Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường. CHƯƠNG 20. ỨNG DỤNG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ THẦN KINH NGOẠI BIÊN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TỪ LOÀI GẶM NHẤM SANG NGƯỜI

Bệnh lý Thần kinh Đái tháo đường (Diabetic Neuropathy) – Ấn bản 2022
Chủ biên: Mitra Tavakoli – Nhà xuất bản: Elsevier
Biên dịch và Chú giải: THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG
Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website của Thư viện Medipharm: yhoclamsang.net – sachyhoc.com

CHƯƠNG 20. ỨNG DỤNG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ THẦN KINH NGOẠI BIÊN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TỪ LOÀI GẶM NHẤM SANG NGƯỜI: LIỆU CÓ CƠ SỞ VỮNG CHẮC CHO DẦU CÁ VÀ SALSALATE?

Mark Yorek 1,2,3

¹ Khoa Nội, Trường Đại học Iowa (University of Iowa), Iowa City, IA, Hoa Kỳ
² Hệ thống Chăm sóc Sức khỏe Cựu chiến binh Iowa City, Iowa City, IA, Hoa Kỳ
³ Trung tâm Nghiên cứu Đái tháo đường Fraternal Order of Eagles, Trường Đại học Iowa, Iowa City, IA, Hoa Kỳ

Translating a treatment for diabetic peripheral neuropathy from rodents to humans: can a case be made for fish oil and salsalate?
Diabetic Neuropathy, Chapter 20, 337-348

Bệnh Lý Thần Kinh Ngoại Biên Đái Tháo Đường

Bệnh lý thần kinh ngoại biên đái tháo đường (Diabetic Peripheral Neuropathy – DPN) ảnh hưởng đến khoảng 50% dân số mắc đái tháo đường. Dù các mô hình động vật đã mang lại nhiều khám phá thành công, việc tìm ra một phương pháp điều trị hiệu quả trên người vẫn là thách thức đối với các nhà nghiên cứu trong nhiều thập kỷ qua. Các nghiên cứu trên người và động vật đã chứng minh rộng rãi rằng căn nguyên của Bệnh lý thần kinh ngoại biên đái tháo đường (Diabetic Peripheral Neuropathy) vô cùng phức tạp. Nhiều cơ chế đa dạng cùng góp phần gây ra rối loạn chức năng mạch máu và thần kinh, đây được xem là những yếu tố chủ chốt dẫn đến sự suy giảm chức năng thần kinh cảm giác và vận động. Tăng đường huyết (Hyperglycemia) từ lâu đã được coi là nguyên nhân chính gây ra bệnh lý thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân Đái tháo đường type 1 (Type 1 Diabetes), nhưng vô số nghiên cứu đã chỉ ra rằng chỉ kiểm soát đường huyết tốt là chưa đủ để thay đổi đáng kể diễn tiến bệnh ở bệnh nhân Đái tháo đường type 2 (Type 2 Diabetes). Bức tranh này càng trở nên phức tạp hơn khi giới chuyên môn nhận thấy rằng cả đối tượng động vật và con người có Rối loạn dung nạp glucose (Impaired Glucose Tolerance) và Đề kháng insulin (Insulin Resistance) đều xuất hiện các dạng bệnh lý thần kinh cảm giác.

Có nhiều lý do giải thích cho sự thiếu thành công trong việc ứng dụng các phương pháp điều trị hiệu quả từ mô hình động vật bị Bệnh lý thần kinh ngoại biên đái tháo đường (Diabetic Peripheral Neuropathy) sang người. Những nguyên nhân này bao gồm: khả năng các động vật mắc đái tháo đường không mô phỏng đầy đủ bệnh lý ở người; thiết kế thử nghiệm lâm sàng còn hạn chế (như thời gian mắc bệnh, lựa chọn các tiêu chí đánh giá chính – primary endpoints – và thời gian điều trị chưa phù hợp) làm ảnh hưởng đến kết quả chung; hiệu ứng giả dược lớn thường thấy trong các thử nghiệm trên người đối với một số tiêu chí đánh giá đã che lấp lợi ích thực sự của thuốc; và các can thiệp đơn lẻ thường chỉ nhắm vào một cơ chế tiềm năng trong khi căn bệnh này lại có đa căn nguyên. Bất kể lý do thất bại trong quá khứ là gì, vẫn tồn tại nhu cầu cấp thiết phải tìm ra một phương pháp điều trị giúp giảm thiểu tác động của bệnh lý này đối với người bệnh, gia đình và xã hội. Trong chương này, chúng ta sẽ xem xét các bằng chứng cho thấy sự kết hợp của dầu cá [giàu Acid béo không bão hòa đa nối đôi omega-3 (Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids – PUFAs); Acid eicosapentaenoic (EPA) và Acid docosahexaenoic (DHA)] và salsalate có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả cho Bệnh lý thần kinh ngoại biên đái tháo đường (Diabetic Peripheral Neuropathy) và xứng đáng được tiến tới thử nghiệm lâm sàng.

