Tổng quan những tiến bộ mới về thuốc điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

BS.CKI. PHẠM NGUYỄN PHI KHANH ⁽¹⁾

BS.CKI. DƯƠNG NGỌC HUY HOÀNG ⁽²⁾

CKI. NGUYỄN THANH HIỀN

(1) BV Nhân dân 115; (2) Đại học Y khoa Tân Tạo

MỞ ĐẦU

Suy tim ảnh hưởng đến khoảng 50 triệu người trên toàn thế giới[8].Cách tiếp cận điều trị hiện nay trong suy tim là dùng các thuốc khác nhau nhắm vào các cơ chế khác nhau trong bệnh sinh suy tim, nhằm cải thiện chức năng tim mạch, giảm biến cố lâm sàng, kéo dài tuổi thọ và tăng chất lượng sống cho bệnh nhân. Dù vậy, các bệnh nhân này vẫn thường xuyên bị các đợt suy tim kịch phát, tỉ lệ tái nhập viện cao, chất lượng sống giảm, tử vong tăng, làm tăng gánh nặng cho bệnh nhân, gia đình và xã hội. Theo báo cáo từ nghiên cứu sổ bộ tại Hoa Kỳ, dù với các lựa chọn điều trị tối ưu theo khuyến cáo, tiên lượng ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu (PSTM) giảm vẫn xấu, với tử vong 5 năm lên đến 75% và tái nhập viện lên đến 82%[40]. Do đó, tình hình thực tế đặt ra vẫn cần nghiên cứu và phát triển thêm các loại thuốc mới nhằm giúp bệnh nhân suy tim có tiên lượng tốt hơn. Trong bài này, chúng tôi tập trung vào các tiến bộ mới về thuốc trong điều trị suy tim PSTM giảm trong thời gian vừa qua, đặc biệt trong giai đoạn năm 2019 – 2020.

Theo các khuyến cáo hiện nay của hội Tim mạch châu Âu cũng như Hội Tim mạch – Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ, nền tảng điều trị suy tim PSTM giảm liên quan đến các thuốc ức chế hệ renin – angiotension – aldosterone (RAA) và hệ thần kinh giao cảm, cũng như tăng tác động có lợi của peptide lợi niệu trên hệ tim mạch và thận bằng cách ức chế men neprilysin – là một chất làm mất tác dụng có lợi của peptide lợi niệu. Ngoài ra, ivabradine – một chất ức chế nút xoang giúp làm chậm nhịp xoang – và thuốc dãn mạch hydralazine/ isosorbide dinitrate cũng có vai trò trong từng chỉ định cụ thể điều trị suy tim PSTM giảm[51].Gần đây, các bằng chứng về việc giảm hơn nữa biến cố và tử vong tim mạch ở bệnh nhân suy tim PSTM giảm đã điều trị suy tim chuẩn theo khuyến cáo được báo cáo qua các thử nghiệm lâm sàng của thuốc ức chế SGLT2 (dapagliflozin, empagliflozin), thuốc kích hoạt men guanylate cyclase (vericiguat), thuốc kích hoạt chọn lọc myosin cơ tim (omecamtiv mecarbil)[1],[5],[53].Với lợi ích đối với biến cố và tử vong tim mạch trên bệnh nhân suy tim PSTM giảm, có nhiều kì vọng rằng các thuốc này sẽ được các hiệp hội Tim mạch lớn trên thế giới xem xét và cập nhật trong các khuyến cáo điều trịtrong thời gian sắp tới.

