Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường. CHƯƠNG 12. BỆNH LÝ THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐAU DO ĐIỀU TRỊ 

Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) – Ấn bản 2022
Chủ biên: Mitra Tavakoli – Nhà xuất bản: Elsevier
Biên dịch và Chú giải: THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG, TS.BS. NGÔ ĐỨC KỶ, TS.BS. NGUYỄN NGỌC HOÀ
Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website của Thư viện Medipharm: yhoclamsang.net – sachyhoc.com

CHƯƠNG 12. BỆNH LÝ THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐAU DO ĐIỀU TRỊ 

Treatment-induced painful diabetic neuropathy
Diabetic Neuropathy, Chapter 12, 201-210

Milla Rosengård-Bärlund và Hanna Harno
Khoa Nội tiết, Trung tâm Vùng bụng, Bệnh viện Đại học Helsinki và Đại học Helsinki, Helsinki, Phần Lan
Khoa Thần kinh học Lâm sàng, Thần kinh học, Bệnh viện Đại học Helsinki và Đại học Helsinki, Helsinki, Phần Lan

GIỚI THIỆU

“Viêm dây thần kinh do insulin” (Insulin Neuritis) là một thuật ngữ lịch sử (Historical Term) dùng để chỉ tình trạng bệnh lý thần kinh đau cấp tính (Acute Painful Neuropathy) liên quan đến việc khởi trị bằng insulin (Initiation of Insulin Treatment) và sự cải thiện kiểm soát đường huyết (Glycemic Control) sau đó ở bệnh nhân đái tháo đường. Caravati là người đầu tiên mô tả tình trạng này vào năm 1933 ở một bệnh nhân đái tháo đường típ 1 xuất hiện cơn đau dữ dội (Severe Pain) ngay sau khi kiểm soát đường huyết nhanh chóng (Rapid Glycemic Control) bằng insulin. Kể từ báo cáo ban đầu năm 1933, nhiều loạt ca bệnh nhỏ (Small Case Series) đã mô tả mối liên quan giữa sự khởi phát cấp tính (Acute Onset) của bệnh lý thần kinh đau và việc điều chỉnh nhanh (Rapid Correction) tình trạng tăng đường huyết.

Thuật ngữ “viêm dây thần kinh do insulin” không mô tả chính xác tình trạng này vì dạng bệnh lý thần kinh đau này có thể xảy ra sau khi dùng bất kỳ thuốc điều trị đái tháo đường (Antidiabetic Agent) nào. Do đó, các tác giả đề xuất thuật ngữ Bệnh lý thần kinh đái tháo đường do điều trị (Treatment-induced Neuropathy of Diabetes – TIND) là tên gọi mô tả chính xác hơn (Descriptive Name). Các biểu hiện lâm sàng chính (Main Clinical Manifestations) bao gồm đau dữ dội kháng trị (Treatment-resistant Pain) và rối loạn chức năng thần kinh tự chủ (Autonomic Dysfunction) thứ phát sau sự giảm nhanh Hemoglobin A1c (HbA1c), trong một số trường hợp đi kèm với sự tiến triển nặng lên (Worsening) của Bệnh võng mạc đái tháo đường (Diabetic Retinopathy – DR) và bệnh thận (Nephropathy).

Gibbons và Freeman đã xem xét hồi cứu (Retrospectively Reviewed) tất cả các cá nhân được chuyển đến một phòng khám chuyên sâu về bệnh lý thần kinh đái tháo đường (Tertiary Care Diabetes Neuropathy Clinic) trong 5 năm. Họ xác định được một nhóm nhỏ bệnh nhân đái tháo đường típ 1 bị bệnh lý thần kinh đau, xuất hiện trước đó (Preceded By) là một sự cải thiện đáng kể (Significant Improvement) về HbA1c. Theo đó, họ đề xuất ba tiêu chuẩn lâm sàng (Clinical Criteria) cho chẩn đoán TIND:

1. Giảm HbA1c ≥ 2% (22 mmol/mol) trong vòng 3 tháng.
2. Khởi phát cấp tính (Acute Onset) cơn đau thần kinh (Neuropathic Pain) và/hoặc rối loạn chức năng thần kinh tự chủ, diễn tiến cấp tính và nghiêm trọng đến mức bệnh nhân phải đi khám (Seek Medical Attention).
3. Đau thần kinh hoặc rối loạn chức năng thần kinh tự chủ bắt đầu trong vòng 8 tuần kể từ khi giảm HbA1c.

