estrogen ở những bệnh nhân này cần được cá nhân hóa. Có một số bằng chứng giai thoại cho thấy việc bổ sung estrogen/progesterone hữu ích ở những người bị chảy máu tái phát do loạn sản mạch máu.

Bệnh Viêm ruột

Trẻ gái và phụ nữ mắc TS có nguy cơ mắc bệnh viêm ruột (IBD) và viêm loét đại tràng cao hơn. Vì chậm tăng trưởng và chậm phát triển dậy thì là biểu hiện của cả IBD và TS, cần có bệnh sử chi tiết và rà soát các hệ cơ quan để phân biệt giữa hai bệnh này, và để tránh quy kết sự trưởng thành sinh dục chậm trễ cho bệnh đường ruột mà không loại trừ các nguyên nhân khác, chẳng hạn như TS.

Tỷ lệ mắc bệnh celiac cũng tăng ở những người mắc TS. Chậm tăng trưởng và chậm dậy thì cũng có thể là biểu hiện của bệnh celiac và TS, và cần chú ý đến những bé gái thấp có bệnh celiac, có hoặc không có chậm dậy thì, để xác định chắc chắn rằng các em không mắc TS. Các bé gái TS nên được sàng lọc bằng cách đo kháng thể immunoglobulin (Ig)A kháng transglutaminase mô bắt đầu từ 2 tuổi, và lặp lại 2 năm một lần; người lớn có các triệu chứng gợi ý cũng nên được sàng lọc.

Bất thường Chuyển hóa Carbohydrate

Giảm dung nạp carbohydrate ở những người mắc TS lần đầu tiên được mô tả vào năm 1963, và tình trạng không dung nạp glucose đã được báo cáo thêm trong nhiều nghiên cứu. Mặc dù cả thiếu hụt insulin cũng như đề kháng insulin đều được đề xuất là nguyên nhân, nguyên nhân thực sự của tình trạng không dung nạp glucose này vẫn chưa chắc chắn. Dữ liệu từ cơ quan đăng ký y tế Đan Mạch cho thấy tỷ lệ mắc cả đái tháo đường týp 1 và týp 2 đều tăng, mặc dù tỷ lệ đái tháo đường týp 1 tăng không được quan sát thấy ở các quốc gia khác hoặc trong các báo cáo khác. Các nghiên cứu lâm sàng đã liên tục cho thấy tăng đường huyết đáp ứng với nghiệm pháp dung nạp glucose với các đáp ứng insulin thay đổi. Hầu hết bệnh nhân không phụ thuộc insulin hoặc có khuynh hướng nhiễm ceton. Việc xác định nguyên nhân chính xác của tình trạng không dung nạp glucose ở TS trở nên khó khăn, vì hầu hết các nghiên cứu không bao gồm các nhóm đối chứng phù hợp với các bé gái và phụ nữ mắc TS. Nhóm sau thường có tăng tích tụ mỡ và tiếp xúc với nồng độ hormone buồng trứng thấp hơn bình thường. Ngoài ra, nhiều bệnh nhân TS được điều trị bằng GH hoặc steroid đồng hóa làm thay đổi đáp ứng chuyển hóa với việc nạp carbohydrate. Những người TS có nhiễm sắc thể X nguồn gốc từ mẹ cho thấy tình trạng béo bụng quá mức so với những người có nhiễm sắc thể X nguồn gốc từ cha. Sự khác biệt này giữa các kiểu gen khác nhau thường không được tính đến khi đưa TS vào các nghiên cứu về chuyển hóa carbohydrate.

Một số nghiên cứu đã làm sáng tỏ cơ chế sinh bệnh tiềm tàng của rối loạn chuyển hóa carbohydrate. Một nghiên cứu như vậy đã đánh giá độ nhạy insulin thông qua phương pháp kẹp insulin đẳng đường huyết ở các bé gái mắc TS (so với các bé gái đối chứng cùng tuổi, nhưng không cùng chỉ số khối cơ thể [BMI]) và cho thấy các bé gái Turner có độ nhạy insulin giảm. Gần đây hơn, tình trạng giảm dung nạp glucose dường như là do thiếu hụt insulin hơn là do giảm nhạy cảm dựa trên một số báo cáo. Tuy nhiên, một nghiên cứu khác đã ghi nhận tình trạng đề kháng insulin có liên quan đến béo phì. Một nghiên cứu khác đã so sánh những phụ nữ không béo phì mắc TS với những phụ nữ cùng tuổi bị suy buồng trứng sớm 46,XX. Cả hai nhóm đều ngừng liệu pháp thay thế hormone sinh dục trong 2 tuần, trước và trong quá trình xét nghiệm. Đường huyết lúc đói là bình thường ở cả hai nhóm, nhưng nồng độ glucose sau khi nạp glucose cả đường uống và đường tĩnh mạch đều cao hơn đáng kể và insulin được kích thích bởi glucose thấp hơn ở phân nhóm Turner. Điều này chỉ ra rằng sự suy giảm bài tiết insulin hơn là đề kháng insulin là một yếu tố góp phần vào nguy cơ đái tháo đường ở bệnh nhân TS.

Bốn trăm bệnh nhân Turner đã được đánh giá thêm từ năm 2001 đến 2010, và chỉ có một người có biểu hiện đái tháo đường týp 1. Đái tháo đường týp 2 không được tìm thấy ở bất kỳ trẻ em nào. Tuy nhiên, đái tháo đường týp 2 có mặt ở 25% người lớn trong cùng thời gian theo dõi. Đái tháo đường týp 2 cũng phổ biến hơn gấp đôi ở những phụ nữ có isochromosome Xq so với những phụ nữ có nhiễm sắc thể đồ TS 45,X hoặc mất đoạn Xp. Một nghiên cứu (cắt ngang) khác cho thấy các bé gái mắc TS có chức năng tế bào beta giảm, gây ra suy giảm dung nạp glucose với độ nhạy insulin bình thường, mặc dù tăng tích tụ mỡ và huyết áp cao hơn. Tóm lại, nhiều bé gái và phụ nữ mắc TS dường như không biểu hiện một bức tranh về đề kháng insulin liên quan đến thừa mỡ, như được quan sát thấy ở những phụ nữ không mắc TS.

Đặc điểm Nhận thức thần kinh và Tâm lý

Trí tuệ của những người mắc TS nằm trong giới hạn bình thường và các bé gái mắc TS tương tự như anh chị em của họ về chỉ số thông minh (IQ) tổng thể. Chậm phát triển đáng kể đã được báo cáo ở những cá nhân được xác định do kiểu hình thần kinh-phát triển nghiêm trọng: những bệnh nhân này có nhiễm sắc thể X vòng, không có các đặc điểm đặc trưng riêng của TS. Nguy cơ chậm phát triển đáng kể này là do sự thất bại trong việc bất hoạt nhiễm sắc thể X vòng do hậu quả của việc mất trung tâm bất hoạt X (XIST), dẫn đến thể dị nhiễm của một số gen thường bị bất hoạt trên X.