Acid Béo Không Bão Hòa Đa Nối Đôi Omega-3; Acid Eicosapentaenoic Và Acid Docosahexaenoic

Acid béo không bão hòa đa nối đôi omega-6 (Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acids) và omega-3 là các acid béo thiết yếu chứa nhiều liên kết đôi, trong đó liên kết đôi đầu tiên nằm ở carbon thứ sáu hoặc thứ ba tính từ đầu methyl của phân tử. Cơ thể động vật có vú thiếu các enzyme cần thiết để chèn liên kết đôi vào vị trí omega-6 và omega-3 của acid béo; do đó Acid linoleic (Linoleic Acid) (18:2, acid béo đa nối đôi omega-6), Acid gamma-linolenic (18:3, acid béo đa nối đôi omega-6) và Acid alpha-linolenic (18:3, acid béo đa nối đôi omega-3), cũng như một số sản phẩm kéo dài mạch của chúng bao gồm EPA và DHA, được xem là các dưỡng chất thiết yếu trong chế độ ăn. Các acid béo omega-6 có nguồn gốc từ chế độ ăn chủ yếu là acid linoleic và được kéo dài mạch trong cơ thể (in vivo) thành acid gamma-linolenic và Acid arachidonic (Arachidonic Acid – AA). Đa số eicosanoid chuyển hóa từ AA đều có tính chất gây viêm, trong khi các chất chuyển hóa từ Acid béo không bão hòa đa nối đôi omega-3 (Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids) lại có đặc tính kháng viêm. Sự cân bằng giữa lượng tiêu thụ acid béo omega-6 và omega-3 có thể ảnh hưởng đến các quá trình viêm toàn thân và hoạt động miễn dịch. Tỷ lệ acid béo omega-6 so với omega-3 trong chế độ ăn phương Tây hiện nay là khoảng 15/1, trong khi tỷ lệ 4/1 mới được coi là tối ưu. Thực vật, các loại hạt và dầu của chúng là nguồn cung cấp tốt cho acid alpha-linolenic, nhưng dầu cá mới là nguồn chính cung cấp các acid béo omega-3 chuỗi dài như EPA và DHA.

Ở động vật có vú, cơ thể có thể tự sản xuất EPA và DHA với lượng nhỏ từ acid alpha-linolenic. Quá trình tổng hợp này được cho là diễn ra thông qua một loạt các bước khử bão hòa (liên quan đến các enzyme desaturase delta-6, delta-5 và delta-4) và các bước kéo dài mạch (Hình 20.1). Tuy nhiên, hiện nay giới khoa học cho rằng nhiều khả năng DHA được sinh tổng hợp thông qua một acid béo trung gian 24 carbon, tiếp theo là quá trình Beta-oxy hóa (Beta-oxidation) trong các Peroxisome. Trong con đường này, EPA được kéo dài mạch hai lần, tạo ra 24:5 n-3, sau đó được khử bão hòa thành 24:6 n-3, rồi rút ngắn thành DHA thông qua quá trình beta-oxy hóa. Con đường này được gọi là Chu trình Sprecher (Sprecher’s Shunt).

Hình 20.1: Tổng hợp in vivo của acid eicosapentaenoic và acid docosahexaenoic.

Trên đối tượng bệnh nhân đái tháo đường, quá trình hình thành EPA và DHA từ acid alpha-linolenic bị suy giảm. Hơn nữa, những thay đổi do bệnh lý này gây ra trong hoạt động của enzyme delta-5 desaturase làm tăng tỷ lệ acid béo omega-6 trên omega-3, thúc đẩy thêm tình trạng viêm, góp phần vào các bệnh lý liên quan đến béo phì và đái tháo đường cũng như làm trầm trọng thêm Bệnh lý thần kinh ngoại biên đái tháo đường (Diabetic Peripheral Neuropathy). Do đó, việc tăng nồng độ tuần hoàn của EPA và DHA, cũng như điều chỉnh tỷ lệ acid béo omega-6 trên omega-3 theo hướng có lợi có thể là một liệu pháp hiệu quả. Cách tiếp cận tối ưu nhất để tăng nồng độ EPA và DHA trong tuần hoàn là thông qua chế độ ăn uống, tiêu thụ các thực phẩm giàu các loại lipid này như cá dầu hoặc dùng các chất bổ sung như viên nang dầu cá. Các dạng tảo khác nhau cũng đã được phân lập và nuôi trồng thương mại để sản xuất chủ yếu EPA hoặc DHA, nhưng các nghiên cứu về tác động của các loại dầu giàu Acid béo không bão hòa đa nối đôi omega-3 (Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids) được làm giàu chọn lọc này đối với sức khỏe vẫn còn thiếu. Tuy nhiên, giới khoa học đang dành sự quan tâm lớn cho các nghiên cứu về những loại dầu này vì lý do bảo vệ môi trường.

Việc dùng liều khuyến cáo của viên nang dầu cá chứa acid béo omega-3 ghi nhận rất ít tác dụng phụ. Các tác dụng phụ nhỏ đã được báo cáo bao gồm phân lỏng, khó chịu ở dạ dày và ợ hơi (có vị giống như “cá viên”). Tuy nhiên, trong một số trường hợp riêng lẻ, việc tiêu thụ acid béo omega-3 có thể làm tăng nguy cơ chảy máu; điều này có thể nghiêm trọng đối với người bị rối loạn đông máu hoặc đang dùng thuốc kháng đông. Do đó, các đối tượng có nguy cơ rối loạn chảy máu cần tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi dùng viên nang chứa dầu cá.

Acid Béo Không Bão Hòa Đa Nối Đôi Omega-3 Và Sức Khỏe Tim Mạch

Có cơ sở lý luận đáng kể để theo đuổi dầu cá và salsalate như một phương pháp điều trị tiềm năng cho Bệnh lý thần kinh ngoại biên đái tháo đường (Diabetic Peripheral Neuropathy). Bệnh tim mạch là rối loạn chính được đánh giá để điều trị bằng acid béo omega-3. Tuy nhiên, các nghiên cứu bổ sung cho thấy những lợi ích tiềm năng của việc tiêu thụ acid béo omega-3 đối với các bệnh mạn tính khác bao gồm các bệnh viêm mạn tính và tự miễn, đột quỵ, teo cơ và bệnh thoái hóa thần kinh. Mặc dù vậy, lượng tiêu thụ acid béo omega-3 vẫn thấp trong chế độ ăn phương Tây do thói quen tiêu thụ gia tăng acid béo omega-6.

Hình 20.2: Cấu trúc Lipid.

Kết quả nghiên cứu về lợi ích tiềm năng của Acid béo không bão hòa đa nối đôi omega-3 (Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids) đối với bệnh tim mạch còn nhiều ý kiến trái chiều và đôi khi gây tranh cãi. Tuy nhiên, các tài liệu gần đây chỉ ra rằng tác dụng có lợi của việc bổ sung acid béo omega-3 đối với nguy cơ bệnh tim mạch trở nên rõ ràng khi đối tượng đạt được nồng độ acid béo omega-3 trong máu cao hơn và khi Chỉ số omega-3 (Omega-3 Index) nằm trong phạm vi lành mạnh. Chỉ số omega-3 được xác định là tổng của EPA và DHA tính theo tỷ lệ phần trăm của tổng số acid béo trong hồng cầu. Điều này đặt ra một vấn đề quan trọng vì hầu hết các thử nghiệm kiểm tra tác dụng của acid béo omega-3 đối với bệnh tim mạch trước đây không bao gồm nồng độ acid béo trong máu trong các tiêu chí đánh giá kết quả. Khiếm khuyết này trong thiết kế nghiên cứu tạo ra sự nghi ngờ về kết quả khi nghiên cứu cho ra kết quả âm tính, vì sự biến thiên ở các đối tượng tham gia trong việc đạt được nồng độ điều trị của acid béo omega-3 trong máu có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm biến thiên di truyền, tuân thủ điều trị kém, liều dùng thấp cũng như giới tính, tuổi tác, trọng lượng cơ thể và hoạt động thể chất.