Ngoài ra, nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng những bệnh nhân phát triển TIND thường có mức HbA1c trước điều trị (Pretreatment HbA1c) rất cao > 10% (86 mmol/mol). Trong đoàn hệ này (Cohort), không có bệnh nhân nào mới được chẩn đoán đái tháo đường típ 1 (Newly Diagnosed Type 1 Diabetes). Tuy nhiên, y văn vẫn ghi nhận một số báo cáo ca bệnh (Case Reports) về những bệnh nhân mới chẩn đoán đái tháo đường típ 1 mắc TIND, ngay cả ở trẻ em và thanh thiếu niên (Adolescent Patients). Dữ liệu về tỷ lệ hiện mắc (Prevalence) của TIND ở đái tháo đường típ 2 còn hạn chế hơn (Limited Data), nhưng các báo cáo cho thấy TIND xuất hiện thường xuyên hơn ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1. Chương này sẽ xem xét các dữ liệu hiện có về dịch tễ học (Epidemiology) của TIND, cũng như cơ chế (Mechanisms), yếu tố nguy cơ (Risk Factors), biểu hiện lâm sàng (Clinical Presentation), phương pháp chẩn đoán (Diagnostic Methods) và quản lý (Management).

CÁC CƠ CHẾ TIỀM NĂNG VÀ SINH LÝ BỆNH

Mặc dù giới chuyên môn đã đề xuất nhiều giả thuyết (Proposed Theories), chúng ta vẫn chưa hiểu đầy đủ sinh lý bệnh (Pathophysiology) của TIND. Trong Bệnh lý đa dây thần kinh đái tháo đường (Diabetic Polyneuropathy – DPN), dấu hiệu điển hình nhất là bệnh lý thần kinh hỗn hợp (Mixed Fiber Neuropathy) ảnh hưởng đến cả sợi có myelin (Myelinated Fibers) và không có myelin (Unmyelinated Fibers). Tuy nhiên, biểu hiện lâm sàng điển hình của TIND là Bệnh lý thần kinh sợi nhỏ (Small-fiber Neuropathy – SFN) đối xứng (Symmetrical), phụ thuộc chiều dài (Length-dependent), liên quan đến các triệu chứng cảm giác và/hoặc tự chủ. Trong SFN, các sợi Aδ có bao myelin mỏng (Thinly Myelinated Aδ-fibers) và các sợi C không có bao myelin bị ảnh hưởng. Các sợi lớn không bị ảnh hưởng, do đó các khảo sát dẫn truyền thần kinh (Nerve Conduction Studies – NCS) vẫn cho kết quả bình thường. Tuy nhiên, một số bệnh nhân TIND cho thấy bệnh lý thần kinh sợi trục cảm giác nhẹ (Mild Sensory Axonal Neuropathy) trong NCS.

Các chuyên gia đề xuất một cơ chế sinh bệnh (Pathogenetic Mechanism) cho TIND là sự hình thành các shunt động-tĩnh mạch (Arteriovenous Shunting) và thiếu máu cục bộ nội thần kinh (Endoneurial Ischemia) do hiệu ứng “cướp máu” (Steal Effect) từ các mạch máu thượng thần kinh tăng sinh (Proliferating Epineurial Vessels). Những thay đổi đồng thời (Coincident Changes) ở võng mạc và thận ủng hộ cơ chế vi mạch (Microvascular Mechanism) này.

Một cơ chế khác được đề xuất là hạ đường huyết tương đối (Relative Hypoglycemia), do tình trạng tăng đường huyết kéo dài (Long-standing Hyperglycemia) trước đó có thể đã dẫn đến sự thất bại phụ thuộc năng lượng (Energy-dependent Failure) của quá trình vận chuyển sợi trục (Axonal Transport). Do đó, sự giảm nhanh nồng độ glucose máu có thể dẫn đến thiếu hụt năng lượng (Energy Deficiency). Các sợi không có myelin với tỷ lệ diện tích bề mặt trên kích thước lớn (Large Surface Area-to-size Ratio), so với các sợi có myelin, có thể đặc biệt nhạy cảm (Susceptible) với sự giảm đột ngột nguồn cung cấp glucose. Trong mô hình tế bào của bệnh lý thần kinh đái tháo đường, sự thiếu hụt glucose tương đối dẫn đến quá trình chết tế bào theo chương trình (Apoptosis).

Ngoài ra, các cytokine gây viêm (Pro-inflammatory Cytokines) có thể đóng vai trò trong sự phát triển của tình trạng tăng cảm đau (Hyperalgesia) và rối loạn chức năng thần kinh tự chủ. Hơn nữa, sự tái sinh sợi thần kinh (Fiber Regeneration) và sự phát xung tự phát (Spontaneous Firing) của các sợi thần kinh đang tái sinh có thể tham gia vào cơ chế đau.

