Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 13. PSILOCYBIN VÀ CÁC THUỐC ẢO GIÁC KHÁC ĐANG ĐƯỢC PHÁT TRIỂN ĐỂ ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 13. PSILOCYBIN VÀ CÁC THUỐC ẢO GIÁC KHÁC ĐANG ĐƯỢC PHÁT TRIỂN ĐỂ ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

David J. Nutt¹ và Anya Borissova²
¹Phân khoa Tâm thần học, Khoa Khoa học Não bộ, Khoa Y, Đại học Hoàng gia Luân Đôn, Luân Đôn, Vương quốc Anh;
²Viện Tâm thần học, Tâm lý học & Thần kinh học, Đại học King’s Luân Đôn, Luân Đôn, Vùng Đại Luân Đôn, Vương quốc Anh

13.1 Giới Thiệu

Psilocybin là một loại thuốc ảo giác (psychedelic drug) kinh điển, cùng với lysergic acid diethylamide (lysergic acid diethylamide – LSD), 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine (5-MEO-DMT, chiết xuất từ xương rồng và da cóc), mescaline (lần đầu tiên được phân lập từ xương rồng peyote) và DMT (được sử dụng dưới dạng thức uống ayahuasca hoặc chỉ sử dụng riêng lẻ DMT). Chúng được định nghĩa bởi khả năng tạo ra các tác dụng ảo giác thông qua việc chủ vận thụ thể 5-HT2A (5-HT2A receptor agonism). Ngoài ra còn có các chất có chức năng liên quan, chẳng hạn như 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) và ketamine, mặc dù khác nhau về mặt dược lý học (pharmacology), nhưng lại có chung một số điểm tương đồng về tác dụng lâm sàng hoặc cơ sở lý luận cho việc sử dụng chúng. Thuốc MDMA chưa được thử nghiệm trong rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD), vì vậy chúng tôi sẽ không xem xét loại thuốc này trong chương này.

Nhiều nghiên cứu chuyên sâu về thuốc ảo giác đã diễn ra vào những năm 1950 và 1960, nhưng sau đó suy giảm vào những năm 1960 và 1970 do các hạn chế về mặt pháp lý. Trong 15 năm qua, lĩnh vực này đã chứng kiến sự hồi sinh mạnh mẽ, với psilocybin đóng vai trò dẫn đầu. Những bước tiến xa nhất được ghi nhận trong lĩnh vực bệnh trầm cảm [rối loạn trầm cảm nặng và trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression – TRD)], trong đó song song với psilocybin, các nhà nghiên cứu cũng tiến hành những đánh giá ban đầu về ayahuasca, DMT và 5-MeO-DMT. Để hiểu rõ chúng ta đang ở đâu trong quá trình phát triển thuốc ảo giác nhằm điều trị trầm cảm kháng trị, trước tiên chúng ta sẽ cùng xem xét hành trình đi đến thời điểm này.

13.2 Lịch Sử Phát Triển Thuốc Ảo Giác Cho Bệnh Trầm Cảm Kháng Trị

Con người đã sử dụng các thuốc ảo giác trong các môi trường tâm linh, tôn giáo và nghi lễ từ nhiều thiên niên kỷ trước. Việc sử dụng ayahuasca mang tính nghi lễ nhằm phát triển tâm linh, phát triển cá nhân và nâng cao sự thấu hiểu (insight) của con người vẫn tiếp tục tồn tại ở các trung tâm đô thị của Brazil như một phần của các nhóm tôn giáo kể từ những năm 1930 và hiện đang diễn ra trên phạm vi quốc tế.

Các quan sát ban đầu vào thế kỷ 20 đã gợi ý về tác dụng tiềm năng của nhóm thuốc này đối với quá trình xử lý cảm xúc. Vào năm 1936, Tiến sĩ Guttman, một bác sĩ tâm thần, đã ghi nhận khi sử dụng mescaline rằng “người bệnh trong trạng thái như vậy có thể rất nhạy cảm với ảnh hưởng của liệu pháp tâm lý”, qua đó gợi ý khả năng sử dụng thuốc ảo giác trong điều trị các rối loạn tâm thần kết hợp với liệu pháp tâm lý (psychotherapy). LSD, một chất ảo giác tổng hợp được phân lập vào năm 1938, đã trở thành trọng tâm của các nghiên cứu chuyên sâu về các rối loạn khí sắc (mood disorders) trong những năm 1950 và 1960 với vai trò là chất tăng cường và hỗ trợ cho liệu pháp tâm lý. Các bác sĩ lâm sàng quan sát thấy LSD có thể đóng vai trò xúc tác giúp người bệnh đang tham gia liệu pháp tâm lý tiếp cận dễ dàng hơn với các ký ức liên quan đến sang chấn. Mặc dù các nghiên cứu này thường thiếu các tiêu chuẩn nghiêm ngặt của những thử nghiệm lâm sàng hiện đại, nhưng chúng đã cho thấy triển vọng lớn về lợi ích điều trị. Đáng chú ý, một nghiên cứu trên hơn 400 người bệnh bị trầm cảm gợi ý tỷ lệ cải thiện lên tới 80% khi áp dụng liệu pháp có sự hỗ trợ của LSD (LSD-assisted therapy).

