THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Hemophilia là một rối loạn chảy máu di truyền liên kết nhiễm sắc thể X, đặc trưng bởi sự thiếu hụt hoặc giảm chức năng của các yếu tố đông máu VIII (Hemophilia A) hoặc IX (Hemophilia B).

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc:
  • Hemophilia A: 1/5000 nam giới sinh ra
  • Hemophilia B: 1/30,000 nam giới sinh ra
• Phân bố: Ảnh hưởng chủ yếu đến nam giới; nữ giới là người mang gen
• Yếu tố nguy cơ: Tiền sử gia đình mắc bệnh

1.3. Sinh học phân tử và Cơ chế bệnh sinh

1.3.1. Gen và Protein

• Hemophilia A:
  • Gen: F8 trên nhiễm sắc thể X (Xq28)
  • Protein: Yếu tố VIII (FVIII)
  • Cấu trúc gen: 26 exon, khoảng 186 kb
  • Cấu trúc protein: 2,332 amino acid, tổ chức thành các domain A1-A2-B-A3-C1-C2
• Hemophilia B:
  • Gen: F9 trên nhiễm sắc thể X (Xq27)
  • Protein: Yếu tố IX (FIX)
  • Cấu trúc gen: 8 exon, khoảng 34 kb
  • Cấu trúc protein: 461 amino acid, tổ chức thành các domain Gla-EGF1-EGF2-Activation peptide-Catalytic

1.3.2. Đột biến gây bệnh

• Hemophilia A:
  • Đảo đoạn intron 22: 45-50% trường hợp nặng
  • Đảo đoạn intron 1: 2-5% trường hợp nặng
  • Đột biến điểm, mất đoạn nhỏ, chèn đoạn: phổ biến trong các trường hợp còn lại
• Hemophilia B:
  • Chủ yếu là đột biến điểm (>90% trường hợp)
  • Mất đoạn lớn hiếm gặp hơn

1.3.3. Cơ chế bệnh sinh phân tử

1. Thiếu hụt protein chức năng:
   • Đột biến vô nghĩa hoặc lệch khung dẫn đến protein bị cắt ngắn
   • Đột biến sai nghĩa ảnh hưởng đến cấu trúc hoặc chức năng protein
   • Đột biến vùng nối exon-intron gây ra cắt nối bất thường
2. Giảm tổng hợp protein:
   • Đột biến vùng promoter giảm phiên mã
   • Đột biến ảnh hưởng đến độ ổn định mRNA
3. Protein không ổn định hoặc bị phân hủy nhanh:
   • Đột biến ảnh hưởng đến quá trình folding protein
   • Đột biến làm tăng nhạy cảm với protease
4. Giảm tương tác với các yếu tố đông máu khác:
   • Đột biến ở vùng tương tác với yếu tố von Willebrand (vWF) đối với FVIII
   • Đột biến ở vùng tương tác với các yếu tố đông máu khác trong cascade đông máu

1.4. Sinh lý bệnh

1.4.1. Vai trò của FVIII và FIX trong quá trình đông máu

1. Hoạt hóa FVIII:
   • FVIII lưu thông trong máu dưới dạng phức hợp với vWF
   • Thrombin cắt FVIII tại các vị trí Arg372, Arg740, và Arg1689, tạo ra FVIII hoạt hóa (FVIIIa)
2. Hoạt hóa FIX:
   • FIXa được tạo ra bởi FXIa hoặc phức hợp TF-FVIIa
   • FIXa kết hợp với FVIIIa trên bề mặt phospholipid để tạo thành phức hợp tenase
3. Phức hợp tenase:
   • Gồm FIXa, FVIIIa, Ca2+, và phospholipid
   • Xúc tác cho sự hoạt hóa FX thành FXa
4. Tạo thrombin:
   • FXa kết hợp với FVa để tạo thành phức hợp prothrombinase
   • Phức hợp prothrombinase chuyển prothrombin thành thrombin
5. Tạo fibrin:
   • Thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin
   • Yếu tố XIIIa (được hoạt hóa bởi thrombin) ổn định mạng lưới fibrin

1.4.2. Hậu quả của thiếu hụt FVIII hoặc FIX

1. Giảm tạo thành phức hợp tenase:
   • Làm chậm quá trình hoạt hóa FX
   • Giảm tốc độ tạo thrombin
2. Giảm tạo thrombin:
   • Làm chậm quá trình chuyển fibrinogen thành fibrin
   • Giảm hoạt hóa tiểu cầu và các yếu tố đông máu khác
3. Cục máu đông không ổn định:
   • Giảm tạo mạng lưới fibrin
   • Tăng nhạy cảm với fibrinolysis
4. Rối loạn cầm máu sơ cấp:
   • Giảm hoạt hóa tiểu cầu do thiếu thrombin
   • Làm chậm quá trình tạo nút tiểu cầu
5. Tăng nguy cơ chảy máu:
   • Đặc biệt ở các khớp và cơ
   • Chảy máu kéo dài sau chấn thương hoặc phẫu thuật