Nhiều cá nhân mắc TS có suy giảm chọn lọc trong lý luận không gian-thị giác và xử lý thông tin, kỹ năng số học, và sự phối hợp của các kỹ năng vận động và thị giác-nhận thức. Ở một số người, điều này có liên quan đến chứng tăng động. Sự chênh lệch giữa IQ lời nói và IQ thực hành đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu, và dao động từ 10 đến 15 điểm—với IQ lời nói cao hơn IQ thực hành. Ngoài ra, kích thước não có tương quan với nhiễm sắc thể X của mẹ.

Nguồn gốc cha mẹ của nhiễm sắc thể X bình thường duy nhất đã được liên quan đến một số khía cạnh của biểu hiện nhận thức thần kinh của TS. Skuse và cộng sự đã điều tra 80 phụ nữ mắc TS, và 25 người (tỷ lệ dự kiến) trong số họ có nhiễm sắc thể X nguồn gốc từ cha (Xpat). Những cá nhân này cho thấy sự điều chỉnh xã hội thỏa đáng và có IQ lời nói và kỹ năng chức năng điều hành cao hơn so với nhóm lớn hơn gồm các bé gái giữ lại nhiễm sắc thể X nguồn gốc từ mẹ (Xmat). Trong một nghiên cứu mở rộng, các nhà điều tra đã nghiên cứu xem các đặc điểm trí nhớ lời nói và phi lời nói có liên quan gì đến nguồn gốc của nhiễm sắc thể X của họ hay không. Trong nghiên cứu này, các phụ nữ Turner 45,Xpat tương xứng với nhóm chứng về trí nhớ lời nói, nhưng các phụ nữ 45,Xmat thì không. Tuy nhiên, kết quả của các bệnh nhân 45,Xmat tương xứng với kết quả của nhóm chứng trong các bài kiểm tra trí nhớ không gian-thị giác, nhưng các bệnh nhân 45,Xpat thì không. Những dữ liệu này chỉ ra một locus in dấu gen cho nhận thức xã hội trên nhiễm sắc thể X dường như bị im lặng đối với X có nguồn gốc từ mẹ. Điều này có thể dẫn đến những khó khăn trong giao tiếp xã hội và phi lời nói, và thậm chí có thể tăng nguy cơ rối loạn phổ tự kỷ. Bởi vì nguồn gốc cha mẹ của nhiễm sắc thể X không tương quan với kiểu hình nhận thức hoặc hành vi trong các nghiên cứu gần đây hơn, cần có thêm công trình để xác nhận các phát hiện được mô tả nói trên.

Thiếu hụt estrogen (và liệu pháp thay thế) là những yếu tố quan trọng cần xem xét vì chúng đóng một vai trò đối với khuynh hướng nhận thức, xã hội và chức năng của các bé gái và phụ nữ mắc TS. Liệu pháp thay thế estrogen (so với giả dược) dường như tăng cường tốc độ vận động, xử lý phi lời nói và trí nhớ ở các bệnh nhân TS được điều trị bằng estrogen.

Nguy cơ mắc bệnh tâm thần ở TS đã được nghiên cứu ở 100 người lớn từ năm 2001 đến 2003. Tỷ lệ mắc trầm cảm nặng là 5% và rối loạn lo âu là 8%. Phụ nữ mắc TS báo cáo tỷ lệ trầm cảm trong đời cao hơn so với tỷ lệ được quan sát thấy trong các nghiên cứu dựa trên cộng đồng—nhưng tương tự như những tỷ lệ thu được từ các bệnh nhân phòng khám phụ khoa. Các triệu chứng cảm xúc đã được so sánh tiền cứu với những phụ nữ cùng tuổi bị suy buồng trứng nguyên phát không do TS. Hai nhóm có mức độ nhút nhát và lo âu xã hội tương tự, cao hơn so với nhóm chứng bình thường. Họ có mức độ tự trọng tương tự, thấp hơn so với nhóm chứng. Điều này chỉ ra rằng suy buồng trứng góp phần vào hồ sơ tâm lý thần kinh của các bé gái và phụ nữ mắc TS. Cuộc điều tra hệ thống đầu tiên về nhân cách của các bé gái và phụ nữ mắc TS có từ những năm 1970. Từ đó, và từ công trình bổ sung trong lĩnh vực này, cho thấy rằng những người mắc TS có khả năng chịu đựng căng thẳng cao, có xu hướng quá tuân thủ, và thể hiện nhu cầu phụ thuộc cao hơn, thường có những hạn chế về năng lực cảm xúc. Hầu hết phụ nữ mắc TS báo cáo nhận dạng giới tính nữ rõ ràng. Mặc dù lần đầu quan hệ tình dục muộn là phổ biến, những tưởng tượng tình dục tương tự như những gì phụ nữ khác báo cáo. Hoạt động tình dục ở những phụ nữ Turner đã kết hôn cũng dường như tương tự như những gì được báo cáo bởi dân số nữ nói chung.

Quản lý y tế

Đánh giá ban đầu

Các yếu tố quan trọng của đánh giá ban đầu bao gồm: thông báo tình trạng bệnh và thảo luận về nguyên nhân, định kiểu hình chi tiết bằng nhiều phương pháp để xác định các đặc điểm của TS có mặt và không có mặt, xác định bất kỳ bệnh đi kèm nào, và xây dựng một kế hoạch quản lý để giải quyết các mối quan tâm hiện tại, cũng như nguy cơ bệnh tật trong tương lai. Bệnh nhân được chẩn đoán mắc TS ở nhiều lứa tuổi khác nhau, phần lớn phụ thuộc vào sự hiện diện của các đặc điểm lâm sàng cụ thể thúc đẩy việc đánh giá. Bởi vì các vấn đề có phần khác nhau, tùy thuộc vào tuổi chẩn đoán, đánh giá ban đầu sẽ được thảo luận riêng cho những người được chẩn đoán ở giai đoạn sơ sinh, thời thơ ấu và thanh thiếu niên (Hộp 17.1 và 17.2 và Bảng 17.3).

(Từ Gravholt, C. H., Andersen, N. H., Conway, G. S., Dekkers, O. M., Geffner, M. E., Klein, K. O., et al. (2017). International Turner Syndrome Consensus Group. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol, 177(3), G1–G70.)

(Từ Gravholt, C. H., Andersen, N. H., Conway, G. S., Dekkers, O. M., Geffner, M. E., Klein, K. O., et al. (2017). International Turner Syndrome Consensus Group. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol, 177(3), G1–G70.)

