Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 3. SINH HỌC THẦN KINH VÀ HÌNH ẢNH HỌC THẦN KINH CỦA TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 3. SINH HỌC THẦN KINH VÀ HÌNH ẢNH HỌC THẦN KINH CỦA TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Sara Costi¹,²,³

¹Khoa Tâm thần học, Đại học Oxford, Oxford, Vương quốc Anh.
²Quỹ Chăm sóc Sức khỏe Oxford, Oxford, Vương quốc Anh.
³Khoa Tâm thần học, Trường Y khoa Icahn thuộc Mount Sinai, New York, NY, Hoa Kỳ.

3.1 Giới Thiệu

Rối loạn trầm cảm nặng (Major Depressive Disorder – MDD) là một tình trạng bệnh lý không đồng nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật trên toàn cầu. Bệnh gây tác động to lớn đến người bệnh và gia đình, minh chứng là tình trạng tàn phế đã làm mất đi tới 50.000 ngày sống khỏe mạnh. Mặc dù tỷ lệ hiện mắc của MDD rất cao, các lựa chọn điều trị vẫn còn hạn chế và phần lớn các thuốc này đều ra đời từ những phát hiện tình cờ trong vài thập kỷ qua. Trong các thử nghiệm lâm sàng, các thuốc chống trầm cảm thông thường nhắm vào hệ thống monoaminergic thất bại trong việc mang lại sự thuyên giảm ổn định ở 20%-30% người bệnh trầm cảm, và các nghiên cứu theo dõi tự nhiên cho thấy con số này có thể lên tới 40%-50%. Dù thế giới chưa có sự đồng thuận chung về định nghĩa trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression – TRD), nhưng y giới thường coi những người bệnh không đáp ứng với ít nhất hai phác đồ điều trị bằng thuốc chống trầm cảm (với liều lượng và thời gian thích hợp) là mắc TRD.

Về mặt lịch sử, sự hiểu biết về các rối loạn trầm cảm đã tiến triển đáng kể. Hippocrates từng đưa ra giả thuyết rằng chứng u sầu bắt nguồn từ sự dư thừa mật đen, một trong bốn chất dịch cơ bản của cơ thể. Thế kỷ 20 đã mang lại những tiến bộ vượt bậc trong việc thấu hiểu các yếu tố căn nguyên và sinh lý bệnh góp phần hình thành và duy trì MDD cũng như TRD. Các nghiên cứu này chủ yếu tập trung vào các hệ thống dẫn truyền thần kinh, hệ thống nội tiết thần kinh, và giải phẫu não bộ cả về cấu trúc lẫn chức năng. Trong khi trầm cảm lâm sàng nhìn chung là một “rối loạn não bộ”, TRD còn là một bệnh lý toàn thân có mối liên hệ mật thiết với các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa. Y học ngày càng công nhận rõ hơn vai trò của tình trạng viêm toàn thân và hệ thống miễn dịch trong sinh lý bệnh của MDD và TRD.

3.2 Dẫn Truyền Thần Kinh Monoamine

Một giả thuyết nổi bật giải thích sinh lý bệnh của trầm cảm là thuyết monoamine, ra đời cách đây khoảng sáu mươi năm. Giả thuyết này cho rằng trầm cảm có liên quan đến sự suy giảm hoạt động chức năng của một hoặc nhiều monoamine, bao gồm serotonin, norepinephrine và dopamine. Các thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ nhất và thứ hai nhắm vào hệ thống dẫn truyền thần kinh monoamine, giúp làm tăng nồng độ của các chất trung gian này trong khe xináp (synaptic space). Tuy nhiên, mối liên hệ giữa tín hiệu monoamine và TRD lại rất phức tạp và đa chiều. Mặc dù TRD xảy ra khi người bệnh không đáp ứng với các thử nghiệm điều trị đầy đủ bằng thuốc chống trầm cảm dựa trên nền tảng monoamine, nhưng nếu chỉ dựa vào tín hiệu monoamine thì chưa đủ để giải thích các cơ chế cốt lõi cấu thành nên TRD.

3.2.1 Tổng quan về vai trò của serotonin trong trầm cảm kháng trị

Vai trò của các monoamine, đặc biệt là serotonin, trong bệnh lý trầm cảm đã thu hút nhiều nghiên cứu, tiêu biểu là qua các mô hình “suy giảm tryptophan” (tryptophan depletion). Tryptophan là một axit amin thiết yếu cần thiết cho quá trình tổng hợp serotonin, và sự suy giảm tryptophan tạm thời làm giảm nồng độ serotonin trong não bằng cách hạn chế tính khả dụng của tiền chất tryptophan thông qua một can thiệp chế độ ăn uống cấp tính. Sự suy giảm tryptophan không gây ảnh hưởng đáng kể đến khí sắc ở những cá nhân khỏe mạnh không có yếu tố nguy cơ mắc MDD, nhưng tình trạng này có thể kích hoạt các triệu chứng trầm cảm đáng kể ở những người bệnh đã từng phục hồi sau trầm cảm và hiện không dùng thuốc. Tương tự, những người bệnh MDD đang thuyên giảm và không sử dụng thuốc cũng bộc lộ các triệu chứng trầm cảm rõ rệt khi trải qua quá trình suy giảm catecholamine bằng alpha-methyl-para-tyrosine. Những phát hiện này cho thấy sự gián đoạn chức năng monoamine có thể dẫn đến trầm cảm lâm sàng trong một số điều kiện nhất định, nhưng đây chưa phải là yếu tố cần và đủ để gây bệnh. Đáng chú ý, tác động của sự suy giảm tryptophan thể hiện rõ rệt hơn ở những người có tiền sử trầm cảm so với những người chỉ có nguy cơ cao do các yếu tố như tiền sử gia đình. Điều này chứng tỏ hoạt động serotonin giảm sút có thể chỉ ảnh hưởng đến các cơ chế duy trì sự phục hồi sau MDD, chứ không phải là nguyên nhân gây ra khí sắc trầm lắng ở tất cả những cá nhân nhạy cảm.

Mặc dù serotonin đóng vai trò then chốt trong sinh lý bệnh của trầm cảm, sự hiện diện của nó trong TRD lại bộc lộ những hạn chế nếu y học chỉ tiếp cận theo hướng tập trung vào monoamine. Giới khoa học đã nghiên cứu sâu rộng một số gen liên quan đến việc điều chỉnh nồng độ và tín hiệu serotonin trong não, vì chúng điều biến hoạt động của hệ serotonin trung ương và ảnh hưởng đến độ nhạy cảm hoặc tính kháng với các thuốc chống trầm cảm thông thường (thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin, selective serotonin reuptake inhibitors – SSRIs). Những khiếm khuyết trong tín hiệu serotonin biểu hiện đặc biệt rõ rệt trong TRD, bao gồm giảm dẫn truyền serotonergic, rối loạn điều hòa thụ thể và các bất thường ở chất vận chuyển serotonin. Các nghiên cứu chứng minh alen ngắn của đa hình 5-HTTLPR (tại gen SLC6A4) làm giảm hiệu quả của