Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường. CHƯƠNG 18. ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) – Ấn bản 2022
Chủ biên: Mitra Tavakoli – Nhà xuất bản: Elsevier
Biên dịch và Chú giải: THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG
Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website của Thư viện Medipharm: yhoclamsang.net – sachyhoc.com

CHƯƠNG 18. ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Amanda C. Peltier

Đơn vị Thần kinh cơ, Khoa Thần kinh và Nội khoa, Trung tâm Y tế Đại học Vanderbilt, Nashville, TN, Hoa Kỳ

Treatment of diabetic polyneuropathy
Diabetic Neuropathy, Chapter 18, 299-311

DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC THỬ NGHIỆM LỊCH SỬ TRONG BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Bệnh thần kinh đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra Đa dây thần kinh đối xứng đoạn xa (Distal Symmetric Polyneuropathy – DSP) trên toàn thế giới. Bệnh lý này tạo ra gánh nặng Bệnh suất (Morbidity) lớn nhất và liên quan đến tỷ lệ Tử suất (Mortality) đáng kể trong tất cả các biến chứng của đái tháo đường. DSP đang trở nên phổ biến hơn cùng với đại dịch toàn cầu của bệnh đái tháo đường và các chuyên gia dự kiến bệnh sẽ ảnh hưởng đến hơn 2,3 triệu người chỉ riêng tại Hoa Kỳ. Đây là yếu tố đóng góp hàng đầu vào các ca Đoạn chi không do chấn thương (Nontraumatic Amputations) tại Hoa Kỳ. DSP cũng liên quan chặt chẽ với Bệnh thần kinh tự chủ do đái tháo đường (Diabetic Autonomic Neuropathy – DAN), một yếu tố dự báo quan trọng về việc gia tăng tử suất ở bệnh nhân mắc cả hai loại đái tháo đường. DSP là nguồn gốc lớn gây mất năng suất lao động và tàn phế, với chi phí ước tính lên tới 11-14 tỷ đô la chỉ riêng tại Hoa Kỳ.

Mặc dù số lượng bệnh nhân chịu ảnh hưởng và gánh nặng bệnh tật của DSP rất cao, các phương pháp điều trị hiện nay vẫn chỉ giới hạn ở việc Kiểm soát triệu chứng (Symptom Management) và Kiểm soát đường huyết (Glycemic Control). Lợi ích của việc kiểm soát đường huyết thể hiện rõ rệt ở bệnh nhân Đái tháo đường típ 1 (Type 1 Diabetes Mellitus – T1DM) hơn là bệnh nhân Đái tháo đường típ 2 (Type 2 Diabetes Mellitus – T2DM). Các nhà khoa học đã thực hiện nhiều thử nghiệm về Yếu tố tăng trưởng (Growth Factors), Thuốc ức chế Aldose Reductase (Aldose Reductase Inhibitors) và các tác nhân khác nhưng không thành công trong việc ngăn chặn sự tiến triển thêm của DSP. Một giả thuyết cho rằng việc tập trung vào Tốc độ dẫn truyền thần kinh (Nerve Conduction Velocity – NCV) và Biên độ dây thần kinh bắp chân (Sural Nerve Amplitude) làm thước đo kết quả chính đã hạn chế khả năng xác định hiệu quả thực sự của các phương pháp điều trị. Các đánh giá cho thấy sự thay đổi biên độ dây thần kinh bắp chân ở bệnh nhân T1DM và T2DM được kiểm soát tốt là dưới 1 µV mỗi năm. Việc đánh giá Mật độ sợi thần kinh trong biểu bì (Intraepidermal Nerve Fiber Density) sử dụng phương pháp Sinh thiết bấm (Punch Biopsies) xâm lấn tối thiểu có thể nhạy hơn để theo dõi sự thay đổi của bệnh thần kinh theo thời gian. Ngoài ra, việc sử dụng mô hình Mất phân bố thần kinh do Capsaicin (Capsaicin-induced Denervation) để đánh giá sự Tái tạo thần kinh (Nerve Regeneration) cũng có thể là một thước đo nhạy bén hơn.

Nhiều nghiên cứu đã tập trung vào các liệu pháp dựa trên cơ chế sinh bệnh học. Làn sóng đầu tiên là các nghiên cứu về thuốc ức chế aldose reductase, dựa trên Con đường Polyol (Polyol Pathway) trong đó glucose chuyển đổi thành sorbitol thông qua men aldose reductase, dẫn đến tổn thương tế bào. Các thuốc này cũng ngăn chặn sự thay đổi trong sự dịch chuyển Kênh Natri (Sodium Channel), điều này có thể giải thích tác dụng của chúng đối với việc làm chậm tốc độ dẫn truyền.

