Cập nhật chẩn đoán và điều trị hội chứng buồng trứng đa nang

Cập nhật chẩn đoán và điều trị hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) Cập nhật theo Hướng dẫn Quốc tế Dựa trên Bằng chứng ESHRE/ASRM/Monash University và các bằng chứng mới nhất. Tổng quan dành cho học viên sau đại học. Ths.Bs.Lê Đình Sáng 1. Đại cương và Dịch tễ học Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovary Syndrome – PCOS) là rối loạn nội tiết – chuyển hóa phổ biến nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Tỷ lệ mắc dao động 10–13% tùy thuộc vào tiêu chí chẩn đoán và quần thể nghiên cứu (Rotterdam criteria: ~13%; NIH criteria: ~7%). PCOS là nguyên nhân hàng đầu gây: Rối loạn phóng noãn mạn tính (70–80% trường hợp vô sinh do không phóng noãn) Tăng androgen ở phụ nữ (60–80% trường hợp) Kháng insulin và các hệ quả chuyển hóa lâu dài PCOS ảnh hưởng suốt vòng đời từ giai đoạn dậy thì đến hậu mãn kinh, với phổ biểu hiện lâm sàng rất không đồng nhất. Chẩn đoán trung bình bị trì hoãn 2–3 năm sau khi có triệu chứng đầu tiên. Hội chứng này liên quan chặt chẽ với nguy cơ ĐTĐ type 2, bệnh tim mạch, ung thư nội mạc tử cung và các vấn đề sức khỏe tâm thần. 2. Cơ chế Sinh lý bệnh PCOS là hội chứng đa yếu tố với cơ chế phức tạp, trong đó kháng insulin và rối loạn trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng (HPO) là hai trụ cột trung tâm. 2.1. Rối loạn trục HPO (Hạ đồi – Tuyến yên – Buồng trứng) Xung GnRH tần số cao: Cơ chế chưa hoàn toàn rõ nhưng androgen dư thừa ức chế kisspeptin → vô hiệu hóa phản hồi âm progesterone → tần số xung GnRH tăng cao bất thường. Hậu quả: Tuyến yên tiết LH ưu thế hơn FSH (tỷ lệ LH/FSH thường >2). LH cao kích thích tế bào vỏ buồng trứng (theca cell) tăng tổng hợp androgen qua con đường CYP17A1. FSH giảm không đủ để kích thích trưởng thành nang noãn (granulosa cell thiếu aromatase), dẫn đến ứ đọng nang noãn nhỏ và không phóng noãn. 2.2. Kháng Insulin và Tăng insulin máu bù trừ Cơ chế phân tử: Khiếm khuyết phosphoryl hóa serine trên IRS-1 (insulin receptor substrate-1) tại mô cơ, mỡ và gan → giảm tín hiệu PI3K/Akt → kháng insulin. Tuy nhiên, con đường MAPK (kích hoạt tăng sinh và tổng hợp androgen) vẫn nhạy cảm với insulin. Tác động lên buồng trứng: Insulin (qua receptor IGF-1) kích thích trực tiếp theca cell tăng sản xuất androgen, tăng biểu hiện CYP17A1, đồng thời synergize với LH. Tác động lên gan: Insulin ức chế tổng hợp SHBG (sex hormone-binding globulin) → nồng độ androgen TỰ DO tăng cao dù tổng nồng độ androgen có thể chỉ tăng nhẹ. Vòng luẩn quẩn: Androgen thúc đẩy tích lũy mỡ nội tạng → làm nặng hơn kháng insulin → tăng androgen thêm. 2.3. Tăng Androgen và Các hậu quả Nguồn gốc: Chủ yếu từ buồng trứng (≈50%), một phần từ thượng thận (DHEA-S ↑ trong 20–30% trường hợp), và từ chuyển hóa ngoại vi. Cơ chế ứ nang noãn: Androgen (đặc biệt testosterone) ở nồng độ cao ức chế apoptosis tế bào hạt ở giai đoạn sớm → nang noãn không thoái hóa nhưng cũng không phát triển đến giai đoạn phóng noãn → ứ đọng thành chuỗi nang nhỏ đặc trưng. Tác động hệ thống: Gây rậm lông (5α-DHT kích thích nang lông), mụn trứng cá (kích thích tuyến bã), rụng tóc kiểu nam và các biểu hiện da đặc trưng. 2.4. Yếu tố Di truyền và Môi trường Di truyền: Tính di truyền cao (~70%). Các gen liên quan: CYP11A1, FSHR, LHCGR, INSR, DENND1A, THADA, YAP1. PCOS không tuân theo mô hình Mendel mà là bệnh đa gen phức tạp. Lập trình bào thai (Fetal programming): Phơi nhiễm androgen cao khi còn trong bào thai (từ mẹ bị PCOS, từ nhau thai, từ môi trường) có thể lập trình rối loạn trục HPO và nhạy cảm insulin từ sớm. Môi trường: Béo phì, lối sống ít vận động, chế độ ăn nhiều carbohydrate tinh chế, phơi nhiễm chất gây rối loạn nội tiết (BPA, phthalates) làm nặng hơn kiểu hình PCOS. AMH: AMH (Anti-Müllerian Hormone) do nang noãn nhỏ tiết ra, vừa là marker chẩn đoán, vừa góp phần vào bệnh sinh bằng cách ức chế hoạt tính aromatase và khuếch đại tín hiệu GnRH. 3. Biểu hiện Lâm sàng 3.1. Rối loạn Kinh nguyệt và Phóng noãn Biểu hiện Định nghĩa / Đặc điểm Kinh thưa (Oligomenorrhea) <8 chu kỳ/năm, hoặc chu kỳ >35 ngày Vô kinh (Amenorrhea) Không có kinh >90 ngày (thứ phát) hoặc không xuất hiện kinh đến 15 tuổi Chu kỳ bình thường nhưng không phóng noãn Progesterone giữa hoàng thể <3–5 ng/mL; xảy ra trong 15–40% BN PCOS có kinh “bình thường” Vô sinh Không phóng noãn là nguyên nhân chính; tỷ lệ vô sinh lên đến 70–80% ở BN PCOS không điều trị 3.2. Biểu hiện Tăng Androgen Rậm lông (Hirsutism): Mọc lông theo phân bố kiểu nam (mặt, ngực, bụng dưới, lưng, đùi trong). Đánh giá bằng thang điểm Ferriman-Gallwey (F-G): Dương tính khi ≥4–5 điểm (người châu Á) hoặc ≥6–8 điểm (người da trắng/Địa Trung Hải). Gặp ở 65–75% BN PCOS người phương Tây, thấp hơn ở người châu Á (~25–30%). Mụn trứng cá (Acne): Mụn nang, mụn mủ ở mặt, ngực, lưng. Đặc biệt nghi ngờ PCOS khi mụn nặng, dai dẳng hoặc kháng điều trị thông thường. Rụng tóc kiểu nam (Androgenic alopecia): Rụng tóc vùng đỉnh đầu (Ludwig pattern), gặp ở ~5–10% BN PCOS. Acanthosis nigricans: Da tối màu, dày ở vùng cổ, nách, bẹn — dấu hiệu kháng insulin nặng. Không đặc trưng cho PCOS nhưng gặp ở 30–50% BN béo phì kèm PCOS. 3.3. Biểu hiện Chuyển hóa Béo phì: 30–75% BN PCOS thừa cân/béo phì tùy quần thể. Đặc trưng là béo phì trung tâm (mỡ nội tạng) với vòng bụng tăng cao ngay cả ở BN không thừa cân (PCOS “gầy”). Kháng insulin: Hiện diện ở 50–70% BN PCOS (không phụ thuộc BMI). Biểu hiện: HOMA-IR >2–2,5; đáp ứng insulin bất thường trên OGTT. Tiền ĐTĐ và ĐTĐ type 2: Nguy cơ tăng 4–8 lần. Tỷ lệ tiền ĐTĐ ở BN PCOS: 30–40%; ĐTĐ type 2: 7–10% ở phụ nữ sinh sản. Rối loạn lipid máu: Tăng triglyceride, giảm HDL-C, tăng LDL-C dạng nhỏ đậm đặc (atherogenic). Gặp ở 70% BN PCOS béo phì. Hội chứng chuyển hóa (MetS): Tỷ lệ MetS ở BN PCOS cao gấp 2–3 lần so với phụ nữ không mắc PCOS. NAFLD/NASH: Nguy cơ tăng 3–4 lần. Kiểm tra ALT/AST và siêu âm gan khi có nguy cơ cao. 3.4. Biểu hiện Tâm thần Đây là khía cạnh thường bị bỏ qua nhưng cực kỳ quan trọng: Trầm cảm: Tỷ lệ cao gấp 3–4 lần so với phụ nữ không PCOS. Liên quan đến: béo phì, rậm lông, vô sinh, kinh nguyệt không đều. Lo âu: Tỷ lệ rối loạn lo âu cao gấp 5–6 lần. Rối loạn ăn uống: Tăng nguy cơ ăn vô độ. Giảm chất lượng cuộc sống: Ảnh hưởng nghiêm trọng đến hình ảnh bản thân, tự tin, quan hệ xã hội và tình dục. 3.5. Biến chứng Thai kỳ ĐTĐ thai kỳ: Tăng 2,9 lần Tiền sản giật: Tăng 3,1 lần Sinh non: Tăng 1,9 lần Trẻ sơ sinh nhỏ so với tuổi thai (SGA) và lớn so với tuổi thai (LGA) Tỷ lệ sảy thai tự nhiên tăng (đặc biệt khi LH cao) 4. Chẩn đoán 4.1. Tiêu chuẩn Rotterdam — Vẫn là tiêu chuẩn vàng (2023 Guidelines) Chẩn đoán PCOS khi có ≥ 2 trong 3 tiêu chí sau, sau khi loại trừ các nguyên nhân khác: Tiêu chí Định nghĩa chi tiết Phương pháp đánh giá 1. Rối loạn kinh nguyệt / Không phóng noãn (OD) Thiếu niên: • 1–3 năm sau kinh đầu: <21 hoặc >45 ngày • >3 năm sau kinh đầu: <21 hoặc >35 ngày, hoặc <8 chu kỳ/năm • >90 ngày không kinh bất kỳ giai đoạn nàoTrưởng thành: • Kinh thưa: chu kỳ >35 ngày • Vô kinh: không kinh >90 ngày • <8 chu kỳ/năm Hỏi tiền sử kinh nguyệt chi tiết (12 tháng gần nhất) Nhật ký kinh nguyệt Progesterone giữa hoàng thể nếu chu kỳ “bình thường” 2. Tăng androgen lâm sàng hoặc sinh hóa (HA) Lâm sàng: • Rậm lông: Ferriman-Gallwey ≥4–6 (Đông Nam Á: ≥4) • Mụn trứng cá nặng/dai dẳng • Rụng tóc kiểu nam (androgenic alopecia)Sinh hóa: • Testosterone toàn phần tăng • Free Androgen Index (FAI) = Testosterone×100/SHBG tăng • DHEA-S tăng (thành phần thượng thận) Thang điểm F-G đánh giá rậm lông Testosterone toàn phần (lấy máu sáng sớm, ngày 2–5 của chu kỳ) SHBG để tính FAI DHEA-S 3. Hình ảnh buồng trứng đa nang (PCOM) Siêu âm (người lớn, máy hiện đại): • FNPO ≥20 nang (2–9mm) ở ít nhất 1 buồng trứng • VÀ/HOẶC thể tích buồng trứng ≥10 mlSiêu âm (máy cũ / qua thành bụng): • FNPS ≥10 nang/mặt cắt hoặc thể tích ≥10 mlAMH (thay thế siêu âm — chỉ ở người lớn): • AMH ≥3,4 ng/mL (tùy xét nghiệm) • KHÔNG áp dụng cho thiếu niên Siêu âm đầu dò âm đạo (ưu tiên khi có quan hệ tình dục) Siêu âm qua thành bụng (nếu chưa quan hệ) AMH huyết thanh (thay thế, người lớn) ⚠️ BƯỚC BẮT BUỘC: Loại trừ các chẩn đoán khác trước khi chẩn đoán PCOS • Tuyến giáp: TSH (tăng → suy giáp; giảm → cường giáp, cả 2 gây rối loạn kinh nguyệt) • Tăng prolactin máu: Prolactin (u tuyến yên, suy giáp, thuốc…) • Tăng sản thượng thận bẩm sinh: 17-hydroxyprogesterone buổi sáng (ngày 2–5 của chu kỳ); nếu >2 ng/mL → làm nghiệm pháp kích thích ACTH • Hội chứng Cushing: Nếu có triệu chứng gợi ý → Cortisol tự do niệu 24h hoặc ức chế dexamethasone • U tiết androgen: Testosterone >200 ng/dL hoặc DHEA-S >700 µg/dL → Cần loại trừ u buồng trứng/thượng thận • Suy buồng trứng nguyên phát: FSH, E2 (FSH >25–40 IU/L + E2 thấp) 4.2. Vai trò của AMH AMH được chính thức công nhận thay thế siêu âm để đánh giá PCOM ở phụ nữ trưởng thành Ngưỡng: AMH ≥3,4 ng/mL (Ansh Labs) hoặc tùy xét nghiệm được hiệu chỉnh Ưu điểm: Không bị ảnh hưởng bởi giai đoạn chu kỳ kinh, tránh khó chịu khi siêu âm, đặc biệt hữu ích ở BN dùng COC (thu nhỏ nang, khó đếm) Hạn chế: Chưa được chuẩn hóa đồng bộ giữa các xét nghiệm; KHÔNG áp dụng ở thiếu niên (AMH sinh lý cao ở tuổi dậy thì) 4.3. Phân kiểu hình lâm sàng Kiểu hình Tiêu chí Đặc điểm lâm sàng Nguy cơ chuyển hóa A (Đầy đủ) HA + OD + PCOM Biểu hiện nặng nhất; phổ biến nhất (~50%) Cao nhất B HA + OD Không có PCOM; lâm sàng tương tự kiểu A Cao C HA + PCOM Phóng noãn bình thường; ít vô sinh hơn Trung bình D (Nhẹ nhất) OD + PCOM Không tăng androgen; chủ yếu kinh không đều Thấp hơn HA: Hyperandrogenism | OD: Ovulatory Dysfunction | PCOM: Polycystic Ovarian Morphology 4.4. Chẩn đoán ở các giai đoạn đặc biệt Thiếu niên (Adolescents) Cần cả 3 tiêu chí Rotterdam (không chỉ 2/3 như người lớn) — Vì kinh không đều và PCOM có thể gặp sinh lý ở tuổi dậy thì Siêu âm PCOM KHÔNG được khuyến cáo ở thiếu niên trong vòng 8 năm sau kinh đầu tiên AMH cũng KHÔNG dùng để thay siêu âm ở thiếu niên (AMH cao sinh lý) Nếu chỉ đáp ứng 1–2 tiêu chí → ghi nhận “nguy cơ cao PCOS”, tái đánh giá khi đủ 8 năm sau kinh đầu Tiếp cận không chỉ định hóa, tránh gây lo lắng không cần thiết Quanh mãn kinh và Hậu mãn kinh Chẩn đoán hồi cứu: Dựa vào tiền sử kinh nguyệt không đều và tăng androgen trước mãn kinh Nguy cơ tim mạch và chuyển hóa tiếp tục cao sau mãn kinh → cần theo dõi tích cực PCOS không “khỏi” sau mãn kinh — nguy cơ dài hạn vẫn tồn tại 4.5. Xét nghiệm cận lâm sàng thường quy sau chẩn đoán Mục tiêu Xét nghiệm Thời điểm / Ghi chú Xác nhận tăng androgen Testosterone toàn phần, SHBG, FAI; DHEA-S Sáng sớm, ngày 2–5 chu kỳ Đánh giá phóng noãn Progesterone giữa pha hoàng thể; LH, FSH LH/FSH >2 gợi ý PCOS; LH tốt nhất ngày 3–5 Chuyển hóa glucose Glucose đói + OGTT 75g (2h) hoặc HbA1c Bắt buộc tất cả BN PCOS; ưu tiên OGTT Lipid máu TC, LDL-C, HDL-C, Triglycerides Bắt buộc; nhịn ăn 12h trước AMH AMH huyết thanh Tùy chọn; không phụ thuộc ngày chu kỳ Hình ảnh Siêu âm đầu dò âm đạo (ưu tiên) Ngày 2–5 chu kỳ hoặc bất kỳ nếu vô kinh Tâm lý PHQ-9 (trầm cảm), GAD-7…