Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường. CHƯƠNG 2. CƠ SỞ BỆNH HỌC CỦA BỆNH LÝ THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở NGƯỜI

Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) – Ấn bản 2022
Chủ biên: Mitra Tavakoli – Nhà xuất bản: Elsevier
Biên dịch và Chú giải: THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG
Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website của Thư viện Medipharm: yhoclamsang.net – sachyhoc.com

CHƯƠNG 2. CƠ SỞ BỆNH HỌC CỦA BỆNH LÝ THẦN KINH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở NGƯỜI

Pathologic basis for diabetic neuropathy in humans
Diabetic Neuropathy, Chapter 2, 11-33

Soroku Yagihashi

Khoa Y học Khám phá về Tự nhiên, Sự sống và Con người, Trường Y Đại học Toho, Inage-cho, Inage-ku, Chiba, Nhật Bản; Khoa Bệnh học và Y học Phân tử, Trường Cao học Y khoa Đại học Hirosaki, Hirosaki, Aomori, Nhật Bản

Giới Thiệu

Bác sĩ Max Ellenberg, người đã cống hiến cả cuộc đời để chăm sóc lâm sàng cho các bệnh nhân mắc bệnh lý thần kinh đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) vào giữa thế kỷ 20, đã kết luận rằng bệnh lý thần kinh không phải là một biến chứng của đái tháo đường mà là một bệnh lý đồng hành (concomitant) cùng với nó. Các bằng chứng lâm sàng sau đây đã minh chứng (substantiated) cho tầm nhìn xa này: (1) bệnh lý thần kinh có thể là biểu hiện ban đầu (initial manifestation) của đái tháo đường, (2) bệnh lý thần kinh là tình trạng phổ biến nhất (prevalent) trong số các cá nhân có bệnh đồng mắc (comorbidities) hoặc các biến chứng khác nhau, (3) bệnh lý thần kinh thường hiện diện ở giai đoạn tiền đái tháo đường, (4) bệnh lý thần kinh xảy ra ngay cả khi không có tình trạng tăng đường huyết rõ rệt (overt hyperglycemia) hoặc trong giai đoạn kiểm soát tốt, (5) các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh lý thần kinh không song hành với mức độ nghiêm trọng hoặc thời gian mắc bệnh đái tháo đường. Mặc dù kiến thức về bệnh lý thần kinh đái tháo đường đã có nhiều tiến bộ, sự phức tạp của nó vẫn tiếp tục gây bối rối (perplexing). Vào tháng 2 năm 1988, hội đồng đồng thuận San Antonio đã công bố rằng “bệnh lý thần kinh đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) là một thuật ngữ mô tả một rối loạn có thể chứng minh được (demonstrable disorder), biểu hiện rõ trên lâm sàng hoặc dưới lâm sàng, xảy ra trong bối cảnh bệnh đái tháo đường mà không có nguyên nhân nào khác gây ra bệnh lý thần kinh ngoại biên”. Các hội nghị chuyên đề tiếp theo đã kế thừa định nghĩa này, và thực thể bệnh lý thần kinh bao gồm tất cả các biểu hiện ở phần thân thể (somatic) và/hoặc phần tự chủ của hệ thần kinh ngoại biên. Do đó, bệnh lý thần kinh có thể không đơn thuần là “một trong những biến chứng” mà có khả năng đại diện cho chính bệnh đái tháo đường.

Bệnh nhân mắc bệnh lý thần kinh phải chịu đựng những cơn đau khó trị (intractable pain), cảm giác khó chịu, mất cân bằng hệ tự chủ nghiêm trọng và giảm chất lượng cuộc sống. Gần một nửa số bệnh nhân đái tháo đường chịu ảnh hưởng bởi các biến chứng thần kinh như vậy và thường phải đoạn chi (limb amputation) với chi phí tốn kém. Việc chăm sóc bệnh lý thần kinh đóng vai trò then chốt (critical) đối với việc quản lý đái tháo đường, không chỉ vì các triệu chứng khó trị của nó mà còn vì tác động nghiêm trọng đến tuổi thọ (life expectancy). Thời gian mắc bệnh đái tháo đường càng dài thì tỷ lệ mắc mới (Incidence) bệnh lý thần kinh càng tăng. Bệnh lý thần kinh biểu hiện sớm ở giai đoạn tiền đái tháo đường trong đái tháo đường típ 2 (Type 2 Diabetes – T2D). Do tính chất âm thầm (insidious nature) của các triệu chứng, giới y khoa vẫn chưa thiết lập được các đặc điểm bệnh học chính xác trong bệnh lý thần kinh giai đoạn sớm, mặc dù gần đây đã có đề xuất về sự tham gia của các sợi thần kinh nhỏ. Hiện nay, chúng ta chưa có phương tiện hiệu quả nào để phòng ngừa và ức chế sự phát triển của bệnh lý thần kinh ngoại trừ việc kiểm soát đường huyết tỉ mỉ (meticulous blood glucose control). Để hiểu rõ hơn về sinh lý bệnh (pathophysiology) của bệnh lý thần kinh đái tháo đường và xác định phương án điều trị, việc xem xét cơ sở bệnh học của bệnh lý thần kinh đái tháo đường là rất hữu ích.