2. CON ĐƯỜNG THẦN KINH THỂ DỊCH

Kích hoạt hệ thần kinh thể dịch kéo dài là một cơ chế bệnh sinh quan trọng trong suy tim mạn, nhằm đáp ứng lại tình trạng giảm cung lượng tim và/ hoặc rối loạn đổ đầy của cơ tim. Từ lâu, nó được xem là cơ chế sinh tồn kinh điển đáp ứng với tổn thương cơ tim trải qua tiến hóa hàng ngàn năm để thích ứng với điều kiện môi trường và khí hậu khắc nghiệt[9],[46].Hệ thống này giúp ích cho sinh tồn bằng cách giữ muối nước và co mạch cho cơ thể (ví dụ trong trường hợp chảy máu). Bên cạnh đó, hệ thần kinh thể dịch còn cần thiết cho sự phát triển bình thường của phôi thai[10].

Các tác động lên huyết động của hệ thần kinh thể dịch giúp ích trong giai đoạn đầu suy tim, tuy nhiên khi tình trạng này kéo dài sẽ gây ra rối loạn điều hòa và kích hoạt các phản ứng có hại cho hệ thống tim mạch. Trong đó, hệ giao cảm và hệ RAA là hai hệ thống chính chịu trách nhiệm trong suy tim[24]. Do đó, trong vài thập kỷ vừa qua, các thử nghiệm lâm sàng tập trung vào các thuốc tác động lên hai hệ này, đã giúp các nhà nghiên cứu và thầy thuốc lâm sàng hiểu rõ thêm về ảnh hưởng chúng lên bệnh nhân suy tim (Bảng 2.1).

Ở bệnh nhân suy tim PSTM giảm, ức chế beta, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin II, lợi tiểu kháng aldosteron, và mới đây là thuốc ức chế thụ thể AGII – neprilysin(ARNI) giúp cải thiện tiên lượng tử vong[39].

Bảng 2.1: Các hệ thống chính trong hệ thần kinh thể dịch và các thuốc lên từng hệ thống trong suytim.

2.1. Hệ giao cảm và thuốc tác động trên hệ giao cảm

Kích hoạt hệ giao cảm giúp tăng thể tích nhát bóp, co mạch ngoại biên để duy trì áp lực tưới máu mô. Tương tác giữa sợi thần kinh giao cảm và hệ tim mạch hình thành thông qua thụ thể adrenergic. Trong suy tim, kích hoạt kéo dài hệ giao cảm do tăng nồng độ catecholamine máu dẫn đến giảm dần mật độ và chức năng của thụ thể beta-1 ở tim theo thời gian, làm cho bệnh tiến triển. Thuốc ức chế thụ thể beta là một thuốc điều trị quan trọng trong suy tim dựa trên các tác động có lợi về tử suất và bệnh suất được tìm thấy ở các thử nghiệm lâm sàng, dù ban đầu các nhà nghiên cứu nghĩ thuốc này chống chỉ định trong điều trị suy tim[22].Lợi ích của ức chế beta là do giảm nhịp tim và nhu cầu oxy cơ tim, giảm loạn nhịp tim và đột tử, và giảm tần suất thiếu máu cơ tim. Những cơ chế tác động vào bệnh học suy tim, giúp cân bằng hệ thần kinh tự động và thần kinh thể dịch dẫn đến những lợi ích rõ ràng cho nhóm bệnh nhân: suy tim PSTM giảm với nhịp xoang, ức chế beta làm giảm 24% tử vong do mọi nguyên nhân và tỉ lệ nhập viện[23]. Hiện nay, có 4 thuốc ức chế beta được chấp thuận đưa vào khuyến cáo điều trị suy tim đó là bisoprolol, metaprolo, carvedilol và nebivolol[39].