Bảng 17.3. Đánh giá và Theo dõi Bệnh đi kèm cho Trẻ gái và Phụ nữ mắc Hội chứng Turner

25 OHD, 25-Hydroxyvitamin D; AlkP, phosphatase kiềm; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate transaminase; CMR, cộng hưởng từ tim mạch; DXA, đo hấp thụ tia X năng lượng kép; GGT, gammaglutamyl transferase; HgbA1c, hemoglobin A1c; MRI, chụp cộng hưởng từ; PRN, khi cần; T4, thyroxine; TSH, hormone kích thích tuyến giáp.

(Chỉnh sửa từ: Gravholt, C.H., Andersen, N.H., Conway, G.S., Dekkers, O.M., Geffner, M.E., Klein, K.O., et al., International Turner Syndrome Consensus Group. (2017). Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol, 177, G1–70.)

Các bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn sơ sinh, thường biểu hiện các đặc điểm thể chất gợi ý chẩn đoán, chẳng hạn như phù bạch huyết mu bàn tay và bàn chân hoặc các dị tật tim đặc trưng, như đã mô tả trước đó. Ở độ tuổi này, các nhiệm vụ chính là xác định bất kỳ bất thường nào ở thận hoặc tim mạch đi kèm bằng các phương pháp siêu âm. Việc thông báo và thảo luận có thể hơi thách thức, vì các chi tiết cụ thể về sức khỏe và sự phát triển trong tương lai của trẻ là không rõ ràng. Có lẽ khó khăn nhất là những trường hợp TS đã được chẩn đoán thông qua xét nghiệm di truyền trước sinh và chưa được sinh ra. Điều quan trọng cần nhớ là những người có bất thường nhiễm sắc thể giới tính được chẩn đoán trước sinh có thể có kiểu hình rất khiêm tốn, đặc biệt là những người có thể khảm.

Trong thời thơ ấu (1–10 tuổi), đặc điểm phổ biến nhất dẫn đến chẩn đoán TS là tầm vóc thấp. Ngoài việc đánh giá các dị tật tim và thận, phương pháp tiếp cận được mở rộng để bao gồm điều tra các tình trạng tự miễn, tình trạng nhận thức và hành vi, và đánh giá thính lực. Sau khi đánh giá các bệnh đi kèm, kế hoạch quản lý thường tập trung vào tầm vóc thấp và các lựa chọn điều trị như được mô tả sau. Các vấn đề về tình trạng sinh sản và dậy thì có vẻ ít quan trọng hơn ở độ tuổi này và không dễ đánh giá, mặc dù việc đo AMH tuần hoàn có thể cung cấp thông tin tiên lượng liên quan đến chức năng buồng trứng trong tương lai. Viêm tai giữa tái phát là phổ biến trong nhóm tuổi này và việc giới thiệu đến chuyên gia tai mũi họng thường được chỉ định, cũng như việc đặt ống thông màng nhĩ.

Thời thơ ấu cũng là thời điểm mà các vấn đề về nhận thức thần kinh hoặc hành vi, vốn phổ biến hơn ở các bé gái mắc TS, có thể xuất hiện. Khuyến cáo rằng việc đánh giá tâm lý thần kinh bởi một chuyên gia nên được thực hiện ở những người có triệu chứng và vào những thời điểm chuyển tiếp quan trọng trong quá trình phát triển. Đó sẽ là khi trẻ lần đầu tiên đi học và một lần nữa khi chuyển lên cấp hai và cấp ba hoặc các cơ sở giáo dục cao hơn khác.

Các bệnh nhân được chẩn đoán trong giai đoạn thanh thiếu niên hoặc muộn hơn thường được chú ý do chậm dậy thì hoặc vô sinh. Cách tiếp cận ban đầu tương tự như đối với những người được chẩn đoán trong thời thơ ấu; tuy nhiên, trọng tâm sẽ tập trung nhiều hơn vào tình trạng vô sinh và nhu cầu thay thế hormone sinh dục. Trong một số trường hợp, sẽ có tình trạng tầm vóc thấp đáng kể và những ưu và nhược điểm của việc bắt đầu liệu pháp estrogen ở độ tuổi này so với sau này (xem sau) sẽ cần được thảo luận cởi mở với bệnh nhân.

Một kế hoạch quản lý cho bệnh nhân sau khi chẩn đoán đã được trình bày chi tiết trong các hướng dẫn gần đây và được tóm tắt trong Bảng 17.4. Khi bệnh nhân tiến triển từ thời thơ ấu đến thanh thiếu niên, tình trạng lâm sàng và kế hoạch của họ nên được xem xét lại một cách thường xuyên. Các nhà tư vấn di truyền hoặc nhà tâm lý học có kinh nghiệm, làm việc như một phần của trung tâm chăm sóc đa chuyên khoa, có thể hữu ích về mặt này, cũng như các nhóm hỗ trợ bệnh nhân, tồn tại ở một số quốc gia.

Bảng 17.4 Hướng dẫn Giám sát Sức khỏe Người lớn

BAV, Van động mạch chủ hai lá van; DXA, đo hấp thụ tia X năng lượng kép; TAI MŨI HỌNG, tai, mũi, và họng; HbA1c, hemoglobin A1c; Ig, immunoglobulin; MRI, chụp cộng hưởng từ; OGGT, nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống; TPO, peroxidase tuyến giáp. (Từ Gravholt, C.H., Andersen, N.H., Conway, G.S., Dekkers, O.M., Geffner, M.E., Klein, K.O., et al; International Turner Syndrome Consensus Group. (2017). Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol, 177(3), G1–G70.)

Đánh giá và Theo dõi Tim mạch

Bệnh tim bẩm sinh và các dị tật của hệ mạch máu thường gặp trong TS và là những nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong. Chi tiết về tác động của các CVMs đối với chất lượng cuộc sống của những người mắc TS được trình bày trong các đoạn trước mô tả các đặc điểm lâm sàng của TS. Quản lý y tế phù hợp trước tiên bao gồm việc xác định cấu trúc của tim và các mạch máu lớn, và theo dõi liên tục gốc động mạch chủ, vì sự giãn tiến triển của gốc động mạch chủ là tiền thân của bóc tách và vỡ động mạch chủ. Mức độ và tần suất xét nghiệm phụ thuộc vào các dị tật hiện có, cũng như tuổi của bệnh nhân. Một phác đồ theo dõi cũng được trình bày chi tiết trong các hướng dẫn gần đây nhất và có thể được tóm tắt như sau: tất cả bệnh nhân đều được khám siêu âm tim qua thành ngực tại thời điểm chẩn đoán, cùng với một điện tâm đồ. Những người được phân loại là nguy cơ thấp (không có dị tật cấu trúc tim hoặc tăng huyết áp và gốc động mạch chủ có kích thước bình thường) được theo dõi 5 đến 10 năm một lần, thường là bằng siêu âm tim qua thành ngực. Những người trong các loại nguy cơ trung bình (những người có dấu hiệu bắt đầu giãn động mạch chủ hoặc các bất thường cấu trúc của tim hoặc các mạch máu lớn) có thể được đánh giá hàng năm hoặc hai năm một lần, và nên được theo dõi bởi một bác sĩ tim mạch nhi. Mặc dù việc đánh giá bằng siêu âm tim dễ dàng và ít tốn kém hơn, có bằng chứng cho thấy chụp CMR nhạy hơn để đánh giá cấu trúc gốc động mạch chủ và có thể phát hiện các dị tật, chẳng hạn như PAPVR mà có thể bị bỏ sót. Do đó, các hướng dẫn hiện tại khuyến nghị rằng bệnh nhân nên được khám CMR ngay khi có thể thực hiện được mà không cần gây mê toàn thân.