Việc phát hiện ra sự cải thiện NCV với thuốc ức chế aldose reductase đã dẫn đến 13 thử nghiệm lâm sàng lớn về các thuốc như sorbinil, ponalrestat và tolrestat, tuy nhiên kết quả đều âm tính. Điểm kết thúc (endpoint) cho tất cả các thử nghiệm là NCV, vốn không đạt được ý nghĩa lâm sàng trong các thử nghiệm riêng lẻ. Tuy nhiên, một xu hướng đã xuất hiện, và các Phân tích gộp (Meta-analysis) cho thấy sự cải thiện về Tốc độ dẫn truyền vận động dây thần kinh mác (Peroneal Motor Conduction Velocity) và Tốc độ dẫn truyền vận động dây thần kinh giữa (Median Motor Conduction Velocity), nhưng không cải thiện Tốc độ dẫn truyền cảm giác dây thần kinh bắp chân (Sural Sensory Conduction Velocity).

Thiocytic acid, một Chất chống oxy hóa (Antioxidant) còn được gọi là Acid Alpha-Lipoic (Alpha-Lipoic Acid – ALA), đã chứng minh hiệu quả giảm đau trong một số nghiên cứu nhưng không cải thiện đáng kể NCV. Nghiên cứu Đánh giá Thần kinh về Acid Thiocytic trong Bệnh thần kinh Đái tháo đường (NATHAN), một thử nghiệm đa trung tâm lớn về ALA tại Hoa Kỳ, đã không tìm thấy sự thay đổi đáng kể về dữ liệu NCV và Khảo sát dẫn truyền thần kinh (Nerve Conduction Studies – NCS) ở nhóm giả dược hoặc nhóm được điều trị, dẫn đến kết quả âm tính. Tuy nhiên, nhóm điều trị bằng ALA có sự cải thiện lâm sàng trong Thang điểm Suy giảm Thần kinh – Chi dưới (Neuropathy Impairment Score-Lower Limb – NIS-LL). ALA cũng cải thiện đáng kể việc kiểm soát đau, do đó các bác sĩ vẫn khuyến cáo sử dụng loại thuốc này.

Ngoài các thuốc ức chế aldose reductase và ALA, các nhà nghiên cứu cũng thử nghiệm các yếu tố tăng trưởng trong Bệnh đa dây thần kinh đái tháo đường (Diabetic Polyneuropathy – DPN) nhưng thành công còn hạn chế. Yếu tố tăng trưởng thần kinh người tái tổ hợp (Recombinant Human Nerve Growth Factor – rhNGF) đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên lớn tại 84 trung tâm, kết quả cho thấy không có lợi ích đáng kể mặc dù dữ liệu tiền lâm sàng trên động vật rất khả quan. Nhóm điều trị thậm chí còn ghi nhận tình trạng đau gia tăng, Đau cơ (Myalgias) và phù nề. Trandolapril, một Thuốc ức chế men chuyển Angiotensin (Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor), cũng không cho thấy sự cải thiện đáng kể trong bệnh thần kinh đái tháo đường, mặc dù nhóm thuốc này đã được chứng minh là cải thiện Bệnh lý vi mạch (Microangiopathy) trong các mô hình động vật. Một nghiên cứu nhỏ hơn trước đây đã cho kết quả dương tính đối với quinapril trong điều trị DAN và bệnh thần kinh ngoại biên.

KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT VÀ BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Phương pháp điều trị thành công nhất đối với DPN cho đến nay là kiểm soát đường huyết, và hiệu quả này rõ rệt hơn nhiều ở bệnh nhân T1DM. Nghiên cứu Thử nghiệm Kiểm soát và Biến chứng Đái tháo đường (DCCT) là nghiên cứu lớn nhất đánh giá tác động của việc Kiểm soát đường huyết tích cực (Intensive Glycemic Control) đối với sự phát triển các biến chứng trong T1DM. Tổng cộng có 1.441 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm Kiểm soát quy ước (Conventional Control) so với nhóm kiểm soát tích cực và được theo dõi trong nghiên cứu Dịch tễ học về Các can thiệp và Biến chứng Đái tháo đường (EDIC). DCCT đã dừng sớm vì những người tham gia trong nhóm tích cực có ít biến chứng và tỷ lệ tiến triển bệnh thấp hơn đáng kể. Các nghiên cứu DCCT/EDIC cũng chứng minh khái niệm “Trí nhớ chuyển hóa” (Metabolic Memory), trong đó những bệnh nhân ban đầu thuộc nhóm kiểm soát quy ước vẫn có kết quả tồi tệ hơn kéo dài theo thời gian mặc dù sau đó họ đã tuân thủ kiểm soát đường huyết tích cực. Điều này cho thấy việc điều trị sớm mang lại hiệu quả cao nhất trong việc giảm tỷ lệ biến chứng. Nghiên cứu DCCT/EDIC cũng chỉ ra rằng trong T1DM, ngoài glucose và tuổi tác, thì Tăng huyết áp (Hypertension), Tăng Triglycerides (Elevated Triglycerides) và Tăng Cholesterol LDL (Elevated LDL Cholesterol) cũng là những yếu tố nguy cơ đáng kể cho sự phát triển của DPN và DAN.