Gần đây các báo cáo mới thấy rằng lợi ích của ức chế beta trong suy tim PSTM giảm không thấy rõ ràng trên bệnh nhân có kèm theo rung nhĩ [20],[22]. Vai trò của hệ thần kinh tự động trong sinh bệnh học rung nhĩ rất phức tạp, liên quan đến điều hòa đáp ứng cả hệ giao cảm lẫn phó giao cảm. Khi bệnh nhân suy tim PSTM giảm xuất hiện rung nhĩ, hoạt tính giao cảm trung ương tăng lên, nhưng đáp ứng giao cảm với gắng sức lại giảm[16]. Những quan sát này dấy lên khả năng rằng ức chế beta không giúp giảm tử vong trong suy tim kèm rung nhĩ có lẽ liên quan đến sự khác biệt trong chức năng thần kinh tự chủ, và hệ quả là của hệ thần kinh thể dịch. Lập luận này được ủng hộ bởi có nghiên cứu quan sát thấy rằng nhịp tim có kết hợp với tử vong trong suy tim PSTM giảm có nhịp xoang, nhưng không liên quan nhau trong trường hợp suy tim kèm rung nhĩ[11].

2.2. Hệ renin- angiotensin- aldosterone và thuốc tác động trên hệ này

Hệ renin- angiotensin- aldosterone là một hệ thống thần kinh thể dịch phức tạp. Angiotensin II (AGII) và aldosterone là chất trung gian của các phản ứng bất lợi khi bị kích hoạt kéo dài, bao gồm giữ muối nước, co mạch ngoại biên dẫn đến tăng huyết áp, phì đại và sợi hóa cơ tim, thận và mạch máu. Thuốc ức chế hệ RAA đầu tiên được tìm ra cuối thập niên 80 của thế kỷ trước, đó là ức chế men chuyển (UCMC) với nhiều thử nghiệm lâm sàng chứng minh được lợi ích giảm tử vong của nó[13]. Thuốc chẹn thụ thể AGII được khuyến cáo sử dụng khi bệnh nhân không dung nạp UCMC.

Renin nằm trước men chuyển AGII trong con đường RAA, điều hòa các bước tạo ra AGII có hoạt tính sinh học. Thuốc ức chế bước đầu tiên trong con đường RAA từng được nghĩ là có tiềm năng có ích lợi cho bệnh nhân suy tim nhiều hơn UCMC. Tuy nhiên, nghiên cứu ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failuRE) thấy rằng thêm aliskiren vào enelapril lại làm tăng biến cố xấu mà không có lợi ích gì thêm[28]. Thiết kế nghiên cứu này không so sánh giữa đơn trị liệu aliskiren với enelapril. Một số nghiên cứu khác đã đi tìm liệu rằng có lợi ích không khi chặn con đường RAA ở nhiều cấp độ (không chỉ trong suy tim mà còn các bệnh lý tim mạch khác) đã thất bại trong việc thấy lợi ích của tác động kép trên hệ RAA[15],[34]. Do đó, dường như rằng chẹn con đường RAA với một thuốc (ví dụ liều tối đa UCMC) là đủ bảo đảm tác động chẹn tín hiệu AGII, cho dù phối hợp thêm aliskiren hay chẹn thụ thể AGII cũng không tăng lợi ích mà còn gây ra các tác dụng có hại.

Ngoài AGII, aldosterone gây sợi hóa và phì đại tim thận, và thường thoát khỏi chẹn đường RAA nếu chỉ ức chế men chuyển một mình[14]. Các nghiên cứu lâm sàng đã thấy rằng lợi tiểu kháng aldosterone có thể cải thiện tiên lượng sống còn khi thêm vào điều trị suy tim chuẩn với UCMC và ức chế beta[36]. Thuốc đối kháng aldosterone có khả năng chống lại sợi hóa ở tim, thận, mạch máu, phổi. Tuy nhiên, dù khuyến cáo mức I nhưng nó vẫn ít được dùng trên lâm sàng hàng ngày do lo ngại tác động xấu trên chức năng thận và kali máu của thuốc. Hiện nay, sau kết quả khả quan từ các nghiên cứu tiền lâm sàng, thuốc đối kháng aldosterone không steroid (Finerenone) đã được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng pha IIb ARTS-HF (the MinerAlocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study – Heart Failure) so sánh finerenone với eplerenone. Thuốc này dung nạp tốt, giảm nguy cơ gây tăng kali máu cũng như suy thận ở bệnh nhân suy tim[12].