Tăng huyết áp tương đối phổ biến ở các bé gái và phụ nữ mắc TS và nên được điều trị tích cực ở những người có bất thường gốc động mạch chủ. Đo huyết áp bốn chi tại thời điểm chẩn đoán ban đầu được khuyến nghị do tỷ lệ hẹp eo động mạch chủ tăng.

Bệnh nhân có Nhiễm sắc thể Y

Như đã thảo luận trước đây, các bệnh nhân TS mang các phần rõ ràng hoặc ẩn của nhiễm sắc thể Y có nguy cơ cao bị u nguyên bào sinh dục. Mặc dù u nguyên bào sinh dục không phải là một mối đe dọa, lo ngại về sự chuyển dạng ác tính thành u tế bào mầm đã dẫn đến khuyến nghị rằng nên thực hiện phẫu thuật cắt bỏ tuyến sinh dục ở những bệnh nhân có thể khảm nhiễm sắc thể Y hoặc các nhiễm sắc thể đánh dấu có nguồn gốc từ nhiễm sắc thể Y. Việc cắt bỏ tuyến sinh dục được biện minh do nguy cơ khối u tăng và không có bất kỳ tổn hại nào khi loại bỏ các tuyến sinh dục không có khả năng hoạt động. Các khuyến nghị như vậy vẫn còn hiệu lực, nhưng tình hình đang trở nên phức tạp hơn vì các kỹ thuật phân tử dựa trên PCR mới hơn phát hiện các trình tự nhiễm sắc thể Y ẩn ở 5% đến 10% bệnh nhân TS, những người âm tính với nhiễm sắc thể Y theo các xét nghiệm tiêu chuẩn, nhưng cũng vì nguy cơ u tế bào mầm dường như tương đối thấp trong dân số TS. Các hướng dẫn hiện tại khuyến nghị sử dụng nhiễm sắc thể đồ tiêu chuẩn và các đầu dò FISH để xác định nguồn gốc nhiễm sắc thể đánh dấu để loại trừ khả năng có vật chất nhiễm sắc thể Y, nhưng không tán thành việc sử dụng các kỹ thuật phân tử tiên tiến hơn cho tất cả các bệnh nhân TS. Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng tỷ lệ u nguyên bào sinh dục, ở những bệnh nhân có nhiễm sắc thể Y được phát hiện bằng xét nghiệm đầu dò phân tử, có thể tương đương với những người có nhiễm sắc thể Y có thể phát hiện được bằng phương pháp tế bào học. Lưu ý rằng bất kỳ bệnh nhân TS nào có dấu hiệu nam tính hóa hoặc nam hóa nên được đánh giá sâu rộng hơn, có thể bao gồm các đầu dò phân tử đặc hiệu và/hoặc xét nghiệm các loại tế bào bổ sung (ví dụ, nguyên bào sợi da, biểu mô má).

Tuổi cắt bỏ tuyến sinh dục thay đổi rất nhiều ở các bệnh nhân TS. Nguy cơ chuyển dạng ác tính trong một u nguyên bào sinh dục trước tuổi dậy thì là cực kỳ thấp và do đó không cần phải thực hiện các thủ thuật như vậy ở trẻ rất nhỏ. Việc quan sát có thể được bảo đảm đối với các bệnh nhân có mô buồng trứng hoạt động, với nguy cơ u tế bào mầm thấp nói chung. Việc xác định rõ hơn các locus nguy cơ đối với u nguyên bào sinh dục/u tế bào mầm hy vọng sẽ cho phép đánh giá nguy cơ tốt hơn trong tương lai.

Các liệu pháp thúc đẩy tăng trưởng

Tầm vóc thấp là một đặc điểm gần như phổ biến của TS và vẫn là một mối quan tâm nổi bật của trẻ em và người lớn bị ảnh hưởng. Mặc dù bệnh nhân TS không thiếu hụt GH một cách cổ điển, người ta đã mặc nhiên công nhận rằng việc sử dụng GH người để tạo ra nồng độ sinh lý khiêm tốn có thể khắc phục được sự thiếu hụt tăng trưởng liên quan đến TS. Các nghiên cứu ban đầu với số lượng bệnh nhân tương đối nhỏ đã chứng minh rõ ràng khả năng của GH trong việc kích thích tăng trưởng xương trong ngắn hạn. Các nghiên cứu lớn hơn sau đó đã chứng minh hiệu quả không còn nghi ngờ, dẫn đến sự chấp thuận của các cơ quan quản lý đối với việc điều trị tầm vóc thấp do TS. Mục tiêu của việc điều trị, ở mức tối thiểu, là ngăn ngừa suy giảm chức năng do tầm vóc thấp. Tuy nhiên, lý tưởng nhất là việc điều trị nên được bắt đầu ở độ tuổi đủ trẻ để cho phép bệnh nhân duy trì tầm vóc của mình trong phạm vi điển hình của bạn bè đồng trang lứa và tránh sự chậm trễ trong việc gây dậy thì.

Các nghiên cứu đầu tiên đánh giá tiềm năng sử dụng GH đã được thực hiện vào những năm 1980. Kể từ đó, đã có hàng chục báo cáo mô tả các tác động ngắn hạn và dài hạn của việc sử dụng GH. Mặc dù có rất nhiều nghiên cứu, một liệu pháp tối ưu vẫn còn khó nắm bắt vì các nghiên cứu khác nhau rất nhiều về liều lượng sử dụng, độ tuổi của bệnh nhân khi bắt đầu, và các quy trình và thời điểm của liệu pháp nữ hóa, tất cả đều ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và chiều cao trưởng thành. Tuy nhiên, một số kết luận liên quan đến liệu pháp GH có thể được đưa ra.