Tóm tắt cơ chế bệnh sinh, sinh lý bệnh của Hemophilia

1.5. Phân loại

Dựa trên mức độ hoạt tính của yếu tố đông máu:

• Nặng: < 1% hoạt tính bình thường
• Trung bình: 1-5% hoạt tính bình thường
• Nhẹ: > 5% đến < 40% hoạt tính bình thường

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Triệu chứng:
  • Chảy máu kéo dài sau chấn thương nhỏ hoặc phẫu thuật
  • Chảy máu tự phát vào khớp (hemarthrosis) và cơ
  • Chảy máu dưới da và niêm mạc dễ dàng
• Dấu hiệu:
  • Sưng, đau và hạn chế vận động khớp trong chảy máu tự phát vào khớp
  • Khối máu tụ trong cơ
  • Chảy máu kéo dài từ vết thương nhỏ

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm sàng lọc

• Công thức máu: Thường bình thường, trừ khi có thiếu máu do mất máu
• Thời gian prothrombin (PT): Bình thường
• Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT): Kéo dài

2.2.2. Xét nghiệm chẩn đoán xác định

• Định lượng hoạt tính yếu tố VIII (Hemophilia A)
• Định lượng hoạt tính yếu tố IX (Hemophilia B)

2.2.3. Xét nghiệm bổ sung

• Xét nghiệm kháng đông đường chuyển (mixing study): Để phân biệt với chất ức chế
• Định lượng kháng thể kháng FVIII hoặc FIX: Nếu nghi ngờ có chất ức chế
• Xét nghiệm di truyền phân tử: Xác định đột biến gây bệnh

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

• Lâm sàng: Biểu hiện chảy máu đặc trưng
• Xét nghiệm: Giảm hoạt tính FVIII (Hemophilia A) hoặc FIX (Hemophilia B)
• Di truyền: Xác định đột biến gây bệnh trên gen F8 hoặc F9

2.4. Chẩn đoán phân biệt

• Bệnh von Willebrand
• Thiếu hụt các yếu tố đông máu khác
• Rối loạn chức năng tiểu cầu
• Bệnh lý gan

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

• Điều trị thay thế yếu tố đông máu thiếu hụt
• Kiểm soát và phòng ngừa biến chứng
• Quản lý lâu dài để cải thiện chất lượng cuộc sống

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Điều trị thay thế yếu tố đông máu

a. Sản phẩm yếu tố đông máu tái tổ hợp:

• Hemophilia A:
  • Recombinant FVIII (rFVIII): Advate, Kogenate, Novoeight, Nuwiq
  • rFVIII với thời gian bán thải kéo dài: Eloctate, Adynovate, Jivi
• Hemophilia B:
  • Recombinant FIX (rFIX): BeneFIX, Rixubis
  • rFIX với thời gian bán thải kéo dài: Alprolix, Idelvion

b. Sản phẩm yếu tố đông máu nguồn gốc huyết tương:

• Hemophilia A: Chế phẩm cô đặc yếu tố VIII nguồn gốc huyết tương
• Hemophilia B: Chế phẩm cô đặc yếu tố IX nguồn gốc huyết tương

c. Liều lượng và tần suất:

• Điều trị theo nhu cầu:
  • Hemophilia A: 20-50 IU/kg, tùy mức độ chảy máu
  • Hemophilia B: 40-100 IU/kg, tùy mức độ chảy máu
• Điều trị dự phòng:
  • Hemophilia A: 20-40 IU/kg, 3 lần/tuần hoặc 20-65 IU/kg, 2 lần/tuần (với sản phẩm thời gian bán thải kéo dài)
  • Hemophilia B: 40-60 IU/kg, 2 lần/tuần hoặc 50-100 IU/kg, 1 lần/tuần (với sản phẩm thời gian bán thải kéo dài)

3.2.2. Điều trị không thay thế yếu tố đông máu

a. Desmopressin (DDAVP):

• Chỉ định: Hemophilia A nhẹ và trung bình
• Liều: 0.3 μg/kg, truyền tĩnh mạch hoặc xịt mũi

b. Axit tranexamic: