Chẩn đoán và điều trị suy tuyến cận giáp

Mục tiêu học tập:

1. Hiểu được vai trò sinh lý của hormone tuyến cận giáp (PTH) và hậu quả của việc thiếu hụt nó

2. Trình bày nguyên nhân và biểu hiện lâm sàng của bệnh suy tuyến cận giáp

3. Thảo luận về phương pháp chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt bệnh suy tuyến cận giáp

4. Giải thích các nguyên tắc điều trị cấp tính và mãn tính bệnh suy tuyến cận giáp

I. TỔNG QUAN

A. Định nghĩa suy tuyến cận giáp

• Suy tuyến cận giáp là một rối loạn nội tiết được đặc trưng bởi sự tiết ra không đủ hormone tuyến cận giáp (PTH) từ tuyến cận giáp.
• Thiếu hụt PTH dẫn đến hạ canxi máu, tăng phosphat máu và một loạt các biểu hiện lâm sàng ảnh hưởng đến nhiều hệ cơ quan.
• Suy tuyến cận giáp có thể được phân loại thành dạng nguyên phát (rối loạn nội tại của tuyến cận giáp) và dạng thứ phát (các yếu tố bên ngoài tuyến cận giáp làm suy giảm bài tiết PTH).

B. Dịch tễ học và tỷ lệ mắc

• Tỷ lệ mắc bệnh suy tuyến cận giáp được ước tính là 23-37 trường hợp trên 100.000 dân, với tỷ lệ mắc là 0,7-0,9 trường hợp trên 100.000 người-năm.
• Nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh suy tuyến cận giáp là do phẫu thuật, chiếm khoảng 75% trường hợp.
• Nguy cơ suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp dao động từ 0,5% đến 6,6%, tùy thuộc vào kỹ thuật phẫu thuật, bệnh lý tuyến giáp tiềm ẩn và kinh nghiệm của bác sĩ phẫu thuật.
• Các nguyên nhân không phẫu thuật gây ra bệnh suy tuyến cận giáp, chẳng hạn như rối loạn tự miễn dịch và di truyền, ít phổ biến hơn nhưng có thể chiếm một tỷ lệ đáng kể trong các trường hợp ở một số quần thể nhất định.
• Suy tuyến cận giáp ảnh hưởng đến mọi người ở mọi lứa tuổi và mọi chủng tộc, với tỷ lệ nữ/nam xấp xỉ 3:1.

II. Sinh lý hormone tuyến cận giáp

A. Tổng hợp, bài tiết và chuyển hóa PTH

• PTH là một hormone polypeptide gồm 84 axit amin được tổng hợp bởi các tế bào chính của tuyến cận giáp.
• Gen PTH, nằm trên nhiễm sắc thể 11, mã hóa một protein tiền thân gọi là preproPTH, protein này trải qua các sửa đổi sau dịch mã để hình thành PTH trưởng thành.
• Sự bài tiết PTH là một quá trình được điều hòa chặt chẽ bao gồm việc đóng gói PTH vào các túi tiết và giải phóng nó vào tuần hoàn bằng quá trình xuất bào.
• Kích thích chính để tiết PTH là sự giảm nồng độ canxi trong huyết thanh, được phát hiện bởi thụ thể cảm nhận canxi (CaSR) trên bề mặt tế bào chính.
• Sau khi được tiết ra, PTH có thời gian bán hủy ngắn khoảng 2-4 phút trong tuần hoàn và trải qua quá trình phân hủy protein ở gan và thận.

B. Tác động của PTH lên cơ quan đích

1. Xương

• PTH có cả tác dụng đồng hóa và dị hóa trên xương, tùy thuộc vào phương thức sử dụng và thời gian tiếp xúc.
• Tác dụng dị hóa của PTH được điều hòa bởi các hoạt động của nó đối với các nguyên bào xương và tế bào xương, kích thích sản xuất chất kích hoạt thụ thể của phối tử yếu tố hạt nhân-κB (RANKL) và thúc đẩy quá trình biệt hóa và kích hoạt tế bào xương.
• Tác dụng đồng hóa của PTH liên quan đến việc kích thích sự biệt hóa, tăng sinh và sống sót của nguyên bào xương, cũng như sản xuất yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1) và các yếu tố tăng trưởng khác thúc đẩy quá trình hình thành xương.