Liệu pháp GH có khả năng bình thường hóa tầm vóc của hầu hết các bệnh nhân TS khi điều trị được bắt đầu ở giữa đến đầu thời thơ ấu và với liều lượng đủ. Van Pareren và cộng sự đã chỉ ra rằng khi bệnh nhân được điều trị bằng liều GH tăng dần từ khoảng 6 tuổi, hầu hết đều đạt được chiều cao trưởng thành trong giới hạn bình thường, ngay cả khi liệu pháp nữ hóa bắt đầu ở tuổi 12. Trong thử nghiệm đó, GH được dùng với liều 6 đến 8 IU/m²/ngày (lên tới khoảng 67–90 mcg/kg/ngày) trong gần 9 năm, dẫn đến chiều cao trưởng thành cao hơn từ 12 đến 17 cm so với dự kiến khi không điều trị. Các nghiên cứu sử dụng liều lượng điển hình hơn (50 mcg/kg/ngày) thường báo cáo mức tăng chiều cao khoảng 7 đến 8 cm hoặc tăng khoảng 1 cm cho mỗi năm điều trị. Các yếu tố dẫn đến một phản ứng thuận lợi bao gồm liều GH cao hơn, thời gian điều trị dài hơn trước khi nữ hóa, tuổi trẻ hơn, và chiều cao lớn hơn khi bắt đầu điều trị. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các phản ứng cá nhân khá thay đổi và lý do cho điều này vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Điều trị bằng GH thường được khuyến nghị cho những người có chiều cao dưới giới hạn bình thường so với bạn bè không bị ảnh hưởng và có tiềm năng hợp lý để tăng trưởng thêm, ví dụ, tuổi xương 12 tuổi hoặc thấp hơn. Các bệnh nhân rất trẻ có chiều cao trong giới hạn bình thường-thấp cũng có thể là ứng cử viên để điều trị nếu họ có tốc độ tăng trưởng mà cuối cùng sẽ dẫn đến tầm vóc thấp đáng kể, tức là tốc độ tăng trưởng dưới phân vị thứ 25 theo tuổi. Xem thêm Hình 17.18 về tác động của liệu pháp GH ở trẻ mới biết đi mắc TS. Các hướng dẫn hiện tại khuyến nghị bắt đầu điều trị vào khoảng 4 đến 6 tuổi khi có thể. Mặc dù phần lớn những người mắc TS sẽ có tầm vóc thấp khi trưởng thành mà không cần điều trị thúc đẩy tăng trưởng, thỉnh thoảng có những bệnh nhân, đặc biệt là các biến thể khảm hoặc những người có cha mẹ cao, sẽ đạt được chiều cao trong giới hạn bình thường-thấp mà không cần bất kỳ điều trị nào.

Hình 17.18 Điều trị bằng hormone tăng trưởng cho trẻ mới biết đi mắc hội chứng Turner. Độ lệch chuẩn (SDs) chiều dài/chiều cao cho nhóm đối chứng không được điều trị (biểu tượng mở) và nhóm điều trị bằng hormone tăng trưởng (biểu tượng điền) trong nghiên cứu kéo dài 2 năm. Sự khác biệt giữa các nhóm tại điểm cuối là 1.6 + 0.6 SDs (P <.0001). Tuổi trung bình tại thời điểm ban đầu là 24 + 12.1 tháng. (Từ Davenport, M. L., Crowe, B. J., Travers, S. H., et al. (2000). Growth hormone treatment of early growth failure in toddlers with Turner syndrome: a randomized, controlled, multicenter trial. JCEM, 92, 3406–3416, Figure 1.)

Liều khởi đầu điển hình cho GH là khoảng 50 mcg/kg/ngày, được tiêm dưới da một lần mỗi ngày. Liều cao hơn thường không được khuyến nghị, mặc dù liều tăng có thể được xem xét cho những bệnh nhân có tầm vóc thấp nghiêm trọng nhất, hoặc chẩn đoán muộn. Việc đo nồng độ GH và yếu tố tăng trưởng giống insulin-I (IGF-1) trong tuần hoàn không bắt buộc trước khi điều trị, mặc dù chức năng tuyến giáp nên bình thường trước khi bắt đầu liệu pháp. Liệu pháp thúc đẩy tăng trưởng thường được tiếp tục cho đến khi tuổi xương lớn hơn 13.5 đến 14 tuổi và tốc độ tăng trưởng dưới 2 cm/năm, hoặc bệnh nhân hài lòng với chiều cao của mình.

Việc sử dụng GH ngoại sinh làm giảm độ nhạy insulin ở các bé gái mắc TS, như đã được quan sát thấy trong tất cả các tình trạng khác mà GH được sử dụng. Tăng gấp đôi nồng độ insulin lúc đói là điển hình. Tuy nhiên, rối loạn đường huyết là hiếm gặp, với sự gia tăng khiêm tốn nồng độ glucose trong máu được báo cáo trong một nghiên cứu, nhưng không có trong các nghiên cứu khác. Tương tự, không có tác động bất lợi nào đối với chuyển hóa lipid ở phần lớn bệnh nhân. Khi liệu pháp GH ngừng lại, những thay đổi chuyển hóa này dường như được giải quyết.

Điều trị bằng GH cũng có thể mang lại những tác động thuận lợi đối với thành phần cơ thể. Hai tháng điều trị làm giảm khối lượng mỡ và tăng khối lượng cơ nạc. Mặc dù BMI của người lớn mắc TS, được điều trị bằng GH khi còn trẻ, không khác gì so với những người chưa bao giờ nhận GH, có bằng chứng cho thấy một số tác động thuận lợi có thể tồn tại với sự giảm béo bụng và cải thiện dung nạp glucose.

Các bệnh nhân TS đã được chứng minh là có những thiếu hụt có thể đo lường được về hàm lượng và cấu trúc khoáng xương; tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này còn gây tranh cãi. GH thường làm tăng hàm lượng khoáng xương cùng với sự gia tăng chiều dài xương. Các nghiên cứu gần đây đã chứng thực điều này và cho thấy rằng những bệnh nhân được điều trị bằng GH trong thời thơ ấu và nhận được liệu pháp estrogen phù hợp có xu hướng có những thay đổi thuận lợi trong vi cấu trúc xương và có lẽ không có nguy cơ gãy xương tăng.

Các tác dụng phụ thực sự của GH là không phổ biến. Vẹo cột sống, vốn phổ biến hơn ở các bé gái mắc TS, có thể bị trầm trọng hơn do sự tăng trưởng nhanh xảy ra với liệu pháp GH. Đề kháng insulin và rối loạn đường huyết cũng phổ biến hơn và có thể trở nên tồi tệ hơn với liệu pháp. Một nghiên cứu đã báo cáo sự gia tăng bệnh đái tháo đường týp 2 ở trẻ em được điều trị bằng GH, trong khi những nghiên cứu khác không thấy điều này. Tăng áp lực nội sọ lành tính, viêm tụy, và trượt chỏm xương đùi cũng dường như xuất hiện với tần suất lớn hơn ở các bệnh nhân TS được điều trị bằng GH. Không có khuyến nghị cụ thể nào được đưa ra để theo dõi ngoài các đánh giá lâm sàng tiêu chuẩn.

Phụ nữ mắc TS có nguy cơ cao bị các biến cố tim mạch, bao gồm bóc tách động mạch chủ lên. Việc điều trị bằng GH trước đây dường như không làm tăng kích thước tim trên mức mong đợi với sự tăng trưởng. Tuy nhiên, một nghiên cứu đã báo cáo một mối liên quan với sự giãn động mạch chủ tăng theo thời gian ở những người trưởng thành đã được điều trị bằng GH trước đây. Hiện tại, không có chống chỉ định nào cho việc sử dụng GH ở các bé gái mắc TS mang các dị tật tim mạch điển hình của TS.

Nồng độ IGF-1 trong tuần hoàn một phần phụ thuộc vào liều GH và tăng trong quá trình điều trị. Các hướng dẫn đề nghị rằng nồng độ IGF-1 trong tuần hoàn nên được đo trong quá trình điều trị và nếu chúng vượt quá +3 SD theo tuổi và giới, nên xem xét giảm liều. Mặc dù có lẽ thận trọng, có rất ít bằng chứng cho thấy một thực hành như vậy sẽ làm giảm các biến cố bất lợi. Ngoài ra, cần lưu ý rằng hầu hết các nghiên cứu về tính an toàn của GH ở TS đã tập trung vào giai đoạn trong quá trình điều trị. Cần có các nghiên cứu theo dõi dài hơn để đánh giá tỷ lệ mắc các tác dụng phụ muộn.

Oxandrolone, một steroid androgen yếu không thể thơm hóa, lần đầu tiên được sử dụng ở TS như một tác nhân thúc đẩy tăng trưởng duy nhất với thành công khiêm tốn. Trên thực tế, các nghiên cứu GH ban đầu đã chứng minh rằng việc kết hợp GH với oxandrolone đã cải thiện tốc độ tăng trưởng chiều cao ngắn hạn và tầm vóc trưởng thành. Tác động của GH kết hợp với oxandrolone đối với chiều cao trưởng thành của các bé gái mắc TS được thể hiện trong Hình 17.19. Các nghiên cứu sau đó đã xác nhận điều này, chỉ ra rằng không chỉ sự tăng trưởng trong khoảng thời gian nhanh hơn, mà còn có thể thêm được một inch (2.5 cm) hoặc hơn vào chiều cao trưởng thành. Mặc dù nam hóa nhẹ là một nguy cơ (ví dụ, phì đại âm vật, hạ thấp giọng nói), những điều này không phổ biến khi thuốc được sử dụng theo khuyến nghị. Các hướng dẫn hiện tại khuyến nghị sử dụng oxandrolone ở những người từ 10 tuổi trở lên, với liều bắt đầu từ 0.03 mg/kg/ngày, và không vượt quá 0.05 mg/kg/ngày. Những bệnh nhân có thể được xem xét điều trị kết hợp sẽ là những người có tầm vóc thấp nghiêm trọng hơn hoặc được chẩn đoán tương đối muộn. Oxandrolone có thể gây đề kháng insulin, mặc dù các thay đổi chuyển hóa sẽ trở về mức ban đầu sau khi ngừng thuốc.

Hình 17.19 Tác động của hormone tăng trưởng người kết hợp với oxandrolone đối với chiều cao trưởng thành của các bé gái mắc hội chứng Turner. Các phân vị tăng trưởng (thứ 10-50-90, đường chấm) cho nữ giới bình thường là từ Trung tâm Thống kê Y tế Quốc gia. Các đường liền là đặc hiệu cho Hội chứng Turner. Các vòng tròn mở dành cho các cá nhân trước khi điều trị, các vòng tròn đóng sau khi điều trị. Thời gian điều trị trung bình khoảng 6 năm. (Từ Rosenfeld, R. G, Attie, K. M., Frane, J. et al. (1998). Growth hormone therapy of Turner syndrome: beneficial effects on adult height. J Pediatr, 132(2), 319–324. Với sự cho phép.)

Estrogen cũng kích thích tăng trưởng xương, nhưng vấn đề là tác động lên sự trưởng thành của xương vượt quá sự kích thích tăng trưởng, làm rút ngắn thời gian tăng trưởng và thường dẫn đến giảm tầm vóc. Tuy nhiên, các tác động trưởng thành lên đĩa sụn tăng trưởng có thể được giảm bớt và đạt được phản ứng tăng trưởng tốt hơn khi sử dụng liều estrogen rất thấp. Điều này đã được thử nghiệm trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược duy nhất, trong đó tác động của việc kết hợp liệu pháp GH với estrogen liều rất thấp ở các bệnh nhân trẻ đã được kiểm tra. Nghiên cứu này cho thấy một phản ứng tăng trưởng tăng cường từ liệu pháp kết hợp. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu xác nhận nào và liều GH được sử dụng thấp hơn so với thực hành tiêu chuẩn hiện nay. Do đó, việc sử dụng estrogen liều thấp để thúc đẩy tăng trưởng hiện không được khuyến nghị cho bệnh nhân TS.

Các tác động lên sự tăng trưởng và tầm vóc rõ ràng hơn khi estrogen được sử dụng cho mục đích nữ hóa. Đối với những người bắt đầu điều trị vào khoảng 12 tuổi, người ta có thể mong đợi một sự gia tăng nhẹ về tốc độ tăng trưởng và thêm 2 đến 3 năm tăng trưởng có ý nghĩa. Như đã lưu ý trước đó, thời gian điều trị bằng GH trước khi nữ hóa là một yếu tố dự báo quan trọng về tầm vóc trưởng thành trong dân số này. Người ta sẽ mong đợi rằng tuổi xương khi bắt đầu, liều lượng, và có lẽ dạng estrogen cũng sẽ ảnh hưởng đến kết quả, nhưng điều này chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Tầm vóc thấp thường được phụ nữ mắc TS coi là nguyên nhân dẫn đến sự không hài lòng trong cuộc sống. Dường như rõ ràng rằng việc tăng tầm vóc sẽ cho thấy những lợi ích có thể đo lường được về chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho đến nay vẫn chưa chứng minh được điều này một cách chắc chắn. Liệu điều này có phản ánh sự thiếu sót trong các công cụ đánh giá chất lượng cuộc sống được sử dụng, sự thay đổi của bệnh nhân và độ tuổi mà họ được nghiên cứu, hay các yếu tố khác, vẫn còn phải được xác định.