Tuy nhiên, kiểm soát glucose đối với T2DM không mang lại hiệu quả tương tự trong việc ngăn ngừa DPN và DAN. Thực tế, nghiên cứu ACCORD ghi nhận Tử suất (Mortality) cao hơn trong nhóm kiểm soát tích cực, khiến nghiên cứu phải dừng sớm. Nghiên cứu Tiến cứu Đái tháo đường Vương quốc Anh (UKPDS) đã không sử dụng một định nghĩa chặt chẽ về DPN và có sự khác biệt nhỏ giữa hai nhóm điều trị, điều này có thể làm giảm khả năng phát hiện sự cải thiện DPN. Tương tự, Nghiên cứu Hợp tác của Cựu chiến binh về Kiểm soát Đường huyết và Biến chứng trong Bệnh Đái tháo đường Típ 2 và Thử nghiệm Đái tháo đường Cựu chiến binh (VADT) cũng không cho thấy sự cải thiện về DPN với việc kiểm soát glucose tích cực.

Các nhà nghiên cứu giả thuyết rằng các yếu tố chuyển hóa thứ phát trong T2DM là nguyên nhân khiến việc kiểm soát đường huyết tích cực kém hiệu quả. Bệnh nhân típ 2 thường lớn tuổi hơn khi khởi phát bệnh và có nhiều năm ở trạng thái Tiền đái tháo đường (Prediabetes) trước khi được chẩn đoán. Bản thân tiền đái tháo đường đã có mối liên hệ với bệnh đa dây thần kinh. Béo phì (Obesity) và tình trạng Viêm mãn tính (Chronic Inflammation) liên quan đến béo phì được cho là một cơ chế khác góp phần vào DPN trong quần thể T2DM. Các bác sĩ thường phát hiện DPN sớm hơn nhiều trong quá trình diễn tiến của T2DM, thường là ngay tại thời điểm chẩn đoán đái tháo đường. DPN trong T2DM cũng thường gây đau nhiều hơn. Do đó, việc tập trung vào các yếu tố ngoài glucose trong T2DM là rất quan trọng để cải thiện các phương pháp điều trị DPN. Các hướng đi trong tương lai bao gồm tập trung vào triglycerides, chế độ ăn uống, tập thể dục và tình trạng viêm mãn tính.

Phẫu thuật thắt đai dạ dày/giảm béo (Bariatric Surgery) mang lại một số hứa hẹn trong điều trị DPN. Các nghiên cứu tiến cứu đã cho thấy lợi ích của phẫu thuật giảm béo trong việc giảm điểm số bệnh thần kinh sau phẫu thuật. Tuy nhiên, cần thận trọng vì phẫu thuật giảm béo, đặc biệt là Phẫu thuật nối tắt dạ dày kiểu Roux-en-Y (Roux-en-Y Bypass), có nguy cơ gây bệnh thần kinh ngoại biên sau phẫu thuật, đặc biệt liên quan đến thiếu hụt vitamin B, và việc giảm cân nhanh chóng đôi khi có thể dẫn đến Bàn chân rủ (Foot Drop). Các Phân tích gộp (Meta-analyses) gợi ý một lợi ích tổng thể của phẫu thuật giảm béo trong điều trị DPN. Điều này có thể do sự đảo ngược của nhiều yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp, tăng cholesterol và triglycerides bên cạnh việc kiểm soát glucose. Phẫu thuật giảm béo cũng có thể làm giảm tình trạng viêm liên quan đến béo phì và đái tháo đường típ 2.

ĐIỀU TRỊ ĐAU TRONG BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

DPN là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây Đau thần kinh (Neuropathic Pain) và tiêu tốn 11-14 tỷ đô la Mỹ hàng năm cho tiền lương bị mất, chi phí trực tiếp của chăm sóc sức khỏe và tàn tật. DPN gây đau cũng góp phần làm tăng tỷ lệ mắc các Rối loạn khí sắc (Mood Disorders) như Trầm cảm (Depression) và Lo âu (Anxiety). Hiện tại, chỉ có bốn phương pháp điều trị được FDA chấp thuận cho DPN gây đau: Pregabalin, Duloxetine, Tapentadol và Miếng dán Capsaicin 8% (8% Capsaicin Patch). Tất cả đều tiếp cận cơn đau thông qua các cơ chế khác nhau. Xem Bảng 18.1 để biết danh sách các thuốc đầu tay cho DPN gây đau.

Nhóm Gabapentinoid