Các con đường tín hiệu và điều trị cơn bão cytokine trong COVID-19

Lan Yang, Xueru Xie, Zikun Tu, Jinrong Fu, Damo Xu, and Yufeng Zhou

Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:255 ; https://doi.org/10.1038/s41392-021-00679-0

Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

TÓM TẮT

Đại dịch Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) đã trở thành một cuộc khủng hoảng toàn cầu và có sức tàn phá khủng khiếp hơn bất kỳ bệnh truyền nhiễm nào khác trước đây. Nó đã ảnh hưởng đến một tỷ lệ đáng kể dân số toàn cầu cả về thể chất lẫn tinh thần, đồng thời phá hủy các doanh nghiệp và xã hội. Các bằng chứng hiện tại cho thấy bệnh học miễn dịch có thể là nguyên nhân gây bệnh sinh COVID-19, bao gồm giảm bạch cầu lympho, tăng bạch cầu đa nhân trung tính, rối loạn điều hòa bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, giảm hoặc chậm đáp ứng với interferon loại I (IFN-I), tăng cường phụ thuộc vào kháng thể và đặc biệt là cơn bão cytokine (CS, cytokine storm). CS được đặc trưng bởi sự tăng sản của một loạt các cytokine tiền viêm và có liên quan chặt chẽ với tiên lượng xấu. Các cytokine tiền viêm được tiết ra quá mức này bắt đầu các con đường truyền tín hiệu viêm khác nhau thông qua các thụ

thể của chúng trên các tế bào miễn dịch và mô, dẫn đến các triệu chứng y tế phức tạp bao gồm sốt, hội chứng rò rỉ mao mạch, đông máu nội mạch lan tỏa, hội chứng suy hô hấp cấp và suy đa cơ quan, cuối cùng dẫn đến tử vong trong những trường hợp nghiêm trọng nhất. Do đó, điều quan trọng về mặt lâm sàng là hiểu các con đường khởi đầu và tín hiệu của CS để phát triển các chiến lược điều trị hiệu quả hơn đối với COVID-19. Ở đây, chúng tôi thảo luận về những phát triển mới nhất về các đặc điểm bệnh lý miễn dịch của COVID-19 và tập trung vào CS bao gồm tình trạng nghiên cứu hiện tại của các cytokine khác nhau có liên quan. Chúng tôi cũng thảo luận về cảm ứng, chức năng, tín hiệu xuôi dòng và các can thiệp hiện có và tiềm năng để nhắm mục tiêu các cytokine này hoặc các đường dẫn tín hiệu liên quan. Chúng tôi tin rằng sự hiểu biết toàn diện về CS trong COVID-19 sẽ giúp phát triển các chiến lược tốt hơn để kiểm soát hiệu quả bệnh lý miễn dịch trong bệnh này và các bệnh truyền nhiễm và viêm nhiễm khác.

GIỚI THIỆU

Bệnh Coronavirus 2019 (COVID-19) do coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gây ra hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng nhanh chóng lây lan trên toàn thế giới và được tuyên bố là đại dịch vào đầu năm 2020. COVID-19 đã phá hủy sức khỏe tinh thần và thể chất của con người và làm chao đảo tăng trưởng kinh tế toàn cầu. Tính đến ngày 18 tháng 5 năm 2021, 163 triệu ca nhiễm trùng, trong đó có 3,38 triệu ca tử vong, đã được ghi nhận (nguồn: Tổ chức Y tế Thế giới). SARS-CoV-2 xâm nhập vào vật chủ nhờ thụ thể men chuyển 2 (ACE2) phân bố rộng rãi trên các mô và tế bào miễn dịch khác nhau.^1-5 Vi rút có thể gây ra một loạt các biểu hiện lâm sàng từ nhẹ các dạng như sốt, ho và đau cơ đến dạng vừa phải nhập viện (viêm phổi và viêm khu trú) đến dạng nặng/nguy kịch với kết cục tử vong.^6,7 Nhiễm trùng nặng hoặc nguy kịch thường biểu hiện như viêm phổi, ^8,9 đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), huyết áp thấp và suy đa cơ quan (Hình 1).^9,10,11

Hình 1 Một biểu hiện lâm sàng toàn thân của COVID-19. SARS-CoV-2 lây nhiễm các tế bào biểu mô đường thở hoặc tế bào miễn dịch thông qua liên kết với các thụ thể ACE2, gây tổn thương mô và giải phóng DAMP, cũng như sản xuất các cytokine gây viêm bởi các tế bào biểu mô và tế bào miễn dịch. Sau đó, sự tương tác giữa các tế bào biểu mô và tế bào miễn dịch dẫn đến một loạt các biểu hiện lâm sàng, từ các dạng nhẹ (ví dụ, sốt, ho và đau cơ); đến các dạng vừa phải nhập viện (viêm phổi và viêm khu trú); đến các dạng nặng/nguy kịch với hậu quả tử vong được biểu hiện như viêm phổi, ARDS, DIC, CS và suy đa cơ quan. Mô hình phân tử liên quan đến nguy hiểm DAMP, hội chứng suy hô hấp cấp ARDS, đông máu nội mạch lan tỏa DIC

Một số bằng chứng đã chỉ ra rằng tổn thương bệnh lý miễn dịch có thể là nguyên nhân dẫn đến sự biến chất của COVID-19. Đặc biệt, nhiều nghiên cứu đã báo cáo rằng mức độ cao của các cytokine tiền viêm được tạo ra trong quá trình tương tác giữa các tế bào biểu mô và các tế bào miễn dịch trong COVID-19, đã liên kết cơn bão cytokine (CS) với các biến chứng nghiêm trọng và kết quả xấu trong bệnh nhiễm trùng này.^12-14

CS là một tình trạng lâm sàng phát triển nhanh, đe dọa đến tính mạng, trong đó sản xuất quá mức các cytokine gây viêm và kích hoạt quá mức các tế bào miễn dịch dẫn đến các hội chứng y khoa phức tạp từ sốt dai dẳng, đau cơ không đặc hiệu và hạ huyết áp, đến hội chứng rò rỉ mao mạch, DIC, ARDS, tăng bạch cầu lympho bào thực bào (HLH, hemophagocytic lymphohistiocytosis), suy đa cơ quan và tử vong nếu điều trị không đầy đủ.¹⁵ Do đó, thời điểm chẩn đoán và điều trị CS có thể cứu sống. Thuật ngữ CS được sử dụng lần đầu tiên vào năm 1993 trong bệnh ghép-vật chủ,¹⁶ và sau đó, trong nhiều bệnh viêm nhiễm như bệnh tự miễn, cấy ghép nội tạng, liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR, cancer chimeric antigen receptor) và gần đây nhất là trong COVID -19.^17-23 Tuy nhiên, cấu hình và tác động gây bệnh của CS trong các điều kiện khác nhau có thể rất khác nhau. Cho đến nay, các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị chính xác cho CS trong hầu hết các tình trạng đều thiếu. Hiểu được các thay đổi xác định và vai trò gây bệnh của các cytokine riêng lẻ liên quan đến CS liên quan đến COVID-19 (COVID-CS) do đó cực kỳ quan trọng đối với việc phát triển chẩn đoán chính xác và điều trị hiệu quả.

Mặc dù một số khía cạnh của chủ đề này đã được xem xét một phần trước đây, nhưng một cái nhìn toàn diện về COVID-CS để hỗ trợ chẩn đoán và điều trị vẫn còn thiếu với những nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng. Trong tài liệu này, chúng tôi cung cấp kịch bản cập nhật và đầy đủ về COVIDCS từ nghiên cứu cơ bản đến chẩn đoán, điều trị và thử nghiệm lâm sàng. Ban đầu, chúng tôi thảo luận về các đặc điểm bệnh lý miễn dịch hiện đã được xác định của COVID-19, đặc biệt là CS; cơ chế hoạt động và sự khác biệt đối với CS trong các tình trạng bệnh khác; và các cytokine riêng lẻ liên quan đến COVID-CS bao gồm vai trò bệnh lý của chúng, tín hiệu truyền xuống và các biện pháp can thiệp hiện có. Ngoài ra, những thách thức và triển vọng trong chẩn đoán và điều trị COVID-CS cũng được thảo luận.

BỆNH HỌC MIỄN DỊCH CỦA COVID-19

Nói chung, những bệnh nhân mắc COVID-19 có tình trạng miễn dịch bất thường, được đặc trưng bởi phản ứng miễn dịch bẩm sinh, viêm quá mức, và suy giảm phản ứng miễn dịch bảo vệ, thích ứng. Đây là nguyên nhân chính gây ra bệnh lý miễn dịch của COVID-19 nghiêm trọng. Cho đến nay, bằng chứng từ cả các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu cơ bản đã tiết lộ một số đặc điểm chính của bệnh lý miễn dịch trong COVID-19 nghiêm trọng, bao gồm giảm bạch cầu lympho, tăng cường phụ thuộc vào kháng thể (ADE, antibody-dependent enhancement), tăng bạch cầu đa nhân trung tính, rối loạn điều hòa bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, giảm hoặc trì hoãn interferon loại I ( IFN-I) phản hồi và CS (Hình 2).

Giảm bạch cầu lympho

Giảm bạch cầu lympho thường được tìm thấy ở bệnh nhân COVID-19^10,11 và có tương quan chặt chẽ với mức độ bệnh.^24,25 Kết quả phòng thí nghiệm cho thấy số lượng và tỷ lệ tế bào lympho bao gồm CD4 + T, CD8 + gây độc tế bào T,^26,27 chất diệt tự nhiên (NK, natural killer),²⁴ và tế bào B²⁵ đều giảm ở bệnh nhân COVID-19.^28-31 Bằng chứng từ giải trình tự tế bào đơn,³² dòng tế bào,³³ và mô hình linh trưởng không phải người của COVID-19³⁴ đã xác nhận sự liên quan của giảm bạch cầu lympho ở mức độ tối đa. Ngoài ra, các tế bào T biểu hiện kiểu hình kiệt sức với sự biểu hiện của các dấu hiệu kiệt sức cao hơn bao gồm protein chết tế bào được lập trình1 (PD-1) và immunoglobulin tế bào T và vùng mucin-3, cho thấy rằng các tế bào T này có thể có các hoạt động điều hòa.^26,27 Các nghiên cứu khác cho thấy các tế bào NK dương tính với thành viên PD-1- hoặc NK nhóm 2 cũng tăng đáng kể trong máu ngoại vi của bệnh nhân COVID-19 so với nhóm chứng khỏe mạnh.^35,36

Hình 2 Các bệnh lý miễn dịch quan trọng của COVID-19 nặng. Các biểu hiện bệnh lý miễn dịch của COVID19 bao gồm giảm bạch cầu lympho, rối loạn điều hòa bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, tăng bạch cầu đa nhân trung tính, ADE, giảm hoặc chậm đáp ứng IFN-I và CS. Giảm bạch cầu lympho thường thấy ở COVID-19 nặng. Ngoài số lượng giảm, tế bào lympho thường biểu hiện kiểu hình kiệt sức với sự biểu hiện của các dấu hiệu kiệt sức PD-1, Tim-3 hoặc NKG2A ở mức độ cao hơn. Các tế bào đơn nhân ngoại vi biểu hiện sự thay đổi kiểu hình từ CD16 + sang CD14 +, và các đại thực bào BALF được tăng lên với quá trình chuyển đổi máu thành BALF. Số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tăng lên khi có sự hiện diện của tiền chất bạch cầu đa nhân trung tính trong máu ngoại vi, đặc biệt ở những bệnh nhân bị COVID-19 nặng. Sự tồn tại có thể có của ADE làm tăng sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào thông qua sự tương tác giữa các vùng Fc và các thụ thể Fc, dẫn đến sự trầm trọng thêm của COVID-19. CS được đặc trưng bởi nồng độ chất trung gian gây viêm tăng cao và là đặc điểm đặc biệt trung tâm đối với kết quả kém ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng hoặc nguy kịch. Đáp ứng IFN-I giảm hoặc chậm làm cản trở sự thanh thải của virus và gây ra quá trình tăng viêm nghịch lý, do đó làm xấu đi tiên lượng ở bệnh nhân COVID-19. BALF: dịch rửa phế quản phế nang, ADE: tăng cường phụ thuộc vào kháng thể 

Một số cơ chế có thể góp phần vào sự suy giảm và cạn kiệt tế bào lympho do SARS-CoV-2 gây ra: (1) SARS-CoV-2 có thể lây nhiễm trực tiếp vào tế bào T thông qua thụ thể ACE2 biểu hiện trên tế bào T, ³⁷ dẫn đến chết tế bào T; ^38,39 (2) một số cytokine tiền viêm hoặc chống viêm có thể đẩy nhanh sự suy giảm và kiệt quệ của các tế bào T với các chức năng tương ứng của chúng. Ngoài ra, vi rút có thể phá hủy các mô lympho thứ cấp ở lách và các hạch bạch cầu lympho, dẫn đến giảm bạch cầu lympho, điều này được hỗ trợ bởi các quan sát thấy teo lách, hoại tử hạch bạch cầu lympho và giảm số lượng tế bào lympho; ^24,40-42 (3) Mô hình COVID-19 của linh trưởng cho thấy phản ứng của tế bào T chống vi-rút bị suy giảm có thể là do số lượng tế bào T điều tiết tăng lên (Tregs). ³⁴ Tuy nhiên, chúng ta không thể loại trừ khả năng sự suy giảm và cạn kiệt của các tế bào lympho do các liệu pháp chống viêm như sử dụng glucocorticoid.

Nói chung, giảm bạch cầu lympho có thể biểu hiện một kết quả xấu của bệnh. Một thử nghiệm lâm sàng hồi cứu, đa trung tâm, khẩn cấp ở một cộng đồng người Hán bao gồm 14.117 đối chứng bình thường và 69 bệnh nhân COVID-19 nhập viện (25 nặng hoặc nguy kịch và 44 nhẹ) cho thấy giảm bạch cầu lympho xảy ra ở gần như 100% các trường hợp nghiêm trọng/nghiêm trọng, và số lượng tế bào lympho giảm dần theo tiến triển của bệnh và tình trạng lâm sàng xấu đi. Tập hợp con tế bào lympho T CD4 + và CD8 + cho thấy sự khác biệt rõ rệt giữa các trường hợp nhẹ và nặng. Do đó, các tác giả gợi ý rằng phân tích số lượng và tỷ lệ tế bào lympho khi nhập viện ngay lập tức góp phần cải thiện tiên lượng lâm sàng.⁴³

Tăng cường phụ thuộc vào kháng thể

Tế bào B được coi là bảo vệ trong nhiễm SARSCoV-2 bằng cách tạo ra kháng thể trung hòa chống lại thụ thể ACE2 để ngăn chặn sự xâm nhập của virus.⁴⁴ Tuy nhiên, các kháng thể trung hòa do tế bào B tạo ra không nhất thiết phải bảo vệ, tùy thuộc vào yếu tố virus mà nó nhắm đến và cả Fc vùng của kháng thể. ADE là hiện tượng trong đó các kháng thể trung hòa có sẵn nhắm vào một kiểu huyết thanh của một loại vi rút nhất định làm tăng cường sự xâm nhập của không chỉ vi rút đó mà còn cả một loại huyết thanh khác của vi rút vào bạch cầu thông qua sự tương tác giữa các vùng Fc của kháng thể và các thụ thể Fc hoặc các thụ thể bổ thể trên các tế bào như vậy. ^45-49 Hiện tượng ADE đã được tìm thấy trong các bệnh nhiễm vi rút khác nhau như sốt xuất huyết, Flavivirus, SARS-CoV, MERS-CoV và Ebola.^45,48,50-52

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng mức độ tương đối cao của tế bào B hoặc kháng thể có liên quan tích cực đến mức độ nghiêm trọng của COVID-19, ^32,53,54 cho thấy sự tham gia tiềm tàng của ADE trong nhiễm trùng SARS-CoV-2. Ngoài ra, một nghiên cứu đã báo cáo rằng kháng thể đơn dòng MW05 nhắm mục tiêu SARS-CoV-2 cũng có thể gây ra hoạt động ADE bằng cách liên kết với các thụ thể FcγRIIB trên các tế bào đích trong ống nghiệm. Tuy nhiên, việc sử dụng kháng thể được thiết kế có đột biến vùng Fc in vivo đã bảo vệ động vật khỏi nhiễm SARS-CoV-2 một cách hiệu quả.⁵⁵ Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phát triển các kháng thể trung hòa bảo vệ chống lại SARS-CoV-2. Tuy nhiên, cần có các cuộc điều tra thêm về ADE trong trường hợp nhiễm SARS-CoV2 để tạo điều kiện phát triển liệu pháp dựa trên vắcxin hoặc kháng thể đối với COVID-19.

Bạch cầu đa nhân trung tính

Sự gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính ở bệnh nhân COVID-19 được công nhận rộng rãi. Ai cũng biết rằng trong điều kiện bình thường, bạch cầu đa nhân trung tính đóng vai trò bảo vệ chống lại nhiễm trùng bằng cách tạo ra bẫy ngoại bào của bạch cầu đa nhân trung tính (NET, neutrophil extracellular traps) để tiêu diệt mầm bệnh ngoại bào; ⁵⁶ tuy nhiên, kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính quá mức cũng có thể làm hỏng các tế bào xung quanh và làm tan các mô liên kết.⁵⁷