Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh (Ấn bản thứ 2, 2026). CHƯƠNG 46. CÁC RỐI LOẠN NỘI TIẾT RUỘT Ở THAI NHI VÀ TRẺ SƠ SINH

Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh: Sinh Lý, Sinh Lý Bệnh và Xử Trí Lâm Sàng (Ấn bản thứ 2, 2026). 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd Edition
Imprint: Academic Press. Editors: Christopher S. Kovács, Cheri L. Deal.
Ấn bản tiếng Việt của cuốn sách này là một dự án phi lợi nhuận, được xuất bản duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com của THƯ VIỆN MEDIPHARM.

CHƯƠNG 46. CÁC RỐI LOẠN NỘI TIẾT RUỘT Ở THAI NHI VÀ TRẺ SƠ SINH

Ayelet Rubenstein và Diva D. De Leon

Bệnh viện Nhi đồng Philadelphia, Trường Y khoa Perelman thuộc Đại học Pennsylvania, Philadelphia, PA, Hoa Kỳ

46.1. Các Rối Loạn Bắt Nguồn Từ Những Khiếm Khuyết Ở Tế Bào Nội Tiết Ruột (Enteroendocrine Cells)

46.1.1 NEUROG3

Neurogenin-3 (NEUROG3) là một yếu tố phiên mã (transcription factor) then chốt, đóng vai trò quan trọng đối với số phận của cả tế bào nội tiết tuyến tụy và ruột. Các đột biến mất chức năng của NEUROG3 ở người có liên quan đến một kiểu hình (phenotype) đặc trưng bởi bệnh tiểu đường và tiêu chảy hấp thu kém bẩm sinh nghiêm trọng, lần lượt là kết quả của sự biệt hóa bất thường của tế bào nội tiết ruột và tế bào nội tiết tuyến tụy. Các bất thường nội tiết khác, chẳng hạn như suy sinh dục do suy tuyến yên (hypogonadotropic hypogonadism) và thiểu sản tuyến yên (pituitary gland hypoplasia), cũng đã được mô tả ở những bệnh nhân mang các biến thể mất chức năng NEUROG3. Tình trạng kém hấp thu nghiêm trọng khởi phát sớm, thường trong vài ngày đầu đời sau khi bắt đầu cho ăn qua đường tiêu hóa (enteral feeds), và xuất hiện ở tất cả các trường hợp đã được mô tả. Tiêu chảy thẩm thấu (osmotic diarrhea) ảnh hưởng đến tất cả các chất dinh dưỡng và thường cải thiện khi ngừng cho ăn qua đường tiêu hóa. Nước có thể được hấp thu khi chỉ truyền nước đơn thuần. Toan chuyển hóa tăng clo máu (Hyperchloremic acidosis) là một phát hiện ban đầu phổ biến. Suy tuyến tụy ngoại tiết (Pancreatic exocrine insufficiency) với nồng độ elastase và trypsin trong phân thấp đã được mô tả trong một số trường hợp và góp phần gây ra tình trạng kém hấp thu. Các nhà khoa học gợi ý rằng suy tuyến tụy ngoại tiết là do vai trò gián tiếp của NEUROG3 trong quá trình phát triển tế bào ngoại tiết, hoặc do sự vắng mặt của cholecystokinin và secretin do tế bào nội tiết ruột tiết ra dẫn đến việc không kích thích được sự bài tiết của tuyến tụy ngoại tiết. Bằng chứng lâm sàng cho thấy liệu pháp thay thế enzyme tuyến tụy chỉ mang lại sự cải thiện lâm sàng nhỏ, điều này gợi ý rằng cơ chế kém hấp thu chính nằm ở ruột.

Các mẫu sinh thiết ruột (Intestinal biopsies) cho thấy sự mất hoàn toàn các tế bào nội tiết ruột (tình trạng vô nội tiết ruột – enteric anendocrinosis) ở ruột non và đại tràng qua nhuộm chromogranin, trong khi tế bào đài (goblet cells) và tế bào Paneth không bị ảnh hưởng, và các tế bào nội tiết dạ dày có sự phân bố bình thường. Đồng thời cũng có sự ngừng phát triển của tế bào nội tiết ruột ở ruột non và đại tràng. Quá trình loạn sản tế bào nội tiết ruột (Enteroendocrine cell dysgenesis) không có thành phần tự miễn và viêm nhiễm.

Khác với bệnh tiêu chảy hấp thu kém bẩm sinh, đái tháo đường (diabetes mellitus) có độ thâm nhập không hoàn toàn (incomplete penetrance) và biểu hiện đa dạng, ngay cả giữa các thành viên trong cùng một gia đình. Cả đái tháo đường thoáng qua tái phát và đái tháo đường vĩnh viễn cần insulin đều đã được mô tả ở trẻ sơ sinh và trẻ lớn hơn. Sự phát triển của bệnh đái tháo đường có thể do nhiều yếu tố, kiểu hình có thể được giải thích bởi cả sự biệt hóa bất thường của tế bào beta tuyến tụy sản xuất insulin và sự thiếu hụt bài tiết các hormone incretin (peptide giống glucagon-1 [glucagon-like peptide-1 – GLP1] và peptide hướng insulin phụ thuộc glucose [glucose-dependent insulinotropic peptide – GIP]) từ các tế bào nội tiết ruột bị ảnh hưởng.

Điều quan trọng cần lưu ý là có những khác biệt đáng kể trong kiểu hình của con người và mô hình chuột bị thiếu hụt NEUROG3. Chuột bị thiếu hụt NEUROG3 có biểu hiện suy giảm hấp thu lipid, giảm cân và cấu trúc ruột bị thay đổi, tương tự như các đặc điểm lâm sàng ở người. Kiểu hình của chuột bao gồm sự vắng mặt của các tế bào nội tiết hang vị dạ dày (gastric antral endocrine cells), trong khi điều này không xảy ra ở người. Mất đồng hợp tử NEUROG3 trong tuyến tụy của chuột dẫn đến mất hoàn toàn tất cả các dòng tế bào nội tiết và tử vong do đái tháo đường trong 3 ngày đầu đời. Để so sánh, các đột biến đồng hợp tử ở người dẫn đến đái tháo đường chỉ trong một số trường hợp, với độ tuổi khởi phát thay đổi từ thời kỳ sơ sinh đến những năm cuối thời thơ ấu. Sự khác biệt giữa hai mô hình có thể được quy cho mức độ nghiêm trọng của khiếm khuyết di truyền, vì mô hình chuột được tạo ra bằng cách xóa hoàn toàn trình tự mã hóa, trong khi các trường hợp được báo cáo ở người là do đột biến điểm (point mutations). Có khả năng các đột biến điểm trong NEUROG3 dẫn đến sự hình thành một protein NEUROG3 với chức năng bị giảm sút, dẫn đến một số tế bào nội tiết phát triển và cuối cùng dẫn đến số lượng tế bào có vẻ bình thường ở hang vị. Điều này được hỗ trợ bởi phát hiện rằng chỉ cần 10% NEUROG3 trong các dòng tế bào gốc phôi người (human embryonic stem cell lines) là đủ để hình thành các tế bào nội tiết tuyến tụy.

Phương pháp điều trị duy nhất hiện có cho những trẻ này là nuôi dưỡng tĩnh mạch (parenteral nutrition), phương pháp này đã được sử dụng trong việc quản lý tất cả các trường hợp được công bố. Tuy nhiên, có vẻ như một số trẻ phụ thuộc hoàn toàn vào dinh dưỡng tĩnh mạch, trong khi những trẻ khác có thể nhận được một phần nhu cầu calo từ chế độ ăn uống thông thường. Thật không may, bệnh gan ứ mật (cholestatic liver disease) nghiêm trọng và các đợt nhiễm trùng huyết qua đường truyền tĩnh mạch trung tâm tái phát là những biến chứng phổ biến liên quan đến việc sử dụng dinh dưỡng tĩnh mạch dài hạn và góp phần làm tăng tỷ lệ tử vong ở trẻ nhỏ. Ghép ruột-gan (Intestine-liver transplantation) thường là hy vọng duy nhất cho những đứa trẻ này.

46.1.2 PCSK1

Sự thiếu hụt Proprotein convertase 1/3 (PC1/3), một rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường (autosomal-recessive disorder), là kết quả của các đột biến đồng hợp tử trong gen proprotein convertase subtilisin kexin type 1 (PCSK1). PC1/3 là một endoprotease serine phụ thuộc canxi chịu trách nhiệm xử lý tiền hormone thần kinh và nội tiết, bao gồm pro-opiomelanocortin, proinsulin, proglucagon và hormone giải phóng progonadotropin (progonadotropin releasing hormone). PC1/3 được cấu tạo từ ba cấu trúc miền chung: một miền tiền chất (prodomain) tham gia vào quá trình cuộn gấp thích hợp, một miền xúc tác với bộ ba xúc tác gồm ba axit amin được bảo tồn cao, và một miền P có vai trò ổn định protein và một vùng đầu C (C-terminal region) độc đáo. Hầu hết bệnh nhân có các đột biến trong miền xúc tác hoặc miền P của gen. PC1/3 được biểu hiện phong phú ở các tế bào nội tiết ruột, các tế bào vùng dưới đồi nhân cung và cạnh não thất (arcuate and paraventricular hypothalamic cells), tế bào tuyến yên và tế bào beta tuyến tụy.

Trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng thường có cân nặng lúc sinh bình thường và có biểu hiện tiêu chảy hấp thu kém bẩm sinh nghiêm trọng trong những tuần đầu đời. Tiêu chảy nghiêm trọng có các đặc điểm lâm sàng tương tự như những đặc điểm được thấy ở bệnh nhân có đột biến NEUROG3: tiêu chảy thẩm thấu khởi phát sớm, cải thiện khi ngừng cho ăn, gây toan chuyển hóa và yêu cầu nuôi dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn hoặc một phần. Bệnh tiêu chảy không cải thiện với việc loại bỏ chọn lọc các chất dinh dưỡng bao gồm carbohydrate, axit amin và lipid. Khác với các trường hợp đột biến NEUROG3, sinh thiết ruột ở trẻ em có đột biến PCSK1 là bình thường hoặc cho thấy teo nhung mao (villus atrophy) nhẹ không có biểu hiện viêm rõ ràng, gợi ý rằng chức năng chứ không phải số lượng tế bào nội tiết ruột bị ảnh hưởng.

Tương tự như các trường hợp có đột biến NEUROG3, các trường hợp thiếu hụt PC1/3 có biểu hiện tăng cân kém sớm, đòi hỏi phải bắt đầu nuôi dưỡng tĩnh mạch. Thật thú vị, sự phụ thuộc vào dinh dưỡng tĩnh mạch giảm dần theo thời gian, mặc dù tình trạng tiêu chảy vẫn dai dẳng. Đến thời kỳ ấu nhi, những đứa trẻ này thường bị béo phì. Béo phì thường xuất hiện ở người lớn và hầu hết có biểu hiện chứng cuồng ăn (hyperphagia) nghiêm trọng.