TỔNG QUAN LÂM SÀNG: NGỘ ĐỘC THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM BA VÒNG

Brian Patrick Murray DO và Hannah Hays MD. Cập nhật ngày 19 tháng 3 năm 2025. Bản quyền thuộc Elsevier BV. Bảo lưu mọi quyền.

Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

TÓM TẮT: Những điểm chính

• Thuốc chống trầm cảm ba vòng (TriCyclic Antidepressant, TCA) ảnh hưởng đến nhiều thụ thể, dẫn đến rối loạn chức năng tim và thần kinh
• Cân nhắc các tình trạng ngộ độc khi bệnh nhân đến trong tình trạng bất tỉnh hoặc co giật; bệnh nhân có thể phát triển các triệu chứng nhanh chóng và nghiêm trọng ngay cả sau khi uống với liều lượng tương đối nhỏ
• Các triệu chứng gợi ý về ngộ độc TCA bao gồm ức chế hệ thần kinh trung ương, co giật, hoặc ngừng tim trong bối cảnh rối loạn nhịp tim với phức hợp QRS rộng
• Các dấu hiệu khám thực thể cho thấy độc tính TCA bao gồm bằng chứng về độc tính kháng muscarin (ví dụ: giãn đồng tử, khô da, ban đỏ, giảm nhu động ruột và bí tiểu)
• Các xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh thường không hữu ích trong chẩn đoán độc tính TCA nhưng có thể được chỉ định để đánh giá các chẩn đoán thay thế, các chất uống cùng lúc, và rối loạn chức năng hoặc tổn thương các cơ quan
• ECG là phương tiện đáng tin cậy và sẵn có để hỗ trợ chẩn đoán ngộ độc TCA và cũng là chỉ điểm thay thế cho mức độ nghiêm trọng của độc tính
• Theo cổ điển, ECG của bệnh nhân với độc tính TCA cho thấy nhịp xoang nhanh, kéo dài QRS, kéo dài khoảng QT và độ lệch trục sang phải, và sóng R rộng ở aVR
• QRS lớn hơn 100 mili giây liên quan đến co giật và QRS lớn hơn 160 mili giây liên quan đến rối loạn nhịp thất
• Do số lượng lớn các thụ thể bị ảnh hưởng và biểu hiện thay đổi của bệnh nhân sau ngộ độc TCA, cần xem xét các chẩn đoán thay thế ở bệnh nhân có biểu hiện rối loạn ý thức, co giật, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, hội chứng serotonin, hội chứng kháng muscarin, và ngừng tim
• Chăm sóc hỗ trợ tích cực là phương pháp điều trị thiết yếu nhất và sẽ giúp ổn định nhiều trường hợp ngộ độc, ngay cả khi không có các liệu pháp giải độc cụ thể hơn
• Hoàn thành khử độc dạ dày bằng than hoạt tính ở tất cả bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc tiềm ẩn trong vòng 2 giờ sau khi uống, những người có tình trạng tinh thần bình thường và không nôn
• Điều trị tình trạng chẹn kênh natri gây kéo dài QRS và nhịp nhanh phức hợp rộng hoặc nhịp nhanh thất bằng natri bicarbonate
• Bệnh nhân đã được khử độc đường tiêu hóa bằng than hoạt tính, có thời gian QRS bình thường/cơ bản, và không có triệu chứng 6 giờ sau khi uống (hoặc sau khi đến phòng cấp cứu) có thể được cho xuất viện về mặt y tế; tham khảo ý kiến tâm thần cho bệnh nhân có ý định tự sát và nhập viện bệnh nhân có bằng chứng tiếp tục của độc tính
• Độc tính TCA liên quan đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong đáng kể, đặc biệt nếu độc tính không được nhận biết và điều trị trực tiếp không được bắt đầu kịp thời
• Tất cả bệnh nhân đến với khả năng quá liều, rối loạn ý thức, hoặc hôn mê nên được thực hiện ECG để sàng lọc các dấu hiệu của độc tính TCA tiềm ẩn
• Để có thêm khuyến nghị, lo ngại, và câu hỏi, hãy gọi cho trung tâm kiểm soát chất độc khu vực theo số 1-800-222-1222 để được giúp đỡ với chẩn đoán, đánh giá, và điều trị

Các dấu hiệu và triệu chứng báo động

• Ức chế hệ thần kinh trung ương
• Giảm thông khí hoặc ngừng thở
• Thiếu oxy
• Nhiễm toan máu
• QRS lớn hơn 100 mili giây (đặc biệt nếu dài hơn đường cơ sở)
• Rối loạn nhịp thất
• Co giật
• Hạ huyết áp