2. Thận

• PTH tác động lên thận làm tăng tái hấp thu canxi và bài tiết phosphat.
• Ở ống lượn gần, PTH kích thích sự biểu hiện và hoạt động của chất đồng vận chuyển natri-phosphate loại 2a (NPT2a), dẫn đến tăng bài tiết phosphat.
• Ở ống lượn xa và ống góp, PTH tăng cường tái hấp thu canxi bằng cách tăng biểu hiện và hoạt động của kênh vanilloid 5 (TRPV5) tiềm năng thụ thể tạm thời và protein liên kết với canxi, calbindin-D28k.
• PTH còn kích thích hoạt động của enzyme 1α-hydroxylase, có tác dụng chuyển hóa 25-hydroxyv vitamin D thành dạng hoạt động là 1,25-dihydroxyv vitamin D (calcitriol).

3. Ruột

• PTH không có tác dụng trực tiếp lên ruột mà gián tiếp thúc đẩy sự hấp thu canxi và photphat bằng cách kích thích sản xuất calcitriol ở thận.
• Calcitriol liên kết với thụ thể vitamin D (VDR) trong tế bào biểu mô ruột và tăng cường sự biểu hiện của protein liên kết canxi và protein vận chuyển canxi, dẫn đến tăng hấp thu canxi.
• Calcitriol cũng kích thích sự hấp thu photphat ở ruột bằng cách tăng biểu hiện chất đồng vận chuyển natri-photphat loại 2b (NPT2b) ở màng viền bàn chải của tế bào ruột.

C. Điều hòa bài tiết PTH

1. Thụ thể cảm nhận canxi

• Thụ thể cảm nhận canxi (CaSR) là một thụ thể kết hợp protein G biểu hiện trên bề mặt tế bào chính tuyến cận giáp, đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa bài tiết PTH.
• CaSR cảm nhận nồng độ canxi ngoại bào và điều chỉnh bài tiết PTH tương ứng.
• Khi nồng độ canxi huyết thanh giảm, CaSR bị bất hoạt dẫn đến tăng tiết PTH. Ngược lại, khi nồng độ canxi huyết thanh tăng lên, CaSR được kích hoạt dẫn đến giảm tiết PTH.
• Đột biến trong gen CaSR có thể dẫn đến rối loạn cân bằng nội môi canxi, chẳng hạn như tăng canxi máu hạ canxi niệu mang tính chất gia đình (FHH) và hạ canxi máu di truyền gen trội (ADH).

2. Vitamin D

• Vitamin D, đặc biệt là dạng hoạt động của nó, calcitriol, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa bài tiết PTH.
• Calcitriol liên kết với thụ thể vitamin D (VDR) trong tuyến cận giáp và ngăn chặn sự phiên mã gen PTH bằng cách tương tác với các yếu tố phản ứng vitamin D cụ thể (VDRE) trong chất kích thích gen PTH.
• Thiếu vitamin D có thể dẫn đến cường cận giáp thứ phát, một tình trạng đặc trưng bởi nồng độ PTH tăng cao để đáp ứng với nồng độ canxi và calcitriol trong huyết thanh thấp.

3. photphat

• Phosphate là một chất điều hòa bài tiết PTH quan trọng khác, mặc dù tác dụng của nó rất phức tạp và chưa được hiểu đầy đủ.
• Tăng nồng độ phosphat huyết thanh cấp tính sẽ kích thích bài tiết PTH, có thể bằng cách giảm hoạt động của thụ thể cảm nhận canxi hoặc bằng cách kích hoạt trực tiếp tuyến cận giáp.
• Tăng phosphat máu mãn tính, như được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính, có thể dẫn đến cường cận giáp thứ phát và tăng sản tuyến cận giáp.
• Ngược lại, hạ phosphat máu có thể ức chế bài tiết PTH và dẫn đến suy tuyến cận giáp, đặc biệt ở những bệnh nhân bị hạ phosphat máu liên kết X (XLH).

III. Nguyên nhân của bệnh suy tuyến cận giáp

A. Suy tuyến cận giáp do phẫu thuật

1. Sau phẫu thuật cắt tuyến giáp

• Suy tuyến cận giáp là một biến chứng được công nhận rộng rãi của phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp, với tỷ lệ mắc bệnh từ 0,5% đến 6,6%.
• Nguy cơ suy tuyến cận giáp phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm mức độ phẫu thuật, bệnh lý tuyến giáp tiềm ẩn và kinh nghiệm của bác sĩ phẫu thuật.
• Các cơ chế của chứng suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật cắt tuyến giáp bao gồm vô tình cắt bỏ tuyến cận giáp, mất mạch máu của các tuyến trong khi phẫu thuật hoặc gây choáng tuyến cận giáp sau phẫu thuật.
• Các chiến lược để giảm thiểu nguy cơ suy tuyến cận giáp bao gồm bảo tồn tuyến cận giáp tại chỗ, tự ghép tuyến vào cơ ức đòn chũm và sử dụng theo dõi hormone tuyến cận giáp trong khi phẫu thuật.

2. Sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp

• Suy tuyến cận giáp cũng có thể xảy ra sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh tuyến cận giáp đa tuyến hoặc những người trải qua phẫu thuật tái phẫu.
• Tỷ lệ mắc bệnh suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp dao động từ 0,4% đến 13%, tùy thuộc vào phương pháp phẫu thuật và bệnh lý tuyến cận giáp tiềm ẩn.
• Cơ chế của bệnh suy tuyến cận giáp sau cắt tuyến cận giáp cũng tương tự như cơ chế của bệnh suy tuyến cận giáp sau cắt tuyến giáp và bao gồm việc vô tình cắt bỏ hoặc làm mất mạch máu của các tuyến cận giáp còn lại.
• Việc sử dụng theo dõi hormone tuyến cận giáp trong phẫu thuật và cắt tuyến cận giáp chọn lọc được hướng dẫn bởi các nghiên cứu khu trú trước phẫu thuật có thể giúp giảm thiểu nguy cơ suy tuyến cận giáp sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp.

B. Suy tuyến cận giáp tự miễn

1. Suy tuyến cận giáp tự miễn đơn độc

• Suy tuyến cận giáp tự miễn đơn độc được đặc trưng bởi sự hiện diện của các tự kháng thể chống lại tuyến cận giáp hoặc thụ thể cảm nhận canxi, dẫn đến suy giảm bài tiết hormone tuyến cận giáp.
• Chẩn đoán bệnh suy tuyến cận giáp tự miễn đơn độc dựa trên sự hiện diện của bệnh suy tuyến cận giáp khi không có các rối loạn tự miễn dịch khác và phát hiện các tự kháng thể tuyến cận giáp.
• Cơ chế bệnh sinh của bệnh suy tuyến cận giáp tự miễn đơn độc liên quan đến việc kích hoạt các tế bào T tự phản ứng và sản xuất các kháng thể tự động nhắm vào các kháng nguyên cụ thể trong tuyến cận giáp.

2. Hội chứng đa tuyến tự miễn loại 1

• Hội chứng đa tuyến tự miễn loại 1 (APS-1) là một rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường hiếm gặp, đặc trưng bởi sự hiện diện của ít nhất hai trong ba thành phần sau: bệnh nấm candida da niêm mạc mạn tính, suy tuyến cận giáp và suy tuyến thượng thận.
• APS-1 được gây ra bởi đột biến gen điều hòa tự miễn dịch (AIRE), gen này đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển khả năng dung nạp trung tâm và ngăn ngừa khả năng tự miễn dịch.
• Suy tuyến cận giáp là biểu hiện phổ biến của APS-1, xảy ra ở tới 80% bệnh nhân và thường là biểu hiện nội tiết đầu tiên của hội chứng.
• Cơ chế bệnh sinh của bệnh suy tuyến cận giáp trong APS-1 liên quan đến sự phá hủy tuyến cận giáp bởi các tế bào T tự phản ứng và sản xuất các tự kháng thể chống lại các kháng nguyên tuyến cận giáp, chẳng hạn như thụ thể cảm nhận canxi và protein lặp lại giàu leucine NACHT 5 (NALP5).

C. Nguyên nhân di truyền

1. Các dạng hội chứng

a. Hội chứng DiGeorge

• Hội chứng DiGeorge (DGS) là một rối loạn bẩm sinh do mất đoạn vi mô trên nhiễm sắc thể 22q11.2, dẫn đến sự phát triển bất thường của túi họng thứ ba và thứ tư.
• Các đặc điểm lâm sàng của DGS bao gồm khuyết tật tim bẩm sinh, bất thường về vòm miệng, suy giảm miễn dịch và suy tuyến cận giáp.
• Suy tuyến cận giáp xảy ra ở khoảng 60% bệnh nhân mắc DGS và nguyên nhân là do tuyến cận giáp không có hoặc giảm sản.

b. Hội chứng HDR

• Suy tuyến cận giáp, điếc thần kinh và hội chứng loạn sản thận (HDR) là một rối loạn nhiễm sắc thể thường hiếm gặp do đột biến gen GATA3.
• GATA3 là yếu tố phiên mã đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của tuyến cận giáp, tai trong và thận.
• Suy tuyến cận giáp là một đặc điểm chính của hội chứng HDR và ​​​​thường được chẩn đoán ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ.

c. Hội chứng Sanjad-Sakati

• Hội chứng Sanjad-Sakati (SSS) là một rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường hiếm gặp, đặc trưng bởi chứng suy tuyến cận giáp, thiểu năng trí tuệ, chậm phát triển và các đặc điểm dị hình.
• SSS được gây ra bởi đột biến gen TBCE, gen mã hóa protein chaperone liên quan đến việc gấp và ổn định α-tubulin.
• Suy tuyến cận giáp trong SSS thường được chẩn đoán ở trẻ nhỏ và thường liên quan đến hạ canxi máu nặng và co giật.

d. Hội chứng Kenny-Caffey

• Hội chứng Kenny-Caffey (KCS) là một rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường hiếm gặp, đặc trưng bởi chứng suy tuyến cận giáp, tầm vóc thấp bé, vỏ xương dài dày lên và các bất thường về mắt.
• KCS được gây ra bởi đột biến gen FAM111A, mã hóa protein hạt nhân liên quan đến sao chép và sửa chữa DNA.
• Suy tuyến cận giáp ở KCS thường được chẩn đoán ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ và thường liên quan đến hạ canxi máu nặng và co giật.

2. Các dạng không có hội chứng

a. Kích hoạt đột biến của thụ thể cảm nhận canxi

• Kích hoạt các đột biến của thụ thể cảm nhận canxi (CaSR) là một nguyên nhân hiếm gặp gây ra bệnh suy tuyến cận giáp trội trên nhiễm sắc thể thường.

CaSR là một thụ thể kết hợp với protein G có chức năng cảm nhận nồng độ canxi ngoại bào và điều hòa bài tiết hormone tuyến cận giáp.

• Kích hoạt các đột biến của CaSR dẫn đến sự dịch chuyển sang trái của điểm đặt hormone canxi-tuyến cận giáp, dẫn đến suy tuyến cận giáp và hạ canxi máu.
• Bệnh nhân có đột biến CaSR kích hoạt cũng có thể bị tăng canxi niệu và nhiễm canxi thận do tăng bài tiết canxi qua thận.

b. Đột biến gen PTH