Bài giảng Viêm khớp dạng thấp dành cho sau đại học

Mục tiêu học tập:

1. Hiểu được dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh và đặc điểm lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp
2. Nhận biết tiêu chuẩn chẩn đoán và xét nghiệm chẩn đoán phù hợp bệnh viêm khớp dạng thấp
3. Mô tả cơ chế tác dụng, hiệu quả, an toàn và vai trò trong điều trị các thuốc dùng để điều trị viêm khớp dạng thấp, bao gồm NSAID, glucocorticoid, DMARD tổng hợp thông thường, DMARD sinh học và DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu
4. Thảo luận về vai trò của các liệu pháp không dùng thuốc trong điều trị viêm khớp dạng thấp
5. Hiểu rõ các yếu tố tiên lượng, các biến chứng tiềm ẩn và bệnh đi kèm cũng như những cân nhắc ở các quần thể đặc biệt trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Đề cương BÀI GIẢNG:
I. Giới thiệu
A. Định nghĩa và dịch tễ học của bệnh viêm khớp dạng thấp
B. Sinh lý bệnh và cơ sở miễn dịch học
II. Biểu hiện lâm sàng
A. Triệu chứng và kết quả khám lâm sàng
B. Tiêu chuẩn chẩn đoán
C. Xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh
III. Điều trị
A. Liệu pháp dùng thuốc

1. NSAID
2. Glucocorticoid
3. DMARD tổng hợp thông thường
4. DMARD sinh học
5. DMARD tổng hợp có mục tiêu
   B. Các liệu pháp không dùng thuốc
6. Vật lý trị liệu và nghề nghiệp
7. Ca phẫu thuật
8. Thay đổi lối sống
   IV. Tiên lượng và kết quả
   V. Bệnh đi kèm và biểu hiện ngoài khớp
   VI. Nhóm đối tượng đặc biệt
   A. Mang thai và cho con bú
   B. Bệnh nhân lão khoa
   VII. Kết luận
   VIII. Những điểm chính

I. Giới thiệu

A. Định nghĩa và dịch tễ học
Viêm khớp dạng thấp (VKDT, tiếng Anh: Rheumatoid Athritis (RA)) là một rối loạn viêm tự miễn hệ thống, mãn tính, ảnh hưởng chủ yếu đến các khớp hoạt dịch. Nó được đặc trưng bởi viêm đa khớp đối xứng dẫn đến phá hủy và biến dạng khớp. Tỷ lệ mắc bệnh VKDT toàn cầu được ước tính là 0,5-1,0% ở dân số trưởng thành, với tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 40 trên 100.000.[1] VKDT ưu thế là nữ, với tỷ lệ mắc nữ/nam khoảng 3:1. Độ tuổi khởi phát phổ biến nhất là từ 30 đến 50 tuổi.[2]

B. Cơ sở sinh lý bệnh và miễn dịch
VKDT là một rối loạn phức tạp liên quan đến sự tương tác giữa các yếu tố di truyền và môi trường. Cơ chế bệnh sinh liên quan đến sự phá vỡ khả năng dung nạp miễn dịch dẫn đến tự miễn dịch. Các đặc điểm miễn dịch chính bao gồm:

1. Vai trò của di truyền
   Yếu tố di truyền chiếm khoảng 60% nguy cơ phát triển VKDT.[3] Mối liên hệ di truyền mạnh nhất là với các alen HLA-DR có chứa “eptope chung”, một chuỗi 5 axit amin trong chuỗi HLA-DRB1. Các epitope chung được tìm thấy ở 80% bệnh nhân VKDT so với 25-40% dân số nói chung.[4] Hơn 100 locus nguy cơ không phải HLA cũng đã được xác định, nhiều trong số đó có liên quan đến việc điều hòa hệ thống miễn dịch.[5]
2. Tự kháng thể
   Tự kháng thể là một đặc điểm nổi bật của VKDT. Hai loại tự kháng thể hữu ích nhất về mặt lâm sàng là yếu tố dạng thấp (RF) và kháng thể protein kháng citrullin hóa (ACPA). RF, một kháng thể chống lại phần Fc của IgG, được tìm thấy ở 60-80% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nhưng cũng có thể xảy ra ở các bệnh tự miễn dịch khác, nhiễm trùng mãn tính và thậm chí cả ở những người khỏe mạnh.[6] ACPA, được đo bằng kháng thể peptide citrullin hóa chống tuần hoàn (Anti-CCP), đặc hiệu hơn đối với VKDT, với độ đặc hiệu là 95% và có thể phát hiện được ở 60-70% bệnh nhân.[7] ACPA phát triển là kết quả của quá trình tổng hợp protein sau dịch mã và có thể được phát hiện nhiều năm trước khi phát bệnh lâm sàng.[8]
3. Tế bào miễn dịch
   Cả tế bào miễn dịch bẩm sinh và tế bào miễn dịch thích nghi đều có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của VKDT.[9] Các đại thực bào xâm nhập sớm vào màng hoạt dịch và tạo ra các cytokine gây viêm như TNF-alpha, IL-1 và IL-6. Tế bào đuôi gai trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T. Tế bào T CD4+, đặc biệt là tập hợp con Th1 và Th17, có nhiều trong màng hoạt dịch. Tế bào B tạo ra các tự kháng thể, hoạt động như tế bào trình diện kháng nguyên và tiết ra các cytokine. Bạch cầu trung tính tích tụ trong dịch khớp và giải phóng các loại oxy phản ứng, protease và bẫy ngoại bào.
4. Cytokine
   Một loạt các cytokine gây viêm có liên quan đến sinh bệnh học của VKDT, với TNF-alpha, IL-1 và IL-6 đóng vai trò trung tâm.[10] Những cytokine này được sản xuất bởi đại thực bào, nguyên bào sợi và các tế bào miễn dịch khác trong màng hoạt dịch và dẫn đến viêm, thoái hóa sụn và xói mòn xương. Các cytokine khác như IL-17, GM-CSF và interferon loại I cũng góp phần.
5. Nguyên bào sợi hoạt dịch
   Nguyên bào sợi hoạt dịch có kiểu hình xâm lấn, hung hãn ở VKDT và là chất trung gian chính của sự phá hủy khớp.[11] Chúng sản xuất metallicoproteinase làm thoái hóa sụn, biểu hiện RANKL kích hoạt các huỷ cốt bào gây xói mòn xương và tiết ra các cytokine và chemokine gây viêm kéo dài tình trạng viêm.

II. Biểu hiện lâm sàng

A. Các triệu chứng và phát hiện khi khám thực thể
VKDT thường xuất hiện với sự khởi phát dần dần của viêm đa khớp phát triển qua nhiều tuần đến nhiều tháng.[12] Không phổ biến, nó có thể khởi phát đột ngột.

1. Đặc điểm khớp
   a) Phân bố: Đặc trưng là viêm đa khớp đối xứng ảnh hưởng đến các khớp vừa và nhỏ, đặc biệt là khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay (MCP) và khớp liên đốt gần (PIP). Sự tham gia của khớp bàn-ngón chân metatarsophalangeal (MTP) cũng rất phổ biến. Các khớp lớn như đầu gối, mắt cá chân, khuỷu tay và vai thường xuyên bị ảnh hưởng nhưng hiếm khi riêng biệt.
   b) Cứng khớp buổi sáng: Các triệu chứng viêm khớp thường nặng nhất vào buổi sáng, cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ trước khi cải thiện tối đa, trái ngược với tình trạng cứng khớp ngắn trong viêm xương khớp.
   c) Viêm màng hoạt dịch: Các khớp bị viêm có biểu hiện sưng, đau, nóng và phạm vi cử động hạn chế. Viêm màng hoạt dịch có thể sờ thấy với cảm giác xốp hoặc lầy lội rất gợi ý đến VKDT.
   d) Biến dạng: Thiệt hại tiến triển dẫn đến các biến dạng đặc trưng:

• Lệch trụ của ngón tay ở khớp bàn ngón tay MCP
• Biến dạng cổ thiên nga (tăng PIP và gấp khớp liên đốt xa [DIP])
• Biến dạng Boutonniere (gập PIP và duỗi quá mức khớp DIP)
• Biến dạng ngón tay cái kiểu Z (gấp khớp gian ngón cái và duỗi quá mức khớp MCP của ngón tay cái)

2. Đặc điểm ngoài khớp
   a) Triệu chứng toàn thân: Thường gặp sốt nhẹ, mệt mỏi, khó chịu, chán ăn và sụt cân, đặc biệt khi bệnh hoạt động mạnh.
   b) Các nốt dạng thấp: Các nốt dưới da trên bề mặt cơ duỗi hoặc các điểm áp lực xảy ra ở 20-30% bệnh nhân, thường gặp hơn ở bệnh có RF dương tính.[13]
   c) Các biểu hiện ngoài khớp khác sẽ được trình bày kỹ hơn ở Mục V.

B. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Năm 2010, Hiệp hội Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR) và Liên đoàn Chống Thấp khớp Châu Âu (EULAR) đã hợp tác để phát triển một hệ thống phân loại mới cho VKDT để xác định bệnh nhân ở giai đoạn sớm hơn của bệnh.[14] Các tiêu chí bao gồm sự liên quan đến khớp, huyết thanh học (RF và ACPA), chất phản ứng giai đoạn cấp tính (ESR và CRP) và thời gian xuất hiện triệu chứng:

Cần có điểm ≥6 trên 10 để phân loại VKDT rõ ràng. Đây là những tiêu chí phân loại để xác định các nhóm tương đối đồng nhất cho các nghiên cứu, không phải là tiêu chí chẩn đoán nhằm mục đích sử dụng lâm sàng. Chẩn đoán lâm sàng VKDT có thể được thực hiện ở những bệnh nhân bị viêm khớp không đáp ứng các tiêu chí phân loại.