Phân Loại Bệnh Lý Thần Kinh Đái Tháo Đường

Bệnh lý thần kinh đái tháo đường là một rối loạn phức tạp với cơ sở là các rối loạn chuyển hóa (metabolic aberration) và mạch máu. Tình trạng tăng đường huyết hoặc tăng lipid máu kéo dài gây ra sự tái cấu trúc sửa chữa (reparative remodeling) mang tính tổn thương mãn tính của các mô thần kinh ngoại biên. Trong bối cảnh này, các tổn thương thoái hóa, tái sinh và viêm phát triển lan tỏa theo kiểu hướng tâm (centripetal manner) trên cơ sở những bất thường về chuyển hóa. Ngược lại, nguồn cung cấp mạch máu bị tổn hại (compromised vascular supply) sẽ kích hoạt nhồi máu cấp tính hoặc các thay đổi thiếu máu cục bộ (ischemic changes) mãn tính, dẫn đến kiểu hình bệnh học chủ yếu là khu trú hoặc đa ổ (focal or multifocal). Thomas đã chia bệnh lý thần kinh đái tháo đường thành hai loại chính: bệnh lý thần kinh lan tỏa và khu trú (Bảng 2.1). Loại lan tỏa đại diện cho bệnh lý thần kinh ưu thế cảm giác đối xứng ngọn chi (Distal Symmetric Sensory Predominant Neuropathy). Loại này thường đi kèm với sự tham gia của hệ thần kinh tự chủ bao gồm cả thần kinh giao cảm và phó giao cảm. Sự hiện diện của bệnh lý thần kinh tự chủ tim mạch (Cardiac Autonomic Neuropathy) làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống và rút ngắn tuổi thọ. Bệnh lý thần kinh ưu thế cảm giác ngọn chi thường đi kèm với bệnh lý thần kinh tự chủ (Autonomic Neuropathy), và sự kết hợp này được gọi chung là bệnh lý đa dây thần kinh đái tháo đường (Diabetic Polyneuropathy – DPN).

Bảng 2.1 Phân loại bệnh lý thần kinh đái tháo đường.

Các nhà lâm sàng có thể phân loại phụ loại khu trú thành bệnh lý đơn dây thần kinh (Mononeuropathy) và bệnh lý nhiều đơn dây thần kinh (mononeuropathy multiplex). Bệnh lý đơn dây thần kinh là điển hình cho các bệnh lý thần kinh sọ (dây thần kinh vận nhãn, dây thần kinh vận nhãn ngoài, v.v.) biểu hiện liệt vận nhãn (ophthalmoplegia). Ít được phân biệt rõ ràng hơn là bệnh lý thần kinh thân mình và bệnh lý thần kinh vận động đoạn gần (proximal motor neuropathy) của cánh tay hoặc đùi (teo cơ do đái tháo đường – diabetic amyotrophy) so với bệnh lý nhiều đơn dây thần kinh. Loại sau hiện nay được coi là bệnh lý rễ đám rối thần kinh thắt lưng cùng (Lumbosacral Radiculoplexus Neuropathy – LSRPN). Kiểu khởi phát có thể chia thành cấp tính, bán cấp hoặc mãn tính; trong đó kiểu cấp tính là không điển hình so với DPN phát triển mãn tính. Loại vận động của bệnh lý thần kinh sọ xảy ra như một cơn liệt vận nhãn đau đớn khởi phát đột ngột hoặc nhanh chóng. Ngược lại, bệnh lý thần kinh vận động đoạn gần biểu hiện teo cơ đau đớn khu trú cấp tính hoặc bán cấp ở cánh tay, đùi hoặc ngực. Trong các trường hợp teo cơ rõ rệt ở chi hoặc thân mình, thuật ngữ teo cơ do đái tháo đường (Diabetic Amyotrophy) đã từng được sử dụng. Giới y khoa ngày nay không còn dùng thuật ngữ này vì nó không chỉ ra chính xác nguyên nhân. Bệnh lý thần kinh vận động đoạn gần có liên quan đến viêm mạch bao ngoài thần kinh (epineurial vasculitis) với mô hình của bệnh lý nhiều đơn dây thần kinh. Trong trường hợp này, các khiếm khuyết thần kinh liên quan đến bệnh lý rễ đám rối thần kinh đoạn gần với các khiếm khuyết vận động. Sự liên quan của viêm mạch (vasculitis) với teo cơ gợi ý cơ sở miễn dịch trong sinh bệnh học của nó. Vẫn còn một số mơ hồ và phức tạp về kiểu hình lâm sàng và nền tảng của chúng. Tuy nhiên, những nỗ lực phân tách kiểu hình lâm sàng của bệnh lý thần kinh là có ý nghĩa và quan trọng để hiểu về bệnh và quyết định phương án điều trị.