Tóm lại, GH đã được sử dụng để tăng tầm vóc của các bé gái và phụ nữ mắc TS trong hơn 3 thập kỷ. Tác động lên tầm vóc trưởng thành là rõ ràng và hồ sơ an toàn là đáng tin cậy, nhưng mức độ mà việc điều trị mang lại lợi ích lâu dài cần được đánh giá thêm.

Dậy thì, Gây dậy thì và Nữ hóa

Suy buồng trứng ở TS dẫn đến thiếu hụt estrogen và androgen, trong khi sự phát triển dậy thì tự nhiên vẫn xảy ra và hiếm khi có thai tự nhiên. Có kinh lần đầu tự nhiên xuất hiện ở một số ít (6%–9%) người mắc TS 45,X, và khoảng một phần ba tiếp tục có kinh nguyệt đều đặn (2%–3%), nhưng hầu như luôn luôn sau đó là suy buồng trứng sớm. Điều thú vị là, TS thể khảm (45,X/46,XX), không có bất thường cấu trúc của nhiễm sắc thể X thứ hai, có kinh lần đầu tự nhiên trong 20% đến 40% các trường hợp. Mặc dù vậy, phần lớn đều tiến triển đến suy buồng trứng nguyên phát sớm. Theo các hướng dẫn TS gần đây, liệu pháp thay thế hormone nữ (HRT) nên được bắt đầu ở những phụ nữ TS bị vô kinh nguyên phát hoặc thứ phát, tốt nhất là bắt đầu từ 11 đến 12 tuổi, và tiếp tục cho đến tuổi mãn kinh tự nhiên thông thường. Liệu pháp thay thế hormone là cần thiết để gây dậy thì, duy trì các đặc điểm sinh dục thứ phát, và tạo điều kiện cho tử cung phát triển, đạt khối lượng xương đỉnh thích hợp, và có thể cả chức năng nhận thức thần kinh và cải thiện hồ sơ chuyển hóa thông qua ảnh hưởng tích cực đến thành phần cơ thể. Tuy nhiên, dữ liệu thực nghiệm về các tác động lâu dài của HRT ở phụ nữ mắc TS còn hạn chế, đặc biệt là tác động đến các tình trạng nội tiết, bệnh tim mạch và tử vong. Một số người đã nêu lên lo ngại rằng HRT ở TS có thể gây ra sự phát triển của huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, mặc dù hiện tại không có dữ liệu nào ủng hộ quan điểm này. Cần có các nghiên cứu bổ sung để làm rõ điểm này.

Phụ nữ TS thường vô sinh, đây thường là yếu tố lớn nhất ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của họ. Rất ít người có thể mang thai với noãn bào của chính mình. Hầu hết phụ nữ mắc TS có khả năng bị suy buồng trứng nguyên phát và ít có khả năng mang thai. Mang thai tự nhiên xảy ra ở 4.8% đến 7.6% phụ nữ mắc TS; tuy nhiên, một nghiên cứu cho thấy rằng trong số những phụ nữ có khả năng sinh sản được ghi nhận là 45,X/46,XX, một số có 45,X trong ít hơn 10% các tế bào được phân tích, cho thấy rằng một số phụ nữ này có thể không có nhiều, nếu có, các dấu hiệu của TS. Một nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tần suất 45,X/46,XX có thể cao hơn so với dự đoán trước đây. Những cá nhân này cũng cho thấy một kiểu hình khác biệt với phụ nữ TS được chẩn đoán điển hình, và thường cũng có khả năng sinh sản. Nói cách khác, các bệnh nhân 45,X/46,XX được chẩn đoán tình cờ có thể khác với những phụ nữ 45,X/46,XX được chẩn đoán do có kiểu hình lâm sàng tương thích với TS.

Theo các hướng dẫn TS quốc tế mới, khuyến nghị nên bắt đầu thay thế estrogen khi bệnh nhân từ 11 đến 12 tuổi, tăng lên liều người lớn trong vòng 2 đến 3 năm. Estradiol liều thấp được khuyến nghị, và đường dùng qua da được ưu tiên vì được cho là một phương thức cung cấp sinh lý hơn. Không có nghiên cứu nào cho thấy chắc chắn rằng việc dùng qua da có ít tác dụng phụ hơn so với việc dùng estradiol đường uống. Khi xuất hiện chảy máu giữa chu kỳ, nên bổ sung progesterone.

Với việc thay thế hormone đầy đủ, có thể kích thích sự phát triển của tử cung, có thể trở nên nhạy cảm với việc hiến noãn từ một người hiến tặng. Ở những phụ nữ TS thể khảm, có thể mang thai sau khi chọc hút noãn được kích thích bằng FSH, đông lạnh noãn của chính mình cho đến khi người phụ nữ lớn tuổi hơn, sau đó điều trị IVF—nếu được bắt đầu ở độ tuổi trẻ trước khi suy buồng trứng. Tư vấn không nên trì hoãn việc mang thai là điều nên làm. Nếu mang thai thành công, phụ nữ TS gặp nhiều biến chứng và sảy thai hơn. Một nghiên cứu đã báo cáo tỷ lệ biến chứng lên tới 45%. Cũng rõ ràng rằng việc mang thai sau khi hiến noãn có nguy cơ cao hơn so với các trường hợp mang thai tự nhiên hiếm gặp ở phụ nữ TS. Đặc biệt, rối loạn tăng huyết áp liên quan đến thai kỳ, đái tháo đường thai kỳ và tiền sản giật thường xuyên xảy ra. Chúng tôi hiện nay bao gồm việc điều trị kịp thời tăng huyết áp, đái tháo đường, và điều trị dự phòng bằng aspirin để giảm nguy cơ tiền sản giật, và xem việc mang thai ở phụ nữ mắc TS là một tình huống nguy cơ cao.

Chuyển tiếp sang chăm sóc người lớn

Một loạt các bệnh và tình trạng xảy ra thường xuyên hơn ở những phụ nữ mắc TS, một phần phụ thuộc vào nhiễm sắc thể đồ và một phần dường như độc lập với nó. Kiến thức về phạm vi của các tình trạng là cần thiết khi chăm sóc người lớn mắc TS. Điều tương tự cũng đúng khi giáo dục/tư vấn cho người trưởng thành trẻ tuổi mắc TS để giải thích sự cần thiết của việc tiếp tục tuân thủ chăm sóc tại phòng khám ngoại trú.

Cả đái tháo đường týp 1 và týp 2 đều xảy ra thường xuyên hơn ở phụ nữ mắc TS và dẫn đến tăng cả tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Có sự gia tăng đáng kể tần suất tăng huyết áp hiện diện ở tới 50% người lớn mắc TS ở tuổi 50. Tăng huyết áp thường xảy ra từ thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên. Các đặc điểm khác của hội chứng chuyển hóa, chẳng hạn như béo phì và tăng cholesterol, có thể tương tác với các CVMs và đòi hỏi một phương pháp tiếp cận đa chuyên khoa để chăm sóc phụ nữ trưởng thành mắc TS.

