Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 17. Hội chứng Turner

Philippe Backeljauw; Steven D. Chernausek; Claus Højbjerg Gravholt; Paul Kruszka
Turner Syndrome
Sperling Pediatric Endocrinology, 17, 627-660

Bối cảnh lịch sử

Hội chứng Turner (TS) được định nghĩa là một rối loạn gây ra bởi sự thiếu hoàn toàn hoặc một phần nhiễm sắc thể giới tính thứ hai, có hoặc không có thể khảm dòng tế bào. Tình trạng này cần phải đi kèm với một hoặc nhiều đặc điểm hình thể đặc trưng ở người có kiểu hình nữ, chẳng hạn như tầm vóc thấp hoặc suy buồng trứng nguyên phát. Tên của hội chứng được đặt theo một nghiên cứu công bố năm 1938 của Henry Turner, người đã mô tả bảy phụ nữ có tầm vóc thấp, tình trạng nhi hóa tính dục, màng cổ, đường chân tóc sau gáy thấp, và góc khuỷu tay tăng hay vẹo khuỷu tay ra ngoài (cubitus valgus) (Hình 17.1). Vài năm trước đó (vào năm 1930), nhà di truyền học lâm sàng Otto Ullrich đã độc lập mô tả một bé gái 8 tuổi có tầm vóc thấp, phù bạch huyết ở bàn tay và bàn chân, màng cổ, vòm miệng cao, tai đóng thấp, và một số đặc điểm khác mà ngày nay được công nhận là các dấu hiệu của TS. Ullrich sau đó đã nhận ra rằng bệnh nhân của ông và của Turner có lẽ mắc cùng một bệnh lý. Ông tiếp tục lưu ý đến công trình của Bonnevie, người đã mô tả sự căng phồng ở cổ và các dị tật ở tai, mặt, và mầm chi ở chuột, thứ phát sau sự bóc tách các mô dưới da của bào thai bởi dịch. Ullrich cho rằng tắc nghẽn bạch huyết ở thai nhi có thể gây ra màng cổ và các đặc điểm khác của TS và đề xuất tên gọi Bonnevie-Ullrich để mô tả tập hợp các bất thường này. Những đóng góp của Ullrich đã dẫn đến tên gọi hội chứng Ullrich-Turner, được sử dụng phổ biến hơn ở châu Âu.

Hình 17.1 Các bệnh nhân được mô tả bởi Bác sĩ Henry Turner. Lưu ý vạch đo chiều cao bên trái cho thấy tầm vóc thấp, mặc dù có sự khác biệt lớn về chiều cao tuyệt đối giữa những người phụ nữ này. Cũng lưu ý rằng không có tình trạng béo phì ở những phụ nữ này được đánh giá vào những năm 1930. (Từ Turner, H. H. (1938). A syndrome of infantilism, congenital webbed neck and cubitus valgus. Endocrinology, 23, 566.)

Các nghiên cứu nội tiết và bệnh học được thực hiện từ những năm 1940 đã cho thấy sự hiện diện của suy buồng trứng nguyên phát ở phụ nữ TS, kèm theo nồng độ gonadotropin tăng, nồng độ estrogen giảm, và buồng trứng “dải”, bao gồm mô liên kết không còn tế bào mầm. Các nghiên cứu ban đầu này cũng mô tả tỷ lệ tăng huyết áp và bệnh lý động mạch chủ cao hơn ở những người TS trẻ tuổi. Mối liên hệ đầu tiên giữa TS và bất thường nhiễm sắc thể giới tính được Polani và cộng sự cung cấp vào năm 1954, khi họ báo cáo về ba phụ nữ mắc TS và hẹp eo động mạch chủ, đồng thời có chất nhiễm sắc giới tính âm tính. Ngay sau đó, những tiến bộ trong việc xác định các nhiễm sắc thể cụ thể bằng phương pháp tế bào di truyền đã tiết lộ rằng TS có liên quan đến sự hiện diện của một nhiễm sắc thể X duy nhất (monosomy X). Những quan sát này đã đánh dấu một sự thay đổi lớn trong nhận thức của chúng ta về vai trò của nhiễm sắc thể giới tính của con người trong việc xác định giới tính, như đã được Opitz và Pallister tổng quan. Họ cũng mô tả sự không đồng nhất đáng kể của các bệnh nhân được xếp vào nhóm loạn sản tuyến sinh dục. Loạn sản (Dysgenesis) và bất sản (agenesis) là những mô tả không chính xác về mô bệnh học buồng trứng của những người mắc TS, vì sự phát triển buồng trứng của thai nhi dường như bình thường ở TS, và sự thoái hóa mô buồng trứng chủ yếu xảy ra vào khoảng thời gian sinh. Mặc dù các tên riêng có nhược điểm, việc chỉ định hội chứng Turner (hoặc Ullrich-Turner) cũng cụ thể hơn là loạn sản tuyến sinh dục.

Di truyền học

Nguồn gốc Nhiễm sắc thể

Năm 1959, TS được liên hệ với monosomy X ở một bé gái 14 tuổi bằng cách sử dụng xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ (karyotype) của các tế bào tủy xương được hãm ở kỳ giữa bằng colchicine. Trong một nghiên cứu sau đó trên 307 cá nhân bị loạn sản tuyến sinh dục và bất thường nhiễm sắc thể giới tính, nhánh ngắn của nhiễm sắc thể X đã được xác định là vùng trọng yếu gây ra TS.

Ngày nay, 6 thập kỷ sau lần lập nhiễm sắc thể đồ đầu tiên của TS, các cơ chế phân tử dẫn đến monosomy X và TS vẫn chưa được hiểu hoàn toàn. Dựa trên các thể lệch bội khác, đặc biệt là các thể tam nhiễm, chẳng hạn như hội chứng Down, giả thuyết phổ biến nhất về cơ sở phân tử của TS là một lỗi trong quá trình giảm phân. Nhiễm sắc thể X của mẹ có mặt ở 70% đến 80% cá nhân mắc TS, cho thấy có khuynh hướng lỗi giảm phân ở nam giới. Các nghiên cứu lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) trong tinh trùng ủng hộ khuynh hướng lỗi giảm phân ở nam giới đối với các nhiễm sắc thể giới tính, vì thể dị bội nhiễm sắc thể thường xảy ra ở 0,1% và thể dị bội nhiễm sắc thể giới tính xảy ra ở 0,27%. Nếu TS thực sự là kết quả của một lỗi trong giảm phân, không giống như các nghiên cứu về thể tam nhiễm, giai đoạn giảm phân góp phần gây ra monosomy X không thể được xác định. Ví dụ, trong hội chứng Down, sự không phân ly được biết là xảy ra trong giảm phân II, khi hai nhiễm sắc thể 21 là tương đồng.

Bên cạnh lỗi trong giảm phân, khả năng khác giải thích monosomy X là sự không phân ly sau hợp tử trong quá trình nguyên phân. Sự không phân ly sau hợp tử là một giả thuyết hấp dẫn vì khoảng một nửa số cá nhân mắc TS là thể khảm. Tuy nhiên, không có dữ liệu thực nghiệm nào ở người để ủng hộ giả thuyết này. Tuy nhiên, có bằng chứng trên mô hình chuột rằng nhiễm sắc thể Y có khuynh hướng không phân ly trong quá trình phân cắt sớm, và nghiên cứu sâu hơn ở người sẽ cung cấp thêm câu trả lời.

Ngoài sự không phân ly trong giảm phân và nguyên phân, còn có một số bất thường cấu trúc của nhiễm sắc thể X, bao gồm nhiễm sắc thể isochromosome X [46,X,i(Xq)] và mất đoạn một phần của Xp và Xq. Nhiễm sắc thể X isochromosome là isochromosome phổ biến nhất ở người, và nó có khả năng gây ra bởi sự đứt gãy và tái tổ hợp nhiễm sắc thể ở đoạn gần của Xp, dẫn đến nhiễm sắc thể X hai tâm dị thể i(Xq).

Dịch tễ học

TS là một phát hiện phổ biến ở trẻ sơ sinh nữ với tỷ lệ mắc khi sinh là 1 trên 2500. Tuy nhiên, TS được chẩn đoán thường xuyên hơn trước sinh. Sử dụng Cơ quan Đăng ký Tế bào Di truyền Trung ương Đan Mạch, Gravholt và cộng sự đã so sánh tỷ lệ mắc TS trước sinh với tỷ lệ mắc sau sinh. Tỷ lệ mắc sau sinh được tìm thấy là 32/100.000 so với 176/100.000 trong các chẩn đoán bằng chọc ối và 392/100.000 bằng sinh thiết gai nhau (CVS). Wharton và Hook, trong nghiên cứu của họ về cơ quan đăng ký của bang New York, cũng tìm thấy tỷ lệ mắc cao hơn trong các chẩn đoán trước sinh: lần lượt là 22,2/100.000 ở tuổi sau sinh và 85/100.000 trước sinh bằng chọc ối.

Nhiễm sắc thể đồ Turner

Hầu hết các xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ được thực hiện từ các tế bào lympho ngoại vi trong quá trình nguyên phân được hãm ở kỳ giữa hoặc tiền kỳ giữa. Hạn chế của nhiễm sắc thể đồ máu ngoại vi là chỉ máu được xét nghiệm mà không có các mô khác, do đó thể khảm không thể được kiểm tra một cách đáng tin cậy. Một mô thứ hai, chẳng hạn như nguyên bào sợi da, tế bào niêm mạc miệng, hoặc tế bào biểu mô bàng quang, nên được đánh giá khi nhiễm sắc thể đồ máu ngoại vi bình thường và vẫn nghi ngờ TS. Một nghiên cứu lớn của Đan Mạch đã xác định tỷ lệ của các loại nhiễm sắc thể đồ máu ngoại vi khác nhau và thấy rằng trong 781 cá nhân mắc TS: 45% được phát hiện có 45,X; 11% có nhiễm sắc thể đồ bao gồm một isochromosome, chẳng hạn như 46X,i(Xq) hoặc 45,X/46X,i(Xq); và 44% còn lại chủ yếu là thể khảm, chẳng hạn như 45,X/46,XX. Ủng hộ thêm cho tỷ lệ thể khảm cao ở TS, một tổng quan trên 532 bé gái và phụ nữ sinh sống mắc TS cho thấy khoảng một nửa là thể khảm.

Từ góc độ lâm sàng và tư vấn di truyền, điều quan trọng là phải xem xét tại sao và khi nào một nhiễm sắc thể đồ được thực hiện, vì thời điểm phân tích nhiễm sắc thể đồ thường tương quan với mức độ nghiêm trọng của kiểu hình trong TS. Nhiều nhiễm sắc thể đồ trước sinh chẩn đoán TS đã được thực hiện vì tuổi mẹ cao và so với các chẩn đoán sau sinh, những cá nhân này có dị tật tim giảm và tỷ lệ các đặc điểm kiểu hình giảm, chẳng hạn như màng cổ và đường chân tóc thấp, trong khi đặc trưng bởi tỷ lệ thể khảm cao hơn. Với mục đích tư vấn di truyền cho các thể khảm 45,X/46,XY, điều quan trọng là phải nhấn mạnh rằng trong một nghiên cứu trên 92 trường hợp thể khảm 45,X/46,XY được chẩn đoán trước sinh, 95% có bộ phận sinh dục ngoài của nam giới bình thường.

Một phát hiện quan trọng trên nhiễm sắc thể đồ là sự hiện diện của vật chất nhiễm sắc thể Y, có ý nghĩa trong quản lý lâm sàng. Một nhiễm sắc thể Y được phát hiện bằng nhiễm sắc thể đồ là một nguy cơ cho u nguyên bào sinh dục (gonadoblastoma). Trong một nghiên cứu trên 114 phụ nữ mắc TS, 14 người (12,2%) có vật chất Y được tìm thấy bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR), trong đó bảy người có vật chất nhiễm sắc thể Y có thể phát hiện được trên nhiễm sắc thể đồ. Điều thú vị là, trong số 10 cá nhân trong nghiên cứu này đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng, chỉ có một người (10%) bị u nguyên bào sinh dục. Trong một nghiên cứu khác trên 171 cá nhân mắc TS, 14 người (8%) được phát hiện có vật chất nhiễm sắc thể Y bằng các dấu hiệu lặp lại của nhiễm sắc thể Y, và bốn trong số 12 cá nhân đã cắt bỏ tuyến sinh dục có u nguyên bào sinh dục được phát hiện. Trong một nghiên cứu gần đây hơn trên 130 cá nhân mắc TS, ba cá nhân được phát hiện có vật chất nhiễm sắc thể Y bằng nhiễm sắc thể đồ và sáu người bằng PCR phiên mã ngược. Trong số chín cá nhân này có vật chất nhiễm sắc thể Y, tất cả đều đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tuyến sinh dục và một người được phát hiện có u nguyên bào sinh dục. Mặc dù các nghiên cứu nói trên không đồng nhất về phương pháp, nguy cơ u nguyên bào sinh dục dựa trên bằng chứng tốt nhất hiện có là khoảng 10% nếu có vật chất nhiễm sắc thể Y. Khuyến nghị hiện tại là phẫu thuật cắt bỏ tuyến sinh dục nên được thực hiện ở những cá nhân TS có vật chất nhiễm sắc thể Y được tìm thấy trên phân tích nhiễm sắc thể đồ tiêu chuẩn (Hình 17.2).

Hình 17.2 A, Nhiễm sắc thể đồ của một cá nhân mắc hội chứng Turner, nơi không có nhiễm sắc thể giới tính thứ hai (45,X)., B, C, D, và E.

Các Gen trên Nhiễm sắc thể X và Hội chứng Turner

Mối liên quan Kiểu gen-Kiểu hình

Hơn 160 triệu năm trước, nhiễm sắc thể X và Y là tương đồng, cho đến khi nhiễm sắc thể Y có được gen xác định giới tính SRY và dần dần mất đi nhiều gen của nó do bị cô lập khỏi quá trình tái tổ hợp bởi sự đảo đoạn. Một hệ thống bù trừ liều lượng đã tiến hóa để cân bằng sự biểu hiện của các gen trên nhiễm sắc thể X ở nữ 46,XX và nam 46,XY. Cơ chế bù trừ là bất hoạt nhiễm sắc thể X (XCI), được thực hiện bởi gen mã hóa axit ribonucleic (RNA) XIST biểu hiện trên nhiễm sắc thể X bất hoạt; XIST sau đó bao phủ nhiễm sắc thể X bất hoạt làm cho nó bất hoạt. Tuy nhiên, 20% đến 30% các gen liên kết X thoát khỏi sự bất hoạt X và được biểu hiện trên nhiễm sắc thể X bất hoạt. Vùng giả nhiễm sắc thể thường 1 (PAR1) nằm ở đầu xa của nhánh ngắn nhiễm sắc thể X (Xp) và nhánh ngắn của nhiễm sắc thể Y (Yp) chứa 24 gen thoát khỏi sự bất hoạt X này. Vùng giả nhiễm sắc thể thường (PAR) được chia thành hai vùng, PAR1 ở đầu cuối của nhánh ngắn X và Y, và PAR2 trên nhánh dài. Các PAR bắt cặp và tái tổ hợp trong quá trình giảm phân. Có bốn gen trên PAR2 trên cả nhiễm sắc thể X và Y, và những gen này, một cách thú vị, không thoát khỏi sự bất hoạt X trên nhiễm sắc thể X. Có thêm 17 gen tương đồng tổ tiên X-Y, trong đó cũng có 14 gen thoát khỏi sự bất hoạt X. Tuy nhiên, phần lớn còn lại của các gen liên kết X thoát khỏi XCI không có các gen tương đồng trên nhiễm sắc thể Y. Các gen thoát khỏi XCI bị thiểu năng đơn bội (haploinsufficient) ở TS và trong lịch sử đã là các ứng cử viên cho các nghiên cứu về kiểu gen-kiểu hình. Tuy nhiên, ít gen X đã được tương quan với kiểu hình TS. Gen chứa hộp cấu trúc tầm vóc thấp trên nhiễm sắc thể X (SHOX) là ví dụ được trích dẫn nhiều nhất (Hình 17.3).