Những Thay Đổi Bệnh Học Cơ Bản Trong Một Số Thể Bệnh Lý Thần Kinh

Cơ sở bệnh học của DPN dường như khác biệt trong từng loại bệnh lý thần kinh. Có thể có một số sự chồng chéo hoặc dạng chuyển tiếp của rối loạn. Để thuận tiện cho việc tìm hiểu, tôi sẽ giới thiệu ngắn gọn các đặc điểm đại diện trong từng loại, và thảo luận về ý nghĩa của các tổn thương liên quan đến kiểu hình lâm sàng.

Các nhà nghiên cứu đã thực hiện các nghiên cứu bệnh học cổ điển về loại DPN lan tỏa trên các mẫu vật thu được tại thời điểm khám nghiệm tử thi (autopsy) (Bác sĩ Giải phẫu bệnh – Pathologist). Những thay đổi dễ thấy nhất xuất hiện ở dây thần kinh ngoại biên cho thấy tình trạng mất sợi thần kinh (nerve fiber loss), hủy myelin (Demyelination)/tái myelin hóa (remyelination) và xơ hóa. Những thay đổi này mạnh mẽ hơn ở rễ sau so với rễ trước, gợi ý tổn thương ưu thế cảm giác. Cột sau trải qua quá trình hủy myelin và tăng sinh thần kinh đệm (gliosis), nhưng không có bất kỳ thay đổi đáng kể nào ở các hạch rễ sau. Các dây thần kinh giao cảm và phó giao cảm chứa các sợi thần kinh bị thoái hóa và hủy myelin. Các tế bào hạch trong hạch tạng và hạch mạc treo bị thoái hóa hốc (vacuolated) và sưng to rõ rệt. Những biến đổi thần kinh tự chủ cung cấp cho các cơ quan nội tạng cũng chỉ ra sự hiện diện lâu dài của sự rối loạn cấu trúc trong các trường hợp tử thi của bệnh nhân đái tháo đường. Mặc dù có sự hiện diện của các thay đổi bệnh học rõ ràng như mất tế bào thần kinh và tăng sinh thần kinh đệm phản ứng trong tủy sống hoặc hạch rễ sau, chúng ta vẫn chưa rõ liệu những thay đổi này có thực sự đại diện cho các biến đổi do đái tháo đường hay các yếu tố khác gây ra do thiếu thông tin lâm sàng chính xác. Sự xuất hiện phổ biến của các biến đổi dạng u thần kinh (neuromatous changes) cho thấy các bó sợi thần kinh tăng sinh trong thành dạ dày ruột hoặc thành mạch máu, gợi ý sự tổn thương lặp đi lặp lại đối với các dây thần kinh tự chủ nội tạng và sự phát triển phản ứng của nó giống như u thần kinh do chấn thương. Hầu hết các thay đổi này không đặc hiệu cho bệnh đái tháo đường mà chỉ là quá trình phản ứng với tổn thương mãn tính.