Men gan thường tăng ở người lớn mắc TS, và điều này dường như là do ảnh hưởng kép từ béo phì và thiếu hụt estrogen. Tình trạng tăng men gan có thể được bình thường hóa hoàn toàn hoặc một phần bằng cách giảm cân phù hợp và thay thế bằng liệu pháp estradiol.

Các hướng dẫn chăm sóc lâm sàng hiện tại về TS khuyến nghị rằng đái tháo đường, tăng huyết áp, và các đặc điểm khác của hội chứng chuyển hóa nên được tiếp cận theo các hướng dẫn, như được đưa ra bởi các hiệp hội liên quan cụ thể giải quyết các bệnh đi kèm chuyển hóa này.

Việc tất cả các tình trạng tự miễn xảy ra thường xuyên hơn ở TS là điều quan trọng cần ghi nhớ. Đặc biệt, suy giáp thường xuyên và đến tuổi 50, ước tính khoảng 50% sẽ mắc suy giáp. Một phân tích gộp gần đây về các bệnh tuyến giáp ở những người mắc TS cho thấy tỷ lệ mắc là 39% trong tất cả các quần thể được nghiên cứu, bao gồm cả bệnh nhân nhi. Tương tự, sự xuất hiện của bệnh celiac thường xuyên hơn so với phụ nữ nói chung.

Loãng xương và gãy xương thường xuyên ở các quần thể bệnh nhân TS lớn tuổi, nhưng dữ liệu gần đây chỉ ra rằng với sự chăm sóc phù hợp, tỷ lệ mắc có khả năng thấp hơn nhiều. Điều quan trọng cần ghi nhớ là một phần đáng kể phụ nữ mắc TS được chẩn đoán muộn, và do đó những phụ nữ mắc TS được chẩn đoán muộn thường sẽ có biểu hiện thiếu xương hoặc loãng xương rõ rệt. Liệu pháp thay thế hormone phù hợp, ngay cả khi được bắt đầu tương đối muộn trong đời, có thể điều chỉnh một phần hoặc hoàn toàn sự thiếu hụt khoáng chất trong xương (Hình 17.20).

Hình 17.20 Điều trị bằng estrogen ngăn ngừa loãng xương. Các phim X-quang ngực nghiêng này là của hai phụ nữ 30 tuổi mắc hội chứng Turner. Cả hai đều có nhiễm sắc thể đồ 45,X, cả hai đều được điều trị bằng hormone tăng trưởng trong vài năm thời thơ ấu, và cả hai đều được bắt đầu điều trị bằng estrogen ở tuổi 12. Một bệnh nhân ngừng dùng estrogen ở tuổi 18 (A), và người kia tuân thủ điều trị (B). Người phụ nữ ngừng điều trị bằng estrogen bị giảm chiều cao, gù lưng, và đau mạn tính do xẹp và lún các thân đốt sống. Đầu mũi tên chỉ vào T12 ở mỗi phụ nữ.

Thính giác là một vấn đề rất thường gặp trong bất kỳ đoàn hệ TS nào, thường bắt đầu từ thời thơ ấu. Khoảng một nửa số phụ nữ mắc TS bị mất thính lực thần kinh giác quan, xảy ra khi tai trong hoặc các đường dẫn truyền thần kinh từ tai trong đến não bị tổn thương. Thiếu hụt thính lực thần kinh giác quan thường xảy ra sớm ở tuổi trưởng thành và đòi hỏi phải sử dụng máy trợ thính và thậm chí cả cấy ốc tai điện tử ở một số người.

Chăm sóc và Điều trị ngoại trú

Các hướng dẫn giám sát cho bệnh nhân TS trưởng thành được ghi chú trong Bảng 17.4.

Với nguy cơ gia tăng của một số bệnh và tình trạng, khuyến cáo nên theo dõi tất cả phụ nữ mắc TS thường xuyên tại phòng khám ngoại trú (xem Bảng 17.4). Khoảng thời gian (thường là 6–12 tháng một lần) phụ thuộc vào gánh nặng của các bệnh đi kèm.

Khuyến nghị thêm nên thiết lập một hệ thống đa chuyên khoa, bao gồm bác sĩ nội tiết, bác sĩ tim mạch có kiến thức về bệnh tim bẩm sinh, bác sĩ phụ khoa, nhà tâm lý học, bác sĩ tai mũi họng, bác sĩ tiêu hóa, bác sĩ chẩn đoán hình ảnh MR, cũng như một số chuyên khoa y tế khác, phụ thuộc vào hồ sơ bệnh tật của từng bệnh nhân.

Liệu pháp thay thế hormone nữ (HRT) phù hợp là phương pháp điều trị chính để giải quyết suy buồng trứng nguyên phát ở tuổi trưởng thành và có nhiều tác dụng có lợi đối với huyết áp, thành phần lipid, xương, kích thước tử cung, có thể cả chức năng nhận thức thần kinh, tình dục, và chất lượng cuộc sống. Người ta có thể nhận HRT dưới dạng viên uống, miếng dán qua da, và dạng tiêm bắp tác dụng kéo dài. Rất ít nghiên cứu đã so sánh trực tiếp các đường dùng khác nhau và, hiện tại, không có bằng chứng chắc chắn nào cho thấy bất kỳ đường dùng nào vượt trội hơn các đường dùng khác, mặc dù đường dùng qua da được xem là sinh lý hơn do sự tương đồng với việc cung cấp estradiol sinh lý từ buồng trứng.

Liều estradiol thay thế ở người lớn khá khác nhau ở từng cá nhân và một số phụ nữ có thể được điều trị bằng estradiol 2 mg uống, trong khi những người khác có thể cần liều cao hơn lên tới estradiol 3 đến 4 mg uống. Bảng 17.5 cung cấp một cái nhìn tổng quan về các lựa chọn estrogen liều thấp thường được sử dụng để điều trị gây dậy thì ở TS. Nếu vấn đề là khả năng sinh sản, đôi khi cần phải điều trị trong một khoảng thời gian với liều estradiol lên tới 8 mg để đảm bảo sự phát triển đầy đủ của tử cung và tăng khả năng đạt được một thai kỳ thành công.

Bảng 17.5 Một số lựa chọn điều trị Estrogen liều thấp phổ biến để Gây dậy thì ở TS và những cân nhắc khi sử dụng

(Klein, K.O., Rosenfield, R.L., Santen, R.J., Gawlik, A.M., Backeljauw, P.F., et al. (2018) Estrogen replacement in turner syndrome: literature review and practical considerations. J Clin Endocrinol Metab, 103, 1790–1803.)

BẢNG CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ ANH – VIỆT – CHƯƠNG 17