C. Xét nghiệm và hình ảnh

1. Xét nghiệm
   a) Tự kháng thể: RF được tìm thấy ở 60-80% và ACPA ở 60-70% bệnh nhân VKDT. [6,7] ACPA có thể xuất hiện trước khi khởi phát lâm sàng bệnh viêm khớp nhiều năm và có liên quan đến bệnh ăn mòn và các biểu hiện ngoài khớp .[số 8] Hiệu giá RF hoặc ACPA > 3 lần giới hạn trên của mức bình thường được coi là dương tính cao.
   b) Các chất phản ứng ở giai đoạn cấp tính: Tốc độ lắng hồng cầu (ESR) và/hoặc protein phản ứng C (CRP) tăng cao cho thấy tình trạng viêm đang hoạt động nhưng không đặc hiệu cho VKDT. Khoảng 40% bệnh nhân có giá trị bình thường mặc dù bệnh đang hoạt động.[15]
   c) Công thức máu toàn phần: Thiếu máu do viêm mãn tính (Thiếu máu đẳng sắc-hồng cầu bình thường, Normocytic Normochromic anemia) thường gặp ở bệnh đang hoạt động. Số lượng tiểu cầu thường tăng lên. Tăng bạch cầu có thể xảy ra nhưng tăng cao quá mức cần phải xem xét các chẩn đoán thay thế như nhiễm trùng.
   d) Khác: Kháng thể kháng nhân được tìm thấy ở tỷ lệ lên tới 40%, nhưng thường ở hiệu giá thấp.[16] Sự tăng cao ferritin có thể xảy ra như một chất phản ứng giai đoạn cấp tính. Albumin huyết thanh có thể giảm khi có tình trạng viêm hoạt động.
2. Chẩn đoán hình ảnh
   a) Chụp X quang: Nên chụp X-quang bàn tay, bàn chân khi chẩn đoán và định kỳ để theo dõi tổn thương. Các dấu hiệu đặc trưng bao gồm loãng xương quanh khớp, thu hẹp khe khớp và xói mòn bờ (đặc biệt là ở các khớp MCP, PIP và MTP).[17] Xói mòn cho thấy thiệt hại không thể đảo ngược và có liên quan đến tiên lượng xấu hơn.
   b) Siêu âm: Siêu âm cơ xương khớp có thể hình dung tình trạng phì đại hoạt dịch, tràn dịch và bào mòn, đồng thời đánh giá tín hiệu Doppler công suất tăng cho thấy tình trạng viêm đang hoạt động.[18] Nó nhạy hơn khám lâm sàng để phát hiện viêm màng hoạt dịch.
   c) MRI: Chụp cộng hưởng từ là phương pháp nhạy nhất để phát hiện sớm tình trạng viêm và trợt khớp ở bệnh nhân. Phù tủy xương là dấu hiệu của sự xói mòn trong tương lai.[19] MRI không được sử dụng thường xuyên để chẩn đoán nhưng có thể hữu ích trong một số trường hợp chọn lọc.

III. Điều trị

Mục tiêu điều trị chính ở VKDT là kiểm soát tình trạng viêm, ngăn ngừa tổn thương và biến dạng khớp, đồng thời tối đa hóa chất lượng cuộc sống và chức năng. Các chiến lược điều trị đã được cải thiện đáng kể trong nhiều thập kỷ qua với sự phát triển của các phương pháp trị liệu mới và phương pháp điều trị theo mục tiêu. Các hướng dẫn hiện nay nhấn mạnh đến việc điều trị tích cực sớm để đạt được mức độ hoạt động hoặc thuyên giảm bệnh thấp.[20]

A. Liệu pháp dược lý

1. NSAID
   Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) giúp giảm triệu chứng đau và cứng khớp nhưng không ngăn ngừa tổn thương khớp hoặc tiến triển bệnh.[21] Chúng thường được sử dụng như thuốc hỗ trợ cho các liệu pháp khác. Các chất ức chế COX-2 chọn lọc có hiệu quả tương tự như các NSAID không chọn lọc với nguy cơ nhiễm độc đường tiêu hóa thấp hơn nhưng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch cao hơn.[22] Tất cả các NSAID đều có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa, rối loạn chức năng thận và các tác dụng phụ khác. NSAID tại chỗ là một lựa chọn để điều trị các khớp đơn lẻ có độc tính toàn thân thấp hơn.
2. Glucocorticoid
   Glucocorticoid toàn thân là chất chống viêm hiệu quả cao nhưng không ngăn ngừa tổn thương khớp. Chúng được sử dụng trong các liệu trình ngắn hạn để điều trị các đợt bùng phát hoặc làm liệu pháp “bắc cầu” khi bắt đầu điều trị DMARD với thời gian bắt đầu tác dụng bị trì hoãn. Việc sử dụng lâu dài bị hạn chế bởi các tác dụng phụ như loãng xương, tiểu đường, đục thủy tinh thể và nhiễm trùng.[23]

Tiêm glucocorticoid nội khớp rất hiệu quả để kiểm soát các khớp hoạt động riêng lẻ. Triamcinolone acetonide và methylprednisolone acetate thường được sử dụng. Hiệu quả thường kéo dài vài tuần đến vài tháng. Tiêm quá thường xuyên (hơn 3-4 mũi mỗi năm vào cùng một khớp) có thể gây tổn thương sụn.[24]

3. DMARD tổng hợp thông thường
   Các loại thuốc chống thấp khớp tổng hợp thông thường (csDMARD) là trụ cột của điều trị VKDT. Chúng không chỉ cải thiện các triệu chứng mà còn ngăn chặn sự tiến triển của bệnh trên X quang. Methotrexate là thuốc được sử dụng hàng đầu ở hầu hết bệnh nhân mà không có chống chỉ định.

a) Methotrexate: Methotrexate được bắt đầu bằng đường uống với liều 10-15 mg mỗi tuần và tăng lên liều mục tiêu 20-30 mg mỗi tuần trong 4-8 tuần nếu dung nạp. Sinh khả dụng của liều uống trên 15 mg thấp hơn, vì vậy dùng đường tiêm được ưu tiên ở liều cao hơn. Hiệu quả lâm sàng thường thấy rõ sau 6-12 tuần. Các tác dụng phụ bao gồm không dung nạp đường tiêu hóa, nhiễm độc gan, giảm tế bào chất và viêm phổi. Chống chỉ định bao gồm mang thai, suy thận nặng, bệnh gan mãn tính và sử dụng rượu nhiều. Bổ sung axit folic đồng thời làm giảm một số tác dụng phụ.[25]

b) Leflunomide: Leflunomide có hiệu quả tương tự methotrexate. Liều tấn công là 100 mg mỗi ngày trong 3 ngày, sau đó là liều duy trì 10-20 mg mỗi ngày. Tác dụng phụ tương tự như methotrexate, cộng thêm nguy cơ tổn thương gan nặng và tăng huyết áp. Nó có thời gian bán hủy rất dài nên cần loại bỏ thuốc bằng cholestyramine trước khi thụ thai.[26]

c) Sulfasalazine: Sulfasalazine kém hiệu quả hơn methotrexate nhưng là thuốc thay thế cho bệnh nhân có chống chỉ định. Nó được bắt đầu ở mức 500 mg hai lần mỗi ngày và tăng dần hàng tuần đến liều mục tiêu 2-3 gram mỗi ngày chia làm nhiều lần. Tác dụng phụ thường gặp nhất là không dung nạp đường tiêu hóa và phát ban.[27]

d) Hydroxychloroquine: Hydroxychloroquine có hiệu quả khiêm tốn nhưng có độ an toàn thuận lợi. Nó được sử dụng ở mức 200-400 mg mỗi ngày (<5 mg/kg). Tác dụng phụ chính cần quan tâm là nhiễm độc võng mạc, vì vậy cần phải khám mắt ban đầu và hàng năm. Nó an toàn trong thai kỳ và hữu ích cho việc quản lý thai kỳ.[28]

Sự kết hợp của csDMARD (ví dụ: “liệu pháp bộ ba” với methotrexate, sulfasalazine và hydroxychloroquine) có hiệu quả hơn đơn trị liệu và được sử dụng ở những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với methotrexate đơn thuần trước khi chuyển sang liệu pháp sinh học.[29]

4. DMARD sinh học
   DMARD sinh học (bDMARD) là các protein biến đổi gen có nguồn gốc từ gen người nhắm vào các cytokine hoặc phân tử bề mặt tế bào cụ thể. Chúng có hiệu quả cao trong điều trị VKDT, với khả năng không chỉ kiểm soát các dấu hiệu và triệu chứng mà còn ức chế sự tiến triển của X quang. Chúng thường được sử dụng kết hợp với methotrexate để cải thiện hiệu quả và giảm khả năng miễn dịch.

a) Thuốc ức chế TNF: Thuốc ức chế TNF là thuốc bDMARD đầu tiên được phát triển cho VKDT và vẫn được sử dụng rộng rãi nhất. Đã có năm loại thuốc trong nhóm này được phê duyệt: