Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 10. KÍCH THÍCH TỪ XUYÊN SỌ TRONG ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 10. KÍCH THÍCH TỪ XUYÊN SỌ TRONG ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Sean J. O’Sullivan¹, và Nolan R. Williams²
¹Khoa Tâm thần học và Khoa học Hành vi, Trường Y Dell thuộc Đại học Texas tại Austin, Austin, TX, Hoa Kỳ ²Khoa Tâm thần học và Khoa học Hành vi, Trường Y Đại học Stanford, Palo Alto, CA, Hoa Kỳ

10.1 Giới Thiệu

Kích thích từ xuyên sọ lặp lại (repetitive transcranial magnetic stimulation – rTMS) là một phương pháp điều biến thần kinh (neuromodulation) không xâm lấn đã chứng minh được hiệu quả trong điều trị các bệnh lý tâm thần kinh. Các dòng điện xung ngắn chạy qua một cuộn dây tạo ra các từ trường xoay chiều đi qua hộp sọ và gây ra các dòng điện trong các vùng vỏ não đích. Tần số xung thường dao động từ 0.3 đến 25 Hertz (Hz), có thể kích thích tính mềm dẻo thần kinh (neuroplasticity). Các phác đồ điều trị rất đa dạng, từ các phiên kích thích với tần số thấp hoặc cao không đổi cho đến các kiểu xung phức tạp. Các vị trí đích và phương pháp xác định mục tiêu cũng rất khác nhau. Các phác đồ này phần lớn quyết định sự tăng cường hay suy yếu của synap thần kinh, hiệu suất của quá trình này và thời gian kéo dài của bất kỳ tác dụng điều trị nào.

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) đã cấp phép cho một số thiết bị rTMS. Medicare và các công ty bảo hiểm thương mại có thể cung cấp chi trả cho phương pháp điều trị rTMS đã được FDA cấp phép. Tính đến thời điểm viết bài này, có chín thiết bị đã được FDA cấp phép cho chỉ định trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression – TRD). Medicaid không chi trả cho bất kỳ phác đồ nào trong số này. Mỗi giấy phép của FDA dành cho một thuật toán, vị trí đích và chỉ định cụ thể, mặc dù việc thay đổi “ngoài chỉ định” (off-label) đối với các phác đồ này là khá phổ biến. Cho đến nay, các chỉ định rTMS được FDA cấp phép bao gồm rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD) khi một hoặc nhiều liệu pháp dược lý trong đợt bệnh hiện tại đã thất bại (TRD), rối loạn trầm cảm nặng kèm theo lo âu (trầm cảm lo âu), rối loạn ám ảnh cưỡng chế (obsessive-compulsive disorder – OCD), rối loạn sử dụng nicotine, lập bản đồ vỏ não vận động và ngôn ngữ trước phẫu thuật, và đau nửa đầu cấp tính. Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu rTMS trong trầm cảm kháng trị đều thu tuyển những người bệnh đã thất bại với hai hoặc nhiều thử nghiệm thuốc chống trầm cảm đủ liều. Vào năm 2024, FDA đã cấp phép cho một thiết bị rTMS điều trị rối loạn trầm cảm nặng ở thanh thiếu niên từ 15-21 tuổi như một liệu pháp bổ trợ bước đầu tiên, và thiết bị kích thích từ xuyên sọ sâu (deep TMS – dTMS) cho trầm cảm kháng trị lên đến 86 tuổi. Những diễn tiến gần đây cho thấy việc FDA cấp phép cho trầm cảm lưỡng cực, đau mạn tính và các rối loạn sử dụng chất (substance use disorders – SUDs) rất có khả năng sẽ diễn ra. Dấu Conformitè Europëenne (CE) là chứng nhận mà các thiết bị rTMS nhận được để phê duyệt tại Khu vực Kinh tế Châu Âu. Nhìn chung, một thiết bị có giấy phép của FDA sẽ có chỉ định tương tự với Dấu CE. Việc sử dụng rTMS trong nghiên cứu thực nghiệm bao gồm các phác đồ và vị trí đích cho các tình trạng nêu trên, cũng như các nghiên cứu về trầm cảm lưỡng cực, rối loạn lo âu lan tỏa (generalized anxiety disorder – GAD), rối loạn stress sau sang chấn (posttraumatic stress disorder – PTSD), rối loạn nhân cách ranh giới (borderline personality disorder – BPD), các rối loạn sử dụng chất, suy giảm nhận thức, đau mạn tính và loạn thần, cùng nhiều ứng dụng khác. Trong chương này, các thử nghiệm bao gồm người bệnh chỉ bị trầm cảm kháng trị đơn cực sẽ không được phân biệt với các thử nghiệm có bao gồm người bệnh được chẩn đoán trầm cảm lưỡng cực, vì một tỷ lệ nhất định những cá nhân được chẩn đoán mắc trầm cảm kháng trị có trầm cảm lưỡng cực ẩn.

Việc ứng dụng rTMS trong điều trị đang bùng nổ, và người ta kỳ vọng sẽ có thêm nhiều sự tối ưu hóa và cá nhân hóa thiết bị cũng như phác đồ điều trị, cùng với những cải thiện về chi phí, hiệu quả, hiệu suất và khả năng sử dụng. Tương quan thần kinh đối với hiệu quả điều trị của rTMS rất có thể là tính mềm dẻo synap (synaptic plasticity). Điều đó có nghĩa là, các phác đồ với các thông số có thể kích thích hoặc phá vỡ một cách an toàn quá trình tăng cường dài hạn (long-term potentiation – LTP) hoặc ức chế dài hạn (long-term depression – LTD) với hiệu suất cao nhất tại các mạch thần kinh chịu trách nhiệm chính rất có khả năng sẽ là tối ưu nhất trong việc điều trị bệnh lý tâm thần kinh, mặc dù rTMS ảnh hưởng đến cả tính mềm dẻo về chức năng lẫn cấu trúc. Các nhà nghiên cứu khám phá các phác đồ rTMS mới trên người bệnh bị giới hạn bởi các hướng dẫn đồng thuận và hướng dẫn của Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia (National Institutes of Mental Health – NIMH), trong đó xác định một không gian thông số an toàn nhằm giảm thiểu nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi (adverse events – AEs), đáng chú ý nhất là co giật.

Làm giảm các triệu chứng của trầm cảm kháng trị là một trong những ứng dụng lâm sàng đầu tiên của rTMS và vẫn là ứng dụng phổ biến nhất. Thực tế, một số dạng rTMS đã chứng minh được hiệu quả trong việc làm giảm các triệu chứng của trầm cảm kháng trị. Các nghiên cứu ban đầu cho thấy tỷ lệ đáp ứng và thuyên giảm lần lượt ở mức khoảng 30% và 15%; Tuy nhiên, những cải tiến trong việc xác định mục tiêu và các thông số khác đã nâng cao hiệu quả của phương pháp này. Ví dụ, một nghiên cứu tự nhiên học gần đây cho thấy tỷ lệ đáp ứng đạt 58%-83% và tỷ lệ thuyên giảm đạt 28%-62% ở 5010 người bệnh trên 103 cơ sở lâm sàng. Những bước tiến này rất kịp thời vì rTMS có thời gian khởi phát tác dụng, tính an toàn và đặc tính dung nạp thuận lợi so với các phương pháp điều trị trầm cảm khác (Bảng 10.1). Đáng chú ý, rTMS đã chứng minh được lợi ích hiệp đồng khi được sử dụng kết hợp với liệu pháp tâm lý và liệu pháp dược lý (pharmacotherapy). Gần đây nhất, các phác đồ kết hợp rTMS với các chất tạo dẻo thần kinh (neuroplastogens) như D-cycloserine cho thấy tiềm năng cải thiện hơn nữa về hiệu lực và hiệu quả.

10.2 Tính An Toàn, Tác Dụng Phụ Và Khả Năng Dung Nạp

Biến cố bất lợi nghiêm trọng nhất do rTMS gây ra là co giật. Các nghiên cứu nền tảng đã chứng minh rằng cường độ xung, tần số và thời gian chuỗi xung càng cao thì nguy cơ co giật và các biến cố bất lợi khác càng lớn. Không gian thông số an toàn ban đầu cho việc xác định liều lượng đã được thiết lập trong một hội nghị đồng thuận năm 1996. Khi cường độ xung và tần số xung tăng lên, thời gian chuỗi xung phải giảm xuống để tuân thủ các hướng dẫn. Đáng chú ý, khoảng thời gian giữa các chuỗi xung (intertrain interval – ITI) không được đưa vào các hướng dẫn ban đầu, nhưng đã nhanh chóng được bổ sung sau khi có quan sát cho thấy ITI ngắn hơn làm tăng nguy cơ co giật. Các hướng dẫn an toàn này đã được cập nhật vào năm 2008, không có thay đổi nào trong hội nghị đồng thuận năm 2018 và vẫn là tiêu chuẩn của NIMH. Nhìn chung, cường độ xung lớn hơn 120% ngưỡng vận động (motor threshold – MT) và các tần số truyền thống lớn hơn 25 Hz nằm ngoài các hướng dẫn an toàn đồng thuận.

Bảng 10.1 So sánh hiệu quả, thời gian khởi phát, tác dụng phụ, khả năng dung nạp và tính an toàn của rTMS với các phương pháp điều trị trầm cảm phổ biến.

Phần lớn các cơn co giật do rTMS kích thích xảy ra ở những người bệnh có các yếu tố nguy cơ như đột quỵ, bệnh lý tâm thần kinh nặng, động kinh, sử dụng thuốc làm giảm ngưỡng co giật, hoặc do sử dụng liều lượng nằm ngoài các hướng dẫn được chấp nhận. Một cuộc khảo sát ghi nhận 24 cơn co giật trong số 318.540 phiên rTMS, trong khi một khảo sát khác ghi nhận 18 cơn co giật trong 586.656 phiên. Co giật rất hiếm khi xảy ra nếu tuân thủ các hướng dẫn — xác suất chỉ khoảng 0.0016% trong bất kỳ phiên điều trị nào (1 trên 60.000). Để so sánh, nguy cơ co giật của thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) là khoảng 0.04%-0.3% (Bảng 10.1). Những người bệnh động kinh nên thận trọng khi xem xét điều trị bằng rTMS, nhưng ngay cả tiền sử bệnh lý co giật cũng không phải là chống chỉ định tuyệt đối vì rTMS đã được sử dụng để điều trị động kinh với một số hiệu quả nhất định. Chống chỉ định tuyệt đối duy nhất đối với rTMS là sự hiện diện của phần cứng kim loại gần cuộn dây rTMS như ốc tai điện tử hoặc các thiết bị cấy ghép khác.

Những hướng dẫn an toàn này giới hạn không gian thông số phác đồ rTMS đối với hầu hết các ứng dụng lâm sàng và nghiên cứu, mặc dù các nghiên cứu hoặc ứng dụng mà những lợi ích tiềm năng được cho là vượt trội một cách hợp lý so với rủi ro vẫn được cho phép. Ví dụ, một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm đã cung cấp cho 29 người bệnh mắc trầm cảm kháng trị rTMS với cường độ xung lớn hơn hoặc bằng 130% MT mà không gây ra cơn co giật nào, điều này gợi ý rằng rTMS có thể được thực hiện một cách an toàn ở cường độ này. Dựa trên những phát hiện này, một báo cáo dạng poster đã ghi nhận hơn 30.000 phiên rTMS với cường độ kích thích từ 125%-140% MT ở tần số 10 Hz mà không xảy ra cơn co giật nào. Các thông số an toàn cũng có thể bị vượt qua trong các nghiên cứu trên người hoặc ứng dụng lâm sàng khi người bệnh đang sử dụng thuốc chống động kinh, vì những loại thuốc này làm giảm nguy cơ co giật và mức độ đáp ứng của não bộ đối với rTMS, đòi hỏi một liều lượng cao hơn để đạt được hiệu quả mong muốn. Các tình trạng làm giảm ngưỡng co giật như nhiễm trùng, thiếu ngủ, tiêu thụ rượu/caffeine, hoặc thay đổi thuốc uống nên thúc đẩy Bác sĩ lâm sàng thực hiện đo lường lại cường độ xung (MT) một cách chính xác cho phiên đó và tiến hành một cách thận trọng.

Một biến cố bất lợi nghiêm trọng tiềm ẩn khác là nguy cơ chuyển sang trạng thái hưng cảm nhẹ hoặc hưng cảm (hypomanic or manic conversion). Tuy nhiên, các phân tích gộp đã phát hiện ra tỷ lệ chuyển sang hưng cảm không thể phân biệt được với kích thích giả dược (sham). Ví dụ, một nghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ chuyển sang hưng cảm là 0.73% đối với kích thích giả dược và 0.84% đối với rTMS thực. Để so sánh, các thuốc SSRI có tỷ lệ chuyển sang hưng cảm (nhẹ) là từ 3%-20% (Bảng 10.1). Hơn nữa, ba thử nghiệm lâm sàng đã nghiên cứu việc sử dụng rTMS trong cơn hưng cảm và nhận thấy hiệu quả ở mức độ khiêm tốn. Điều này gợi ý rằng nếu rTMS có dẫn đến chuyển sang hưng cảm (nhẹ), thì tình trạng này có thể được xử lý ngay trong thời gian thực. Đáng chú ý, trầm cảm lưỡng cực là một lĩnh vực đang được nghiên cứu tích cực đối với rTMS, và một số thử nghiệm đã cho thấy những kết quả đáng khích lệ. Nhìn chung, rTMS có thể được coi là một trong những phương pháp điều trị an toàn nhất cho trầm cảm kháng trị (Bảng 10.1).

Ngoài co giật, các tác dụng phụ của rTMS bao gồm đau đầu, đau da đầu, chóng mặt, choáng váng, ngất xỉu, tăng ngưỡng nghe tạm thời (do tiếng ồn của thiết bị), tăng hoặc giảm khả năng nhận thức tạm thời, mệt mỏi và các tác động lên tâm trạng. Một đánh giá hệ thống và phân tích gộp các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên có giả dược (randomized placebo-controlled trials – RCTs) cho thấy khoảng 20% đối tượng trải qua cảm giác khó chịu, đau hoặc đau đầu tại vị trí kích thích. Các tác dụng phụ khác có tỷ lệ xảy ra dưới 5%. Đáng chú ý, các tác giả đã báo cáo tỷ lệ biến cố bất lợi là 12.2% so với 44.7% đối với các phương pháp điều trị bằng dược lý.

Về khả năng dung nạp, một phân tích gộp về rTMS nhắm đích vào vỏ não trước trán vùng lưng bên (dorsolateral prefrontal cortex – DLPFC) trong điều trị trầm cảm kháng trị — vị trí đích phổ biến nhất và là vị trí duy nhất được FDA phê duyệt cho trầm cảm kháng trị — cho thấy tỷ lệ bỏ cuộc là 7.5% ở nhóm rTMS thực và 7.6% ở nhóm kích thích giả dược, gợi ý khả năng dung nạp tổng thể cao. Tuy nhiên, việc nhắm đích vào các vùng não khác, chẳng hạn như vỏ não trước trán vùng lưng trong (dorsomedial prefrontal cortex – DMPFC), hoặc các phác đồ có cường độ cao hơn hay tần số lớn hơn 10 Hz, có thể làm giảm khả năng dung nạp đối với một tỷ lệ nhỏ người tham gia. Ngoài ra, các dạng rTMS khác như kích thích từ xuyên sọ sâu (dTMS) đã chứng minh tỷ lệ bỏ cuộc cao hơn đáng kể trong một số nghiên cứu (19.4%). Để so sánh, các phương pháp điều trị trầm cảm khác như liệu pháp sốc điện (electroconvulsive therapy – ECT) có tỷ lệ bỏ cuộc là 13% (Bảng 10.1).

10.3 Các Phác Đồ Và Thông Số

Các thông số chính của phác đồ rTMS bao gồm thiết bị (tức là máy kích thích và cuộn dây), mục tiêu đích, liều lượng và khoảng thời gian giữa các phiên (intersession interval – ISI). Mặc dù thường được coi là độc lập, các thông số chính này tương tác với nhau một cách linh hoạt. Ví dụ, một phác đồ liều lượng đã được chứng minh là an toàn, hiệu quả và có thể dung nạp được cho một mục tiêu đích này, có thể lại mang rủi ro cao, không hiệu quả hoặc ít được dung nạp hơn ở một mục tiêu đích khác, đòi hỏi một cuộn dây khác. Hơn nữa, bên trong các thông số chính này, ví dụ như liều lượng, còn có các thông số phụ, chẳng hạn như dạng sóng xung, cường độ, tần số, thời gian chuỗi xung, khoảng thời gian giữa các chuỗi xung (intertrain interval – ITI), số xung mỗi phiên và tổng số phiên. Những biến số này kết hợp lại để hình thành một phác đồ có thể tuân thủ hoặc không tuân thủ các hướng dẫn an toàn hiện hành. Thêm vào đó, các thông số nhạy cảm với thời gian bổ sung đã xuất hiện, chẳng hạn như nhịp sinh học và sự đồng bộ hóa sóng não, cùng với các biến số đặc hiệu của từng cá thể như tuổi tác, giới tính, thai kỳ, các loại thuốc đang sử dụng và việc sử dụng các chất tạo dẻo thần kinh, càng làm mở rộng thêm không gian thông số này.

Kể từ thử nghiệm nhãn mở đầu tiên, nhiều khám phá và tiến bộ trong việc tối ưu hóa thông số rTMS cho trầm cảm kháng trị đã diễn ra. Ví dụ, các phân tích gộp rTMS trước đây trong điều trị trầm cảm đã tìm thấy kích thước hiệu ứng tương đối trong việc làm giảm triệu chứng thấp hơn (0.55) so với các phân tích gộp của các thử nghiệm sau này (0.80). Những cải tiến này liên quan đến việc thay đổi các vùng quan tâm (region of interest – ROI), các phương pháp được sử dụng để nhắm đích, phần cứng, thuật toán kích thích và khoảng thời gian giữa các phiên, qua đó làm phức tạp thêm bức tranh toàn cảnh về rTMS.

10.3.1 Các cuộn dây