Viêm gan B: Dịch tễ học, bệnh sinh, chẩn đoán và quản lý

Mục tiêu học tập:

1. Hiểu dịch tễ học toàn cầu và các phương thức lây truyền của virus viêm gan B (HBV)
2. Mô tả diễn biến tự nhiên và các giai đoạn lâm sàng của nhiễm HBV
3. Nhận biết các biểu hiện lâm sàng và biến chứng của nhiễm HBV cấp tính và mãn tính
4. Giải thích các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm HBV và mức độ nghiêm trọng của bệnh gan
5. Đánh giá các lựa chọn điều trị hiện tại đối với nhiễm HBV mạn tính
6. Xác định các chiến lược ngăn ngừa lây truyền HBV và bệnh gan liên quan đến HBV

Giới thiệu:

Nhiễm virus viêm gan B (HBV) là một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu, ước tính có khoảng 296 triệu người trên toàn thế giới đang sống chung với nhiễm HBV mạn tính [1]. HBV là nguyên nhân hàng đầu gây viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể. Mặc dù đã có vắc-xin hiệu quả và các liệu pháp kháng vi-rút mạnh, HBV vẫn là gánh nặng lớn về sức khỏe, đặc biệt là ở các khu vực lưu hành bệnh như Châu Á và Châu Phi. 

Cấu trúc của virus viêm gan B

Virus viêm gan B (HBV) là một loại virus DNA phức tạp, có vỏ bọc thuộc họ Hepadnaviridae. Cấu trúc của nó bao gồm một số thành phần chính:

1. Vỏ bọc: Lớp ngoài cùng của virus là lớp vỏ lipid kép có nguồn gốc từ màng tế bào chủ. Gắn bên trong lớp vỏ này là ba loại protein bề mặt: a. Protein bề mặt viêm gan B lớn (LHBs) b. Protein bề mặt viêm gan B loại trung (MHB) c. Protein bề mặt viêm gan B nhỏ (SHB) Những protein bề mặt này đóng vai trò quan trọng trong sự xâm nhập, lắp ráp và tạo miễn dịch của virus.
2. Nucleocapsid: Bao bọc bên trong lớp vỏ là nucleocapsid 2 mặt hoặc hạt lõi, bao gồm nhiều bản sao của protein lõi viêm gan B (HBc). Protein cốt lõi rất cần thiết cho quá trình lắp ráp và đóng gói bộ gen của virus.
3. Bộ gen của virus: Bên trong nucleocapsid là bộ gen của virus, bao gồm một phân tử DNA vòng tròn (rcDNA) sợi đôi, có chiều dài khoảng 3,2 kb. RCDNA có một chuỗi trừ (-) hoàn chỉnh và một chuỗi cộng (+) không đầy đủ, có một khoảng trống trên chuỗi cộng. Đầu 5′ của sợi âm được liên kết cộng hóa trị với polymerase của virus.
4. Polymerase: HBV polymerase là một enzyme đa chức năng được gắn cộng hóa trị vào đầu 5′ của chuỗi âm của RCDNA. Nó sở hữu các hoạt động DNA polymerase phụ thuộc DNA, enzyme sao chép ngược và RNase H, rất cần thiết cho sự nhân lên của virus.
5. Kháng nguyên e viêm gan B (HBeAg): HBeAg là một protein hòa tan, phi cấu trúc được tiết ra bởi các tế bào bị nhiễm bệnh. Nó có nguồn gốc từ gen tiền lõi/lõi và đóng vai trò là dấu hiệu đánh dấu sự nhân lên tích cực của virus. Sự hiện diện của HBeAg trong huyết thanh cho thấy khả năng lây nhiễm cao.
6. Protein viêm gan B x (HBx): HBx là một protein nhỏ, đa chức năng, cần thiết cho sự nhân lên của virus và có liên quan đến sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan liên quan đến HBV. Nó điều chỉnh các quá trình tế bào khác nhau, bao gồm phiên mã, truyền tín hiệu và apoptosis.

Ngoài virion trưởng thành có khả năng lây nhiễm (hạt Dane), các tế bào bị nhiễm HBV còn tạo ra hai loại hạt dưới virus:

1. Các hạt hình cầu: Đây là những hạt vỏ rỗng, không lây nhiễm, bao gồm chủ yếu là SHB và thiếu nucleocapsid và bộ gen của virus.
2. Các hạt dạng sợi: Đây cũng là các hạt không lây nhiễm, dạng sợi hoặc hình ống có chứa SHB và lượng LHB và MHB khác nhau.

Cả các hạt hình cầu và dạng sợi đều được sản xuất với số lượng lớn so với các hạt Dane truyền nhiễm và được cho là có vai trò trong việc trốn tránh hệ miễn dịch và sự tồn tại của nhiễm HBV.

Hiểu cấu trúc và các thành phần của HBV là rất quan trọng để làm sáng tỏ chu kỳ nhân lên, cơ chế bệnh sinh của nó và sự phát triển các liệu pháp kháng vi-rút và vắc-xin hiệu quả.

Cấu trúc của virus viêm gan B (HBV) đặt ra một số thách thức khiến việc phát triển phác đồ điều trị trở nên khó khăn. Những lý do chính tại sao hiện nay không có cách chữa khỏi bệnh viêm gan B là:

1. Sự tồn tại của cccDNA: HBV thiết lập một nhóm DNA vòng tròn đóng cộng hóa trị (cccDNA) ổn định trong nhân tế bào gan bị nhiễm bệnh. CccDNA đóng vai trò là khuôn mẫu để phiên mã virus và tồn tại ngay cả trong quá trình điều trị bằng thuốc kháng vi-rút. Các chất chống vi-rút hiện tại, chẳng hạn như chất tương tự nucleos(t)ide, ức chế sự nhân lên của vi-rút nhưng không trực tiếp nhắm mục tiêu hoặc loại bỏ cccDNA. Kết quả là, virus có thể hoạt động trở lại sau khi ngừng điều trị, khiến việc điều trị khỏi hoàn toàn trở nên khó khăn.
2. Sự tích hợp của virus: HBV DNA có thể tích hợp vào bộ gen của tế bào chủ, dẫn đến việc sản xuất các protein của virus, chẳng hạn như kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg), ngay cả khi virus không hoạt động nhân lên. DNA HBV tích hợp không được nhắm mục tiêu bởi các liệu pháp chống vi-rút hiện tại và có thể góp phần vào sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC).
3. Trốn tránh hệ thống miễn dịch: HBV đã phát triển các chiến lược để trốn tránh phản ứng miễn dịch của vật chủ, điều này rất quan trọng để loại bỏ virus. Kháng nguyên e viêm gan B (HBeAg) và một lượng lớn các hạt dưới virus (các hạt hình cầu và dạng sợi) có thể đóng vai trò là mồi nhử miễn dịch, làm suy yếu và định hướng sai hệ thống miễn dịch. Ngoài ra, HBV polymerase thiếu hoạt động hiệu đính, dẫn đến tỷ lệ đột biến cao và xuất hiện các biến thể trốn thoát miễn dịch.
4. Đáp ứng miễn dịch hạn chế: Nhiễm HBV mạn tính được đặc trưng bởi phản ứng tế bào T yếu và không hiệu quả. Các tế bào T cạn kiệt biểu hiện các thụ thể ức chế, chẳng hạn như PD-1, làm giảm khả năng loại bỏ vi rút của chúng. Khôi phục phản ứng mạnh mẽ và chức năng của tế bào T là một thách thức lớn trong việc đạt được phương pháp chữa khỏi bệnh viêm gan B.
5. Kích hoạt lại virus: HBV có thể gây nhiễm trùng tiềm ẩn ở gan, có khả năng tái hoạt động trong thời gian ức chế miễn dịch, chẳng hạn như trong quá trình hóa trị hoặc điều trị ức chế miễn dịch. Sự hiện diện của cccDNA và DNA virus tích hợp cho phép virus hoạt động trở lại thậm chí nhiều năm sau khi tình trạng nhiễm trùng đã được giải quyết rõ ràng.
6. Thiếu thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp: Không giống như vi-rút viêm gan C (HCV), trong đó thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp (DAA) đã cách mạng hóa tỷ lệ điều trị và chữa khỏi, hiện tại không có DAA nào được phê duyệt nhắm mục tiêu cụ thể vào protein HBV hoặc cccDNA. Sự phát triển của các tác nhân như vậy là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực nhưng đã bị cản trở bởi cấu trúc và vòng đời phức tạp của HBV.

Bất chấp những thách thức này, nghiên cứu đang tiến hành vẫn tập trung vào việc phát triển các liệu pháp mới có thể đạt được phương pháp chữa trị chức năng cho bệnh viêm gan B, đặc trưng là mất HBsAg kéo dài và HBV DNA không thể phát hiện được. Các chiến lược đang được khám phá bao gồm nhắm mục tiêu cccDNA, tăng cường phản ứng miễn dịch và xác định các mục tiêu chống vi-rút mới. Tuy nhiên, cấu trúc đặc biệt và vòng đời của HBV tiếp tục đặt ra những trở ngại đáng kể trong việc tìm kiếm phác đồ điều trị triệt căn.