Các cuộc điều tra có hệ thống sau đó trên các mẫu tử thi được nhúng trong epon sau khi cố định bằng glutaraldehyde và osmium đã cung cấp sự phân bố không gian chính xác hơn của các tổn thương thần kinh trong hệ thần kinh ngoại biên. Trên các lát cắt bán mỏng (semithin sections) của dây thần kinh hông to, dây thần kinh chày và dây thần kinh bắp chân (Sural Nerve), tình trạng mất sợi thần kinh với thành mạch máu nội thần kinh dày lên đã được chứng minh một cách nhất quán. Kết quả từ các nghiên cứu này rất hữu ích, nhưng các đối tượng được điều tra còn hạn chế và thường có biến chứng nhiễm độc urê huyết, do đó các nghiên cứu chưa giải quyết thỏa đáng mối quan hệ nhân quả giữa các tổn thương thần kinh với kiểu hình lâm sàng. Những nghiên cứu có hệ thống như vậy cực kỳ có giá trị nhưng quá tốn công sức để thu thập dữ liệu từ đủ số lượng đối tượng nhằm rút ra kết luận thích hợp.

Tiếp theo các nghiên cứu tử thi, các nhà khoa học đã bắt đầu các cuộc điều tra trên mẫu sinh thiết dây thần kinh bắp chân từ những bệnh nhân có thông tin lâm sàng về bệnh lý thần kinh ở cấp độ hiển vi quang học và điện tử. Để đạt được mục đích này, các mô dây thần kinh bắp chân mới lấy được áp dụng cho các nghiên cứu sợi thần kinh tách (Teased Nerve Fiber) và quan sát dưới kính hiển vi quang học trên các lát cắt epon bán mỏng – dày được nhuộm bằng toluidine blue hoặc phenylenediamine. Các lát cắt siêu mỏng (ultrathin sections) được khảo sát bằng kính hiển vi điện tử sau khi nhuộm uranyl acetate. Phương pháp sợi tách được phát triển để xác định các sợi có myelin đối với thoái hóa sợi trục (Axonal Degeneration), hủy myelin và tái myelin hóa. Các lát cắt bán mỏng phù hợp cho phân tích hình thái học (morphometric analysis) của các sợi có myelin, trong khi các sợi thần kinh không có myelin và những thay đổi dưới tế bào nhỏ chỉ được mô tả bằng quan sát dưới kính hiển vi điện tử. Mặc dù thu được nhiều thông tin từ các mẫu sinh thiết, các bác sĩ không còn khuyến nghị phương pháp này trong thực hành lâm sàng nữa do tính xâm lấn và biến chứng sau phẫu thuật gây mất cảm giác ở mặt bên của bàn chân, ngoại trừ trường hợp ngoại lệ cần thiết cho chẩn đoán phân biệt hoặc mục đích nghiên cứu đặc biệt. Vị trí sinh thiết thay thế với ít biến chứng rắc rối hơn cũng đã được giới thiệu trong trường hợp cần thiết phải phân tích cấu trúc của dây thần kinh ngoại biên.

Hiện nay, các phương pháp ít xâm lấn hơn để khảo sát bệnh học trên mẫu sinh thiết da (Skin Biopsy) đã phát triển thành tiêu chuẩn để phát hiện bệnh lý thần kinh trong đái tháo đường. Nhuộm hóa mô miễn dịch với các kháng thể chống lại protein G product 9.5 (PGP9.5) cũng như việc sử dụng các dấu ấn cho màng đáy hoặc vi mạch cho phép đánh giá các sợi thần kinh nhỏ (sợi C trong biểu bì và sợi Aδ trong trung bì). Với sự ra đời của phương pháp này, việc giảm sớm mật độ sợi thần kinh nội biểu bì (Intraepidermal Nerve Fiber Density – IENFD) như một chỉ số của bệnh lý thần kinh đã được xác nhận ở các đối tượng tiền đái tháo đường.

Gần đây hơn, các quan sát bằng kính hiển vi đồng tiêu giác mạc (Corneal Confocal Microscopy – CCM) trên giác mạc đã phát triển để phát hiện các bất thường của sợi thần kinh nhỏ ở bệnh nhân đái tháo đường. Phương pháp này không xâm lấn và khả thi cho các cuộc điều tra lặp lại. Chủ đề về CCM sẽ được mô tả chính xác trong một chương khác của cuốn sách này (Chương 4). Tôi sẽ mô tả phác thảo chung về các đặc điểm bệnh học trong từng loại bệnh lý thần kinh trong các phần sau.