THÔNG TIN CƠ BẢN

• Häiger và Schiner tổng hợp TCA (thuốc chống trầm cảm ba vòng) đầu tiên, imipramine, vào năm 1957 trong nỗ lực tìm kiếm một loại thuốc chống loạn thần hiệu quả hơn
• Imipramine được tổng hợp bằng cách thay thế cầu nối lưu huỳnh của vòng phenothiazine trên promethazine bằng cầu nối ethylene
• TCAs là một họ xenobiotics chia sẻ hoạt động dược lý; mặc dù tên của chúng ngụ ý một cấu trúc 3 vòng, các thuốc mới hơn có thể là bốn vòng hoặc cấu trúc tương tự
• TCAs ban đầu được sử dụng trong điều trị trầm cảm
• Tất cả TCAs đều được FDA chấp thuận để điều trị trầm cảm ở người lớn; một số được chấp thuận sử dụng cho bệnh nhi
• Sự xuất hiện của các loại thuốc an toàn hơn (ví dụ: SSRIs [thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc]) ban đầu dẫn đến việc giảm sử dụng TCAs; tuy nhiên, đã có sự hồi sinh trong việc sử dụng TCA, chủ yếu từ việc kê đơn cho các chỉ định ngoài nhãn
• Các TCA khác nhau có các chỉ định ngoài nhãn khác nhau; một danh sách không đầy đủ các sử dụng ngoài nhãn bao gồm:
  • Đau thần kinh, đau nửa đầu, đái dầm, hội chứng ruột kích thích, đau xơ cơ, đau chi ma, đau loét dạ dày và tá tràng, đau liên quan đến bệnh hồng cầu hình liềm, viêm bàng quang kẽ, ù tai, hội chứng nôn chu kỳ, cai cocaine, và rối loạn tăng động giảm chú ý

Dịch tễ học

• TCA chiếm khoảng 3,1% đơn thuốc cho rối loạn trầm cảm nặng vào năm 2017 ở Hoa Kỳ và Canada, giảm từ 47,1% vào năm 1995
• Thuốc chống trầm cảm là một loại thuốc phổ biến được sử dụng trong quá liều, có lẽ do sự sẵn có của chúng trong số bệnh nhân bị trầm cảm và các rối loạn tâm trạng khác có nguy cơ tự làm hại và tự tử cao hơn
• Thuốc chống trầm cảm là chất xenobiotic phổ biến thứ ba đối với các cuộc gọi đến NPDS (Hệ thống Dữ liệu Độc chất Quốc gia) vào năm 2018, với 49,591 (3,97%) trường hợp phơi nhiễm
• TCAs có liên quan đến 7,048 trong số các trường hợp phơi nhiễm này và được báo cáo trong 34 (3,52%) trong tổng số các ca tử vong. Amitriptyline là TCA phổ biến nhất và là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất trong số các TCA

Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân

Độc tính từ TCAs rất phức tạp do kết quả của nhiều thụ thể mà chúng ảnh hưởng:

• Ức chế vận chuyển tái hấp thu serotonin
• Ức chế vận chuyển tái hấp thu norepinephrine
• Chẹn kênh natri nhanh
• Đối kháng thụ thể histamine H1
• Đối kháng thụ thể adrenergic α-1
• Đối kháng thụ thể muscarin
• Ức chế kênh kali hERG
• Chẹn kênh canxi phụ thuộc điện thế
• Chẹn dòng clorua kênh GABA, có khả năng tại vị trí gắn picrotoxin

Bảng 1 liệt kê các tác dụng độc và nguyên nhân cơ chế liên quan Bảng 2 mô tả dược động học của TCAs Bảng 3 liệt kê các danh mục TCA với ví dụ

Bảng 1. Tác dụng độc và nguyên nhân cơ chế liên quan.

Chú thích: CNS, hệ thần kinh trung ương.

Bảng 2. Dược động học của TCAs.

Chú thích: TCA, độc tính thuốc chống trầm cảm ba vòng; Vd, thể tích phân bố.

Bảng 3. Danh mục TCA.

Chú thích: *Uống 10-20 mg/kg của bất kỳ TCA nào chỉ ra mức độ phơi nhiễm trung bình đến nghiêm trọng với nguy cơ đáng kể về các triệu chứng tim mạch và hôn mê. †Liều thấp nhất liên quan đến tử vong trong các báo cáo ca bệnh là 3 g. ‡Liều thấp nhất liên quan đến tử vong trong các báo cáo ca bệnh là 4 g.

Yếu tố nguy cơ

• Tuổi cao liên quan đến nguy cơ độc tính đáng kể, mặc dù điều này có thể liên quan đến mối liên hệ giữa giảm bài tiết qua thận với tuổi cao
• Những cá nhân là người chuyển hóa CYP2D6 chậm có nguy cơ cao hơn về độc tính tăng và kéo dài
• Sử dụng đồng thời với thuốc có cơ chế tác dụng tương tự (ví dụ: một thuốc chẹn kênh natri khác) hoặc CYP2D6 (ví dụ: fluoxetine, paroxetine, bupropion, amiodarone, cimetidine, haloperidol, duloxetine) hoặc bất hoạt CYP3C4 (ví dụ: fluoxetine, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, ketoconazole, isoniazid)
• Giới tính nữ liên quan đến nguy cơ tăng độc tính CNS (hệ thần kinh trung ương)

Mô hình nguy cơ và điểm nguy cơ

Công cụ ADORA (đánh giá nguy cơ quá liều thuốc chống trầm cảm) cũng có thể hữu ích trong phân tầng nguy cơ bệnh nhân

