Xét nghiệm procalcitonin: nguyên lý và ứng dụng trên lâm sàng

I. Giới thiệu A. Định nghĩa và sinh hóa của procalcitonin (PCT) – PCT là tiền chất peptide gồm 116 axit amin của hormone calcitonin, thường được sản xuất bởi tế bào C của tuyến giáp (1). – Ở người khỏe mạnh, nồng độ PCT thấp (<0,05 ng/mL), nhưng trong quá trình nhiễm khuẩn, PCT được tổng hợp bởi nhiều mô và cơ quan khác nhau, dẫn đến nồng độ trong huyết thanh tăng lên đáng kể (2). – PCT là phân tử ổn định, có thời gian bán hủy từ 25-30 giờ nên là dấu ấn sinh học thích hợp để theo dõi hàng ngày (3). B. Lịch sử PCT như một dấu ấn sinh học trong thực hành lâm sàng – Năm 1993, Assicot và cộng sự lần đầu tiên báo cáo nồng độ PCT huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng, cho thấy tiềm năng của nó như một dấu ấn sinh học đối với các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn (4). – Kể từ đó, nhiều nghiên cứu đã khảo sát giá trị chẩn đoán và tiên lượng của PCT trong các bối cảnh lâm sàng khác nhau, bao gồm nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường hô hấp và quản lý kháng sinh (5, 6). II. Nguyên tắc xét nghiệm PCT A. Cảm ứng và giải phóng PCT trong quá trình nhiễm khuẩn 1. Kích thích sản xuất PCT bằng nội độc tố của vi khuẩn và các cytokine gây viêm – Nội độc tố của vi khuẩn, như lipopolysaccharide (LPS), và các cytokine tiền viêm, bao gồm interleukin-1β (IL- 1β), IL-6 và yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α), kích thích sản xuất PCT ở các mô khác nhau, bao gồm gan, phổi và ruột (7, 8). – Cơ chế chính xác của cảm ứng PCT trong quá trình nhiễm vi khuẩn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng nó được cho là liên quan đến việc kích hoạt các thụ thể giống Toll (TLR) và đường dẫn tín hiệu yếu tố hạt nhân-κB (NF-κB) (9). 2. Mối tương quan giữa nồng độ PCT và mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn – Một số nghiên cứu đã chứng minh mối tương quan dương tính (tương quan thuận) giữa nồng độ PCT huyết thanh và mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn, được đánh giá bằng điểm lâm sàng, rối loạn chức năng cơ quan và tỷ lệ tử vong (10, 11). – Nồng độ PCT cao hơn có liên quan đến các nhiễm trùng nặng hơn, chẳng hạn như sốc nhiễm trùng, trong khi nồng độ PCT thấp hơn được quan sát thấy ở các nhiễm trùng khu trú hoặc các tình trạng viêm không nhiễm trùng (12). B. Phương pháp đo PCT 1. Xét nghiệm miễn dịch: ELISA, xét nghiệm hóa phát quang và xét nghiệm tại chỗ – Nhiều xét nghiệm miễn dịch khác nhau đã được phát triển để định lượng PCT trong các mẫu huyết thanh hoặc huyết tương, bao gồm xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme (ELISA), xét nghiệm hóa phát quang xét nghiệm miễn dịch (CLIA) và xét nghiệm tại điểm chăm sóc (POCT) (13). – Các xét nghiệm này sử dụng kháng thể đơn dòng hoặc đa dòng đặc hiệu với các epitop khác nhau của phân tử PCT, cho phép phát hiện độ nhạy và đặc hiệu của PCT (14). 2. Hiệu suất phân tích và hạn chế của các xét nghiệm khác nhau – Hiệu suất phân tích của xét nghiệm PCT khác nhau tùy thuộc vào phương pháp và nhà sản xuất, với sự khác biệt về độ nhạy, độ đặc hiệu và thời gian thực hiện (15). – Một số xét nghiệm có thể bị ảnh hưởng do phản ứng chéo với các peptide liên quan đến calcitonin khác hoặc do sự hiện diện của kháng thể dị thể, dẫn đến kết quả dương tính giả hoặc âm tính giả (16). – Việc tiêu chuẩn hóa các xét nghiệm PCT vẫn còn là một thách thức, vì các phương pháp khác nhau có thể mang lại kết quả khác nhau, gây khó khăn cho việc so sánh nồng độ PCT giữa các nghiên cứu và tổ chức (17). III. Ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm PCT A. Chẩn đoán và phân biệt các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn 1. PCT như một dấu ấn sinh học cho nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng – PCT đã được nghiên cứu rộng rãi như một dấu ấn sinh học để chẩn đoán và phân tầng nguy cơ nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng (18, 19). – Một phân tích tổng hợp của Wacker và cộng sự phát hiện ra rằng PCT có độ nhạy tổng hợp là 77% và độ đặc hiệu là 79% trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết, với độ chính xác cao hơn trong những trường hợp nặng hơn (20). – Hướng dẫn của Chiến dịch Surviving Sepsis khuyến nghị sử dụng PCT như một công cụ chẩn đoán bổ trợ cho nhiễm trùng huyết, kết hợp với đánh giá lâm sàng và các kết quả xét nghiệm khác (21). 2. Phân biệt nhiễm khuẩn với nhiễm virus và tình trạng viêm không nhiễm trùng – PCT đã được chứng minh là hữu ích trong việc phân biệt nhiễm trùng do vi khuẩn với nhiễm virus, đặc biệt là trong nhiễm trùng đường hô hấp (22, 23). – Một đánh giá có hệ thống của Simon và cộng sự phát hiện ra rằng PCT có độ nhạy tổng hợp là 88% và độ đặc hiệu là 81% để phân biệt nhiễm trùng do vi khuẩn và virus (24). – Tuy nhiên, nồng độ PCT cũng có thể tăng cao trong một số tình trạng viêm không nhiễm trùng như chấn thương, phẫu thuật và khối u ác tính, làm hạn chế tính đặc hiệu của nó (25). B. Quản lý kháng sinh và hướng dẫn điều trị 1. Sơ đồ khởi đầu và ngừng sử dụng kháng sinh theo hướng dẫn của PCT – Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã nghiên cứu việc sử dụng các phác đồ theo hướng dẫn của PCT để bắt đầu và ngừng điều trị bằng kháng sinh ở các bối cảnh lâm sàng khác nhau, bao gồm nhiễm trùng huyết, đường hô hấp nhiễm trùng và các đơn vị chăm sóc đặc biệt (26, 27). – Các thuật toán này thường khuyến nghị bắt đầu dùng kháng sinh khi nồng độ PCT vượt quá một ngưỡng nhất định (ví dụ: 0,25 hoặc 0,5 ng/mL) và ngừng điều trị khi nồng độ PCT giảm xuống dưới ngưỡng khác (ví dụ: 0,1 hoặc 0,25 ng/mL) hoặc giảm theo một tỷ lệ phần trăm nhất định từ giá trị đỉnh (28). 2. Tác động của việc quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT đối với kết quả lâm sàng và mức tiêu thụ kháng sinh – Phân tích tổng hợp ở cấp độ bệnh nhân của Schuetz và cộng sự. nhận thấy rằng quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT có liên quan đến việc giảm phơi nhiễm kháng sinh và giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính (29). – Một phân tích tổng hợp khác của Meier và cộng sự cho thấy các thuật toán hướng dẫn PCT làm giảm thời gian sử dụng kháng sinh và tổng lượng kháng sinh tiếp xúc ở những bệnh nhân bị bệnh nặng do nhiễm trùng và nhiễm trùng huyết mà không làm tăng tỷ lệ tử vong hoặc thất bại điều trị (30). – Tuy nhiên, các giá trị và thuật toán giới hạn PCT tối ưu có thể khác nhau tùy thuộc vào bối cảnh lâm sàng và nhóm bệnh nhân, và cần nghiên cứu thêm để hoàn thiện các chiến lược này (31). C. Tiên lượng và phân tầng nguy cơ 1. Mối liên quan giữa nồng độ PCT và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nguy kịch – Một số nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan giữa nồng độ PCT tăng cao và tỷ lệ tử vong tăng lên ở những bệnh nhân bị bệnh nặng do nhiễm trùng huyết và các bệnh nhiễm trùng khác (32, 33). – Một phân tích tổng hợp của Liu và cộng sự nhận thấy rằng nồng độ PCT cao hơn có liên quan đến nguy cơ tử vong cao hơn ở bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm trùng huyết, với nguy cơ tương đối gộp là 2,60 cho mỗi lần PCT tăng gấp 10 lần (34). 2. PCT là yếu tố dự đoán thất bại điều trị và mức độ nghiêm trọng của bệnh – Nồng độ PCT cũng đã được chứng minh là dự đoán thất bại điều trị và mức độ nghiêm trọng của bệnh ở nhiều bệnh truyền nhiễm khác nhau, chẳng hạn như viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CAP) và nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) (35, 36). – Ở những bệnh nhân mắc CAP, nồng độ PCT cao hơn khi nhập viện có liên quan đến việc tăng nguy cơ thất bại điều trị, cần thở máy và tử vong (37). IV. Những hạn chế và cạm bẫy của xét nghiệm PCT A. Kết quả dương tính giả và âm tính giả 1. PCT tăng cao trong các tình trạng không nhiễm trùng: phẫu thuật, chấn thương và khối u ác tính – Nồng độ PCT có thể tăng cao trong nhiều tình trạng không nhiễm trùng khác nhau, dẫn đến dương tính giả kết quả và khả năng sử dụng kháng sinh không cần thiết (38). – Phẫu thuật, chấn thương và bỏng nặng có thể gây ra phản ứng viêm toàn thân và làm tăng nồng độ PCT, ngay cả khi không có nhiễm trùng (39). – Một số bệnh ác tính, đặc biệt là u thần kinh nội tiết và ung thư phổi tế bào nhỏ, cũng có thể gây tăng nồng độ PCT do sản xuất lạc chỗ (40). 2. PCT thấp ở các bệnh nhiễm trùng khu trú và bệnh nhân bị ức chế miễn dịch – Nồng độ PCT có thể vẫn thấp ở các nhiễm trùng khu trú, chẳng hạn như áp xe hoặc viêm mủ màng phổi, dẫn đến kết quả âm tính giả và có thể làm chậm trễ việc bắt đầu sử dụng kháng sinh (41). – Những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch, kể cả những người bị giảm bạch cầu trung tính hoặc đang dùng corticosteroid, có thể có phản ứng PCT yếu hơn với nhiễm trùng do vi khuẩn, làm giảm độ nhạy của xét nghiệm PCT (42). B. Sự thay đổi về giá trị ngưỡng PCT và phương pháp xét nghiệm 1. Thiếu tiêu chuẩn hóa giữa các xét nghiệm PCT khác nhau – Các xét nghiệm PCT khác nhau có thể mang lại kết quả khác nhau do sự khác biệt về độ đặc hiệu của kháng thể, hiệu chuẩn và phạm vi đo (43). – Việc thiếu tiêu chuẩn hóa giữa các xét nghiệm gây khó khăn cho việc so sánh mức PCT giữa các nghiên cứu và tổ chức, cản trở sự phát triển các thuật toán và giá trị ngưỡng có thể áp dụng phổ biến (44). 2. Ảnh hưởng của đặc điểm bệnh nhân và bối cảnh lâm sàng đến diễn giải PCT – Giá trị giới hạn PCT tối ưu để chẩn đoán nhiễm khuẩn và hướng dẫn điều trị bằng kháng sinh có thể khác nhau tùy thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân, chẳng hạn như tuổi tác, bệnh đi kèm và tình trạng miễn dịch (45). – Bối cảnh lâm sàng, bao gồm loại nhiễm trùng, mức độ nghiêm trọng của bệnh và việc tiếp xúc với kháng sinh trước đó, cũng có thể ảnh hưởng đến việc giải thích các mức PCT và hiệu suất của các thuật toán hướng dẫn PCT (46). – Do đó, cách tiếp cận chung cho xét nghiệm PCT có thể không phù hợp và các bác sĩ lâm sàng nên xem xét bối cảnh cụ thể và các yếu tố bệnh nhân khi diễn giải kết quả PCT (47). V. Tích hợp xét nghiệm PCT trong việc ra quyết định lâm sàng A. Kết hợp PCT với đánh giá lâm sàng và các công cụ chẩn đoán khác 1. Sử dụng PCT kết hợp với các dấu hiệu lâm sàng, hình ảnh và xét nghiệm vi sinh – Không nên sử dụng xét nghiệm PCT như một công cụ độc lập để chẩn đoán nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc hướng dẫn điều trị bằng kháng sinh, mà chỉ là công cụ hỗ trợ cho đánh giá lâm sàng và các phương thức chẩn đoán khác (48). – Bác sĩ lâm sàng nên tích hợp kết quả PCT với các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, kết quả chẩn đoán hình ảnh (ví dụ chụp X quang ngực hoặc chụp…