Một yếu tố thuận lợi (Predisposing Factor) quan trọng đối với đau thần kinh mãn tính (Chronic Neuropathic Pain) ở bệnh nhân đái tháo đường là chức năng suy giảm (Impaired Function) của con đường ức chế đau đi xuống (Descending Inhibiting Pain Pathway) tại sừng sau tủy sống (Dorsal Horn of the Spinal Cord). Các nhà nghiên cứu đã chứng minh điều này qua một nghiên cứu hình ảnh não bộ (Brain Imaging Study) so sánh giữa bệnh nhân DPN có đau và không đau, và trong một nghiên cứu can thiệp (Intervention Study) bằng duloxetine trên bệnh lý thần kinh đái tháo đường đau. Tuy nhiên, giới khoa học chưa nghiên cứu chức năng của con đường ức chế đau đi xuống ở bệnh nhân TIND cho đến thời điểm hiện tại.

DỊCH TỄ HỌC

Chúng ta chưa biết rõ tỷ lệ hiện mắc (Prevalence) của TIND trong dân số chung (General Population). Dữ liệu hiện có dựa trên các báo cáo ca bệnh và các nghiên cứu nhỏ, không dựa trên quần thể (Non-population-based Studies). Đoàn hệ lớn nhất (Largest Cohort) cho đến nay được nghiên cứu bởi Gibbons và Freeman. Trong hơn 5 năm, họ đánh giá hồi cứu 954 bệnh nhân đái tháo đường típ 1 về bệnh lý thần kinh đái tháo đường tại một trung tâm chăm sóc cấp ba (Tertiary Center) chuyên về các rối loạn thần kinh, và 10,9% trong số những cá nhân này đáp ứng các tiêu chuẩn gợi ý (Suggested Criteria) cho TIND. Thiết kế nghiên cứu (Study Design) không cho phép đánh giá tỷ lệ hiện mắc dựa trên quần thể. Tuy nhiên, các phát hiện chỉ ra rằng TIND có thể phổ biến hơn so với quan niệm trước đây. Chúng ta cũng không có thông tin chính xác về tỷ lệ mắc mới (Incidence) của TIND.

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

Các yếu tố khiến bệnh nhân dễ mắc (Predispose Patients to) TIND vẫn còn là ẩn số. Gibbons và Freeman đã báo cáo mối liên quan (Association) giữa mức độ nghiêm trọng của TIND và mức độ thay đổi (Extent of the Change) HbA1c; nguy cơ TIND phụ thuộc vào mức giảm nồng độ HbA1c. TIND có 20% khả năng xảy ra (Chance of Occurring) khi mức HbA1c giảm 2 đến 3 đơn vị (2-3%) trong vòng 3 tháng và hơn 80% khả năng khi mức HbA1c giảm hơn 4 đơn vị (>4%). Phụ nữ trẻ mắc đái tháo đường típ 1 và có tiền sử rối loạn ăn uống (History of Eating Disorders) dường như có nguy cơ cao phát triển TIND. Hơn nữa, y văn đã mô tả TIND trong bối cảnh cải thiện nhanh kiểm soát đường huyết và giảm cân (Weight Loss), cả sau phẫu thuật giảm béo (Bariatric Surgery) và do chế độ ăn ít calo (Low-calorie Diet). Các mẫu số chung (Common Denominators) dường như là giảm cân, song song với việc điều chỉnh nhanh (Rapid Correction) kiểm soát đường huyết và thiếu hụt dinh dưỡng (Nutritional Deficiencies). Các báo cáo cũng ghi nhận bệnh lý thần kinh đau và rối loạn chức năng thần kinh tự chủ tương tự như TIND ở một số bệnh nhân sau phẫu thuật giảm béo, được cho là do suy dinh dưỡng và thiếu hụt các vi chất dinh dưỡng (Micronutrients) như vitamin B12.

Đáng chú ý, không có dữ liệu bệnh học thần kinh (Neuropathological Data) hoặc sinh lý thần kinh (Neurophysiological Data) nào được công bố liên quan đến bệnh nhân TIND trước khi khởi phát (Prior to the Onset) các triệu chứng thần kinh. Chúng ta cũng thiếu các nghiên cứu tiến cứu (Prospective Studies) đánh giá mối tương quan giữa sự phát triển của TIND và sự thay đổi mức HbA1c hoặc các dấu ấn sinh học (Biomarkers) khác. TIND chưa được mô tả kỹ ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán đái tháo đường típ 1, mặc dù các báo cáo ca bệnh có tồn tại. Đáng chú ý, đái tháo đường típ 1 khởi phát ở người lớn (Adult-onset Type 1 Diabetes) thường là một bệnh tiến triển chậm (Slowly Progressive Disease), nơi các triệu chứng và giảm cân có thể không được chú ý (Go Unnoticed) trong nhiều tháng. Giai đoạn tăng đường huyết không được chẩn đoán và không được điều trị này thường dẫn đến HbA1c cao tại thời điểm chẩn đoán và thường xuyên dẫn đến toan ceton (Ketoacidosis). Do đó, rối loạn chức năng thần kinh (Neural Dysfunction) có thể đã hiện diện khi đái tháo đường típ 1 được chẩn đoán.