• Công cụ này được tìm thấy có độ nhạy 96% trong việc xác định bệnh nhân có độc tính đáng kể và các biến chứng tiếp theo đối với bệnh nhân có 1 hoặc nhiều trong số các đặc điểm sau:
  • Thời gian đoạn QRS lớn hơn 100 mili giây
  • Rối loạn nhịp tim
  • Rối loạn trạng thái tâm thần
  • Co giật
  • Suy hô hấp
  • Hạ huyết áp khi đến phòng cấp cứu (ED) (hoặc trong vòng 6 giờ sau khi uống, nếu thời gian được biết)

CHẨN ĐOÁN

Tiếp cận chẩn đoán

• Cân nhắc các tình trạng độc tính khi bệnh nhân đến trong tình trạng bất tỉnh hoặc co giật
• Ngộ độc TCA có thể dễ dàng bị bỏ sót, dẫn đến kết quả kém và tử vong nếu không được xác định sớm
• Thực hiện tiền sử độc chất chi tiết và đánh giá các triệu chứng hiện tại
• Lưu ý rằng bệnh nhân có thể phát triển các triệu chứng nghiêm trọng nhanh chóng ngay cả sau khi uống với liều lượng tương đối nhỏ
• Hoàn thành khám thực thể tập trung vào việc xác định hội chứng ngộ độc để giúp thu hẹp họ xenobiotic hoặc các họ gây độc
• Các xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh thường không hữu ích trong chẩn đoán độc tính TCA nhưng có thể được chỉ định để đánh giá các chẩn đoán thay thế, các chất uống cùng lúc, và tổn thương cơ quan đích
• ECG là phương tiện đáng tin cậy và sẵn có để hỗ trợ chẩn đoán ngộ độc TCA và cũng đóng vai trò như chỉ điểm thay thế cho mức độ nghiêm trọng của độc tính
• Theo cổ điển, ECG của bệnh nhân với độc tính TCA cho thấy nhịp xoang nhanh, kéo dài QRS, kéo dài khoảng QT và độ lệch trục sang phải, và sóng R rộng ở aVR (xem Hình 1)
• QRS lớn hơn 100 mili giây liên quan đến co giật, và QRS lớn hơn 160 mili giây liên quan đến rối loạn nhịp thất

Đánh giá

Tiền sử

Lấy tiền sử độc chất kỹ lưỡng, bao gồm:

• Nhận dạng thuốc, liều lượng, và thời gian uống, nếu biết
• Thời điểm cuối cùng biết là ổn định, mức độ phơi nhiễm ước tính hoặc trường hợp xấu nhất, nếu có nôn cũng như màu sắc, và nếu có các mảnh vỡ viên thuốc
• Bất kỳ chất hoặc chai lọ nào được tìm thấy gần bệnh nhân
• Bất kỳ biểu hiện gần đây nào về mong muốn tự hại hoặc thử nghiệm của bệnh nhân

Xem xét:

• Thuốc mà bệnh nhân và các thành viên gia đình được kê đơn (đặc biệt là những thuốc có trong nhà bệnh nhân)
• Bất kỳ chất bổ sung và hóa chất nào có thể tiếp cận trong nhà bệnh nhân

Điều quan trọng là xem xét các chất uống cùng lúc có thể và tác động tiếp theo đến độc tính

• Các thuốc uống cùng có thể ảnh hưởng đến biểu hiện của quá liều thông qua hiệp đồng, hấp thu chậm, suy giảm chuyển hóa, và tác dụng trên bài tiết
• Các chất uống cùng làm suy giảm nhu động ruột (những chất có tính chất kháng muscarin hoặc đồng vận thụ thể μ-opioid) sẽ làm chậm hấp thu hơn nữa và có thể dẫn đến khởi phát triệu chứng chậm, độc tính kéo dài, hoặc tái phát độc tính (ví dụ: loperamide, diphenhydramine, diphenoxylate/atropine)
• Các chất uống cùng làm suy giảm CYP2D6 và CYP3C4 sẽ dẫn đến độc tính kéo dài (ví dụ, CYP2D6: fluoxetine, paroxetine, bupropion, amiodarone, cimetidine, haloperidol, duloxetine; CYP3C4: fluoxetine, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, ketoconazole, isoniazid)
• Các chất uống cùng gây ức chế CNS và hô hấp (ví dụ: ethanol, benzodiazepine, opioid) hoặc nhiễm toan (ví dụ: acetylsalicylic acid, 2,4-dinitrophenol) sẽ dẫn đến độc tính tồi tệ hơn
• Các chất uống cùng gây nhiễm toan máu sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng chẹn kênh natri liên quan đến TCA và độc tính liên quan đến hệ thần kinh và tim mạch

Khởi phát triệu chứng sau khi uống dự kiến xảy ra trong vòng 2 đến 6 giờ, với thời gian trung bình đến khi tử vong sau quá liều đáng kể là dưới 6 giờ

• Tất cả ca tử vong trong một đánh giá hồi cứu xảy ra trong vòng 24 giờ

Biểu hiện và triệu chứng biến động theo mức độ độc tính: