[Dịch sách] Di truyền học Nội tiết

BIÊN TẬP: YOUN HEE JEE, JOEL N. HIRSCHHORN VÀ AMIT R. MAJITHIA

Dịch tiếng Việt và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

ĐIỂM CHÍNH

• Cơ sở di truyền của mỗi bệnh/đặc điểm nội tiết di truyền được xác định bởi kiến trúc di truyền: (1) số lượng biến thể/gen di truyền, (2) tần số của chúng trong quần thể, và (3) mức độ đóng góp tương ứng của chúng vào nguy cơ bệnh/biến đổi kiểu hình.
• Các rối loạn nội tiết Mendel do các biến thể hiếm gặp trong quần thể chung, thường từ một số lượng gen tương đối nhỏ, và mỗi biến thể có ảnh hưởng lớn đến nguy cơ bệnh nên ở bất kỳ cá nhân nào, phần lớn nguy cơ bệnh được giải thích bởi biến thể trong một gen duy nhất (đơn gen). Các biến thể Mendel có thể có tính thâm nhập cao nhưng không phải luôn như vậy.
• Tương tự, các rối loạn nội tiết tự phát có thể do các biến thể hiếm gặp với ảnh hưởng lớn đến nguy cơ bệnh trong một số lượng gen tương đối nhỏ.
• Các bệnh/đặc điểm nội tiết phổ biến như chiều cao, béo phì, đái tháo đường type 2 (T2D) và lipid huyết thanh là kết quả của tác động kết hợp, đồng thời của nhiều biến thể trong nhiều gen, thường gặp trong quần thể chung, và mỗi biến thể đóng góp một ảnh hưởng nhỏ nên kiểu hình ở bất kỳ cá nhân nào là kết quả của biến thể trong nhiều gen khác nhau (đa gen).
• Thông tin di truyền giúp các bác sĩ nội tiết hiểu được các bệnh đồng mắc liên quan và cá thể hóa điều trị cho bệnh nhân.
• Xét nghiệm di truyền toàn diện (ví dụ: giải trình tự exome hoặc hệ gen) có thể được chuẩn hóa và tự động hóa. Tuy nhiên, việc rút ra các kết luận hợp lệ và có giá trị lâm sàng đòi hỏi phải tích hợp với tiền sử bệnh nhân, khám lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa và các xét nghiệm khác về các biến thể ứng viên.
• Thông tin di truyền có khả năng hữu ích trực tiếp nhất ở những bệnh nhân nghi ngờ mắc rối loạn nội tiết Mendel hoặc tự phát.

Vai trò của Di truyền trong Nội tiết học

Việc giải trình tự hệ gen người đã mở ra kỷ nguyên y học gen. Danh mục các gen mã hóa protein ở người về cơ bản đã hoàn thiện, và số lượng các mối liên hệ giữa gen và các bệnh cụ thể đang tăng nhanh. Hơn nữa, giờ đây có thể xác định gần như mọi biến thể di truyền trong các gen mã hóa protein của một cá nhân bằng giải trình tự toàn bộ exome (WES) hoặc giải trình tự toàn bộ hệ gen (WGS) nhờ những tiến bộ mang tính cách mạng trong công nghệ giải trình tự (được gọi chung là giải trình tự thế hệ mới [NGS]). Khả năng giải thích biến thể này còn kém phát triển hơn nhưng đang được cải thiện theo thời gian, khi các cơ sở dữ liệu về biến thể và mối liên hệ lâm sàng của chúng ngày càng tăng về cả quy mô và độ chính xác. Được thành lập năm 1982, Trung tâm Thông tin Công nghệ Sinh học Quốc gia GenBank hiện có hơn 200 triệu trình tự và bao gồm các đóng góp từ khắp nơi trên thế giới từ Ngân hàng Dữ liệu DNA Nhật Bản và Kho lưu trữ Nucleotide Châu Âu. Các dự án đang tiến hành bao gồm Cơ sở dữ liệu Tổng hợp Hệ gen (gnomAD) tích hợp với Tổ hợp Tổng hợp Exome (ExAC), Ngân hàng Sinh học Vương quốc Anh, Cơ sở dữ liệu Đa hình Đơn nucleotid/ClinVar của Trung tâm Thông tin Công nghệ Sinh học Quốc gia và Decipher. Dữ liệu giải trình tự sẵn có đang tăng theo cấp số nhân, và khối lượng thông tin đặt ra nhu cầu ngày càng cao về các phương pháp để phân biệt các biến thể bệnh lý/có khả năng bệnh lý với các biến thể lành tính.

Với sự mở rộng phạm vi của y học chính xác – chẩn đoán và điều trị cá thể hóa dựa trên di truyền – chúng tôi dự đoán rằng số lượng bệnh nhân có chỉ định lâm sàng cho giải trình tự mục tiêu, WES hoặc WGS sẽ tăng lên, và những người khác sẽ đến khám với kết quả giải trình tự đã có sẵn trong tương lai gần. Các bác sĩ lâm sàng có thể được yêu cầu giải thích những dữ liệu di truyền này để làm sáng tỏ nguy cơ phát triển bệnh của một cá nhân, chẩn đoán và tiên lượng cho những người đã bị ảnh hưởng, ý nghĩa đối với thành viên gia đình, và cá thể hóa điều trị. Do đó, điều quan trọng là các bác sĩ lâm sàng có thể rút ra các kết luận hợp lệ và có giá trị lâm sàng giữa biến đổi trình tự DNA và đặc điểm và bệnh ở người. Có lẽ thậm chí quan trọng hơn, các bác sĩ lâm sàng nên có thể hiểu được giới hạn của thông tin di truyền như vậy.

Trong chương này, chúng tôi trình bày một hướng dẫn để giúp các bác sĩ lâm sàng đánh giá và diễn giải một cách phản biện mối quan hệ giữa trình tự DNA (kiểu gen) và biểu hiện lâm sàng của một cá nhân (kiểu hình). Trước tiên chúng tôi thảo luận các nguyên tắc di truyền học để cung cấp khung khổ cho việc hiểu và diễn giải biến đổi DNA ở bệnh nhân. Sau đó chúng tôi tập trung vào các rối loạn nội tiết, cung cấp tổng quan về di truyền học của các bệnh nội tiết, với các ví dụ minh họa từ cả các rối loạn đơn gen (các rối loạn Mendel hoặc tự phát do đột biến trong các gen đơn lẻ) và các rối loạn đa gen (trong đó biến đổi trong nhiều gen ảnh hưởng đến nguy cơ bệnh hoặc phổ kiểu hình). Cuối cùng, chúng tôi xem xét các kịch bản cho việc sử dụng thông tin di truyền trong nội tiết học trên lâm sàng và đưa ra các khuyến nghị.

Hầu hết các bệnh, bao gồm cả các rối loạn nội tiết, đều mang tính di truyền, nghĩa là biến đổi di truyền đóng góp vào nguy cơ bệnh trong quần thể. Những bệnh này trải dài từ các rối loạn gen đơn hiếm gặp, như đa u nội tiết, hội chứng Carney, và tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH) đến các bệnh đa gen như đái tháo đường type 2 (T2D), bệnh Graves (Basedow), và loãng xương .

Thậm chí trong một bệnh lý nội tiết, kiểu hình có thể cho thấy một phổ rộng. Ví dụ, chiều cao có thể dao động trên phổ các rối loạn gen đơn hiếm gặp, như lùn hội chứng, chứng lùn tí hon, hoặc loạn sản xương nặng, biểu hiện với chiều cao rất thấp, đến các tình trạng đa gen như lùn gia đình. Các thảo luận chi tiết về di truyền của những rối loạn này và các rối loạn khác có thể được tìm thấy trong suốt cuốn sách này; chương này cung cấp các ví dụ minh họa làm sáng tỏ các khái niệm chính và hướng dẫn người đọc đến các chương thích hợp để biết thêm chi tiết.

Nguyên tắc Di truyền học

Tổng quan Lịch sử Ngắn gọn

Trong quan niệm phương Tây, mối quan hệ giữa di truyền và các đặc điểm thể chất (bệnh lý và không bệnh lý) đã được nhận ra từ thời Aristotle (323 trước Công nguyên). Nhưng mãi đến năm 1865, nhà tu Áo Gregor Mendel, sau nhiều thập kỷ thí nghiệm cẩn thận trên cây đậu Hà Lan, mới đề xuất và cung cấp bằng chứng cho khái niệm di truyền học hiện đại về gen (theo thuật ngữ do nhà thực vật học Wilhelm Johannsen đặt ra năm 1909). Mendel đã suy luận ra một số quy luật chi phối sự di truyền kiểu gen (tập hợp các phiên bản của nhiều gen trong một cá thể) từ bố mẹ sang con cái, cho phép dự đoán các đặc điểm thể chất kết quả (kiểu hình) của con cái. Vào đầu thế kỷ 20, người ta nhận ra rằng một số kiểu hình ở người, bao gồm cả bệnh tật, được di truyền theo cùng các quy luật mà Mendel đã mô tả; những bệnh này được gọi là bệnh Mendel.

Trong suốt thế kỷ tiếp theo, nhiều đột phá đã xác định rằng gen được cấu tạo từ DNA, liên kết vật lý trên nhiễm sắc thể, và mã hóa protein. Mô tả đầu tiên về cơ sở phân tử của một bệnh Mendel được thực hiện cho bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, liên quan đến đột biến trong một gen đơn lẻ. Vào những năm 1970, khả năng giải trình tự DNA đã cho thấy biến đổi trình tự tự nhiên và di truyền (đa hình di truyền) trong bất kỳ gen nào giữa các cá thể khác nhau. Người ta nhận ra rằng cơ sở phân tử của biến đổi trong kiểu gen của các cá thể là do đa hình trình tự DNA, từ đó gây ra thay đổi kiểu hình. Bằng cách theo dõi sự truyền của các đa hình này trong các gia đình, có thể xác định được các gen gây ra các rối loạn Mendel ở người (những rối loạn do chức năng bị thay đổi trong một gen đơn lẻ và do đó thể hiện các kiểu di truyền đặc trưng trong các gia đình). Trong di truyền học hiện đại, khi một đặc điểm/bệnh tuân theo di truyền Mendel, nó có nghĩa là đặc điểm/bệnh được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, lặn trên nhiễm sắc thể thường (lặn đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép), hoặc liên kết với nhiễm sắc thể X.

Tuy nhiên, hầu hết các bệnh và kiểu hình ở người không phải là Mendel. Các nhà nghiên cứu sinh trắc học đã nhận ra vào đầu những năm 1900 rằng hầu hết các đặc điểm liên tục và thường biến đổi (ví dụ: chiều cao và huyết áp) không tuân theo kiểu di truyền Mendel. Năm 1919, R.A. Fisher đã cung cấp một khuôn khổ chung giải thích các đặc điểm biến đổi liên tục như là hậu quả của di truyền đa gen – nghĩa là, các kiểu hình đa gen là kết quả của tác động kết hợp, nhỏ và cộng dồn của biến đổi trong nhiều gen đồng thời. Trong khuôn khổ này, các đặc điểm đơn gen/Mendel là một trường hợp đặc biệt. Mặc dù có sự công nhận này, chỉ có một vài biến thể di truyền được liên kết thuyết phục với các bệnh/đặc điểm đa gen trong 80 năm tiếp theo. Phải đến một loạt tiến bộ công nghệ, bao gồm việc giải trình tự hệ gen người (Dự án Hệ gen Người 1990-2003) và việc lập danh mục có hệ thống các đa hình trình tự DNA trên các quần thể người đa dạng (Dự án HapMap Quốc tế 2002-2005 Giai đoạn I), mới có thể xác định một cách hệ thống các nguyên nhân di truyền cho các bệnh đa gen phổ biến.

Tính di truyền: Ước tính về Tầm quan trọng của các Yếu tố Di truyền đối với Nguyên nhân Bệnh

Người thân họ hàng giống nhau theo nhiều cách. Sự giống nhau về các đặc điểm như chiều cao hoặc các bệnh như đa u nội tiết type 1 (MEN1) có thể được giải thích bởi các kiểu gen chung được truyền qua các thế hệ, môi trường chung, và các tương tác phi tuyến tính giữa gen và môi trường. Tính di truyền lượng hóa, dưới dạng tỷ lệ, mức độ sự giống nhau trong gia đình này do các yếu tố di truyền. Một đặc điểm không có ảnh hưởng di truyền sẽ có tính di truyền là 0%; một đặc điểm hoàn toàn do các yếu tố di truyền quyết định sẽ có tính di truyền là 100%. Hầu hết các đặc điểm quan trọng về mặt lâm sàng có tính di truyền từ 20% đến 80% (Bảng 3.1). Hiểu được tính di truyền của một đặc điểm là quan trọng khi diễn giải đóng góp của các yếu tố nguy cơ di truyền trong bệnh: các yếu tố di truyền ít ảnh hưởng hơn đối với các đặc điểm có tính di truyền thấp và có khả năng có giá trị dự đoán hoặc giải thích cao hơn đối với các đặc điểm có tính di truyền cao.

Bảng 3.1. Những Đặc Điểm Di Truyền của Bệnh Nội Tiết

(Được chuyển từ: Altshuler D. The inherited basis of common diseases. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman’s Cecil Medicine. 24th ed. WB Saunders; 2012.)