Dịch tễ học:

Tỷ lệ nhiễm HBV trên toàn cầu rất khác nhau, với tỷ lệ cao nhất được quan sát thấy ở châu Phi cận Sahara và Đông Á, nơi 5-10% dân số trưởng thành bị nhiễm mạn tính [2]. Ngược lại, tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính thấp hơn 1% ở Tây Âu và Bắc Mỹ [2]. Trên toàn cầu, kiểu gen HBV A và D chiếm ưu thế, tiếp theo là kiểu gen B và C, phổ biến hơn ở châu Á [3]. Các con đường lây truyền HBV chính khác nhau tùy theo vùng địa lý và tỷ lệ lưu hành. Ở những khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao, lây truyền chu sinh từ mẹ bị nhiễm sang con và lây truyền ngang trong thời thơ ấu là phương thức lây nhiễm chính [4]. Ở các quốc gia có tỷ lệ nhiễm thấp, HBV chủ yếu lây lan qua quan hệ tình dục và tiêm chích ma túy [4]. Lây truyền liên quan đến chăm sóc sức khỏe có thể xảy ra ở bất kỳ môi trường nào, điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của các biện pháp phòng ngừa phổ quát và thực hành tiêm an toàn.

Diễn biến tự nhiên:

Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV rất phức tạp và thay đổi, bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tuổi nhiễm bệnh, yếu tố virus và đáp ứng miễn dịch của vật chủ. Nhiễm HBV cấp tính thường không có triệu chứng hoặc nhẹ ở trẻ em và thanh niên nhưng có thể gây viêm gan có triệu chứng ở người lớn tuổi. Phần lớn (90-95%) nhiễm trùng cấp tính ở người trưởng thành có hệ miễn dịch bình thường là tự giới hạn, với sự thanh thải kháng nguyên bề mặt HBV (HBsAg) trong vòng 6 tháng [5]. Tuy nhiên, lây truyền chu sinh dẫn đến nhiễm HBV mạn tính ở 90% trẻ sinh ra từ bà mẹ có HBeAg dương tính [5].

Nhiễm HBV mạn tính là một quá trình động có thể được chia thành bốn giai đoạn dựa trên tình trạng HBeAg, nồng độ HBV DNA, nồng độ ALT và mô học gan (Bảng 1) [6]. Giai đoạn dung nạp miễn dịch, đặc trưng bởi nồng độ HBV DNA cao, ALT bình thường và tình trạng viêm gan ở mức tối thiểu, có thể kéo dài hàng thập kỷ ở những người nhiễm bệnh chu sinh. Giai đoạn hoạt động miễn dịch, hay viêm gan B mạn tính dương tính với HBeAg, được đánh dấu bằng ALT tăng cao, nồng độ HBV DNA cao và viêm gan hoạt động. Chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti-HBe đánh dấu sự chuyển đổi sang giai đoạn mang không hoạt động, với HBV DNA thấp hoặc không thể phát hiện được và ALT bình thường. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể bước vào giai đoạn viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính với nồng độ HBV DNA và ALT dao động và xơ gan tiến triển. Các giai đoạn này không nhất thiết phải tuần tự và có thể xảy ra chuyển đổi huyết thanh ngược.

Bảng 1. Đặc điểm của các giai đoạn nhiễm HBV mạn tính [6]

Biểu hiện lâm sàng:

Nhiễm HBV cấp tính không có triệu chứng ở 70% người trưởng thành, trong khi số còn lại có thể gặp các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, buồn nôn, đau bụng và vàng da [7]. Viêm gan tối cấp, đặc trưng bởi bệnh não gan và rối loạn đông máu, xảy ra ở 0,1-0,5% số ca nhiễm trùng cấp tính và có tỷ lệ tử vong cao [7].

Nhiễm HBV mạn tính thường không có triệu chứng trong nhiều thập kỷ. Khi xuất hiện, các triệu chứng thường nhẹ và không đặc hiệu, chẳng hạn như mệt mỏi và khó chịu ở hạ sườn phải. Sự phát triển của xơ gan có thể dẫn đến các dấu hiệu tăng áp lực tĩnh mạch cửa và mất bù gan, bao gồm cổ trướng, chảy máu do giãn tĩnh mạch và bệnh não. HCC có thể xảy ra ở cả bệnh nhân xơ gan và không xơ gan có HBV mạn tính, nhấn mạnh sự cần thiết phải theo dõi thường xuyên. Các biểu hiện ngoài gan của nhiễm HBV bao gồm viêm đa động mạch, viêm cầu thận và cryoglobulin máu hỗn hợp, mặc dù những biểu hiện này ít phổ biến hơn so với nhiễm HCV [8].