Tuy nhiên, việc sử dụng LSD và các chất ảo giác khác đã bị hạn chế nghiêm ngặt vào những năm 1960 và 1970, với các lệnh cấm mọi hoạt động sử dụng ngoại trừ một số nghiên cứu giới hạn được chính phủ phê duyệt cho mục đích y tế. Theo một số nguồn tin, giới chức trách đưa ra quyết định này trên cơ sở cho rằng các chất trên không mang lại lợi ích y tế và tiềm ẩn nguy cơ gây hại, mặc dù các lý do chính trị chắc chắn đóng một vai trò nhất định. Việc xếp loại các loại thuốc ảo giác, bao gồm psilocybin và LSD, vào Danh mục I (Schedule I) của Công ước Liên Hợp Quốc năm 1971 đã cản trở đáng kể mọi hoạt động nghiên cứu.

Dù vậy, ngày càng có nhiều bằng chứng thách thức quan điểm cho rằng các chất ảo giác mang nguy cơ gây hại cao. Các nhà khoa học không phát hiện đặc tính gây ra sự phụ thuộc (dependence) của chúng, và khi được sử dụng trong môi trường y tế có kiểm soát, chúng đã chứng minh được tính an toàn. Các nghiên cứu quần thể về việc sử dụng thuốc cho mục đích giải trí hoặc nghi lễ cũng khẳng định tính an toàn cả về tác dụng tâm lý lâu dài, với tỷ lệ sử dụng dịch vụ y tế cấp cứu thấp và không làm tăng nguy cơ loạn thần (psychosis). Bất chấp những bằng chứng này, các nhà nghiên cứu tại các quốc gia ký kết công ước của Liên Hợp Quốc chỉ có thể thực hiện các nghiên cứu sử dụng thuốc ảo giác sau khi có sự chấp thuận từ một cơ quan chính phủ, chẳng hạn như Bộ Nội vụ ở Vương quốc Anh, hoặc Cơ quan Quản lý Thực thi Ma túy ở Hoa Kỳ.

Bất chấp những rào cản này, việc nghiên cứu các chất ảo giác vẫn đang dần được tiếp tục. Các nhà khoa học phân lập được Psilocybin vào khoảng năm 1959. Có ít nghiên cứu về psilocybin hơn trước thời kỳ cấm đoán, có lẽ vì giới khoa học khi đó đang tiến hành nghiên cứu về LSD một cách sâu rộng. Tương tự như các nghiên cứu trước khi có lệnh cấm, các nhà nghiên cứu khảo sát psilocybin trong một khuôn khổ hỗ trợ tâm lý (psychological support). Quá trình này bao gồm từ giáo dục tâm lý (psychoeducation) cơ bản trước khi dùng thuốc, sự hiện diện của hoạt động hỗ trợ không mang tính chỉ đạo trong quá trình dùng thuốc và buổi giải trình (debriefing) sau khi dùng thuốc, cho đến các mô hình trị liệu tâm lý chính thức hơn. Các nghiên cứu lâm sàng thí điểm với psilocybin đã mở đường cho việc phát triển hoạt chất này cho chứng trầm cảm kháng trị. Thuốc đã cho thấy những kết quả đáng khích lệ đối với rối loạn ám ảnh cưỡng chế (obsessive-compulsive disorder – OCD), đối với chứng lo âu và trầm cảm liên quan đến giai đoạn cuối đời (end-of-life), rối loạn sử dụng thuốc lá (tobacco use disorder) và rối loạn sử dụng rượu (alcohol use disorder). Các nghiên cứu này chỉ ra rằng psilocybin, khi đi kèm với hỗ trợ tâm lý, có thể tác động sâu sắc và lâu dài đến thái độ cũng như hành vi ở những người đang trải qua các xáo trộn khí sắc dưới ngưỡng lâm sàng (subclinical disturbance to their mood). Các thử nghiệm trên những người bệnh mắc trầm cảm kháng trị đã sớm được tiến hành theo sau và chúng tôi sẽ thảo luận chi tiết ở phần tiếp theo của chương này.

Giới khoa học hiện đang tiến hành các thử nghiệm giai đoạn 3 (Phase 3 trials) của psilocybin đối với trầm cảm kháng trị, cũng như các thử nghiệm giai đoạn 2 đối với các thuốc ảo giác khác. Tại sao những chất này lại tạo ra quyết tâm và sự kiên trì lớn đến vậy từ các nhà nghiên cứu? Chúng tác động gì đối với não bộ của chúng ta và tại sao điều này lại có mối liên hệ mật thiết đến những người bệnh mắc bệnh trầm cảm khó điều trị nhất?

Các phần tiếp theo sẽ đi sâu hơn vào các loại thuốc ảo giác cụ thể đang được nghiên cứu cho trầm cảm kháng trị, các mô hình phân phối phương pháp điều trị ảo giác đã được triển khai cho đến nay và các lý thuyết về cơ chế tác dụng. Chúng tôi cũng sẽ khám phá những câu hỏi vẫn chưa có lời giải đáp. Là loại thuốc được nghiên cứu sâu rộng nhất, psilocybin sẽ là loại thuốc ảo giác đầu tiên mà chúng tôi thảo luận, tiếp theo là ayahuasca, DMT và 5-MEO-DMT.

13.3 Các Thuốc Ảo Giác

13.3.1 Psilocybin

Psilocybin, một hợp chất tryptamine (tryptamine compound) có cấu trúc hóa học tương tự như serotonin, hiện diện trong “nấm ma thuật” trên toàn thế giới. Thuốc phát huy tác dụng qua đường uống và bị thủy phân thành psilocin. Để đơn giản, chúng ta sẽ gọi chung là psilocybin trong toàn bộ chương này. Mặc dù mang những điểm tương đồng với serotonin và có ái lực với các thụ thể tương tự, psilocybin vượt qua hàng rào máu não (blood-brain barrier) dễ dàng hơn rất nhiều (chúng tôi sẽ nói thêm về điều này ở phần sau). Không giống như thời gian tác dụng dài hơn của LSD, psilocybin có thời gian bán thải (half-life) là 3 giờ và thời gian tác dụng kéo dài từ 4 đến 6 giờ, cho phép người bệnh hoàn thành ngày điều trị bằng thuốc mà không cần phải lưu trú tại cơ sở y tế qua đêm.

Psilocybin hoạt động trên nhiều thụ thể serotonin (chủ yếu là 5-HT1A, 2A, 2C), trong đó hoạt tính chủ vận một phần tại thụ thể 5-HT2A (5-HT2A receptor) đóng vai trò chính tạo ra các tác dụng chủ quan cấp tính (xảy ra trong khi thuốc đang lưu hành). Các tác dụng này bao gồm sự thay đổi về tri giác (ví dụ: ảo ảnh, loạn cảm giác, ảo thị phức tạp hơn, và thường được người bệnh đánh giá là tích cực), khí sắc không ổn định (ví dụ: cảm giác đau buồn, vui sướng, lo âu, siêu việt), và thay đổi nhận thức (ví dụ: cảm nhận sâu sắc về ý nghĩa, sự thấu hiểu). Tương tự các thuốc ảo giác nhóm serotonergic khác, Psilocybin gây ra trạng thái thay đổi ý thức (altered state of consciousness), được đánh dấu bằng sự kinh ngạc và ý thức về một ý nghĩa sâu sắc. Liên quan trực tiếp hơn đến điều trị trầm cảm kháng trị, các kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng psilocybin giúp tăng cường khí sắc tích cực và đưa sự chú ý của người tham gia thoát khỏi các kích thích tiêu cực.

Các nghiên cứu hình ảnh học thần kinh (neuroimaging) gợi ý rằng psilocybin có thể nhắm vào các con đường liên quan đến bệnh trầm cảm. Mặc dù nền tảng thần kinh của bệnh trầm cảm vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, các nhà khoa học đã tìm thấy một số điểm khác biệt nhất quán trong khả năng kết nối của các mạng lưới não bộ ở những người mắc trầm cảm so với nhóm chứng. Mạng lưới chế độ mặc định (default mode network – DMN), bao gồm vỏ não đai sau (posterior cingulate cortex – PCC), vỏ não trước trán giữa (medial prefrontal cortex – mPFC) và vùng nối thái dương đỉnh (temporo-parietal junction), có liên quan chặt chẽ đến quá trình xử lý tham chiếu bản thân và sự nhai lại suy nghĩ (rumination). Trong bệnh lý trầm cảm, các nghiên cứu đã phát hiện hiện tượng tăng kết nối (hyper-connectivity) giữa các vùng của mạng lưới chế độ mặc định cũng như giữa mạng lưới này với các mạng lưới khác. Ngược lại, psilocybin đã chứng minh khả năng làm vô hiệu hóa mPFC cũng như làm giảm sự kết nối giữa mPFC và PCC.

Một câu hỏi then chốt phát sinh từ các y văn trên là làm thế nào để sử dụng một chất có tác dụng tâm lý mạnh mẽ, không thể diễn tả được và có khả năng thay đổi khó lường. Trong môi trường điều trị, các bác sĩ thường chỉ định dùng psilocybin cùng với hỗ trợ tâm lý hoặc liệu pháp tâm lý. Sự kết hợp giữa những thay đổi khí sắc và nhận thức do đặc tính dược lý mang lại, cùng với quá trình tạo ra ý nghĩa tâm lý từ những thay đổi này, có thể mang đến một sự chuyển đổi mô hình (paradigm shift) trong việc điều trị bệnh trầm cảm. Tuy nhiên, mức độ cần thiết của liệu pháp tâm lý đối với tác dụng chống trầm cảm của phương pháp điều trị bằng psilocybin vẫn là một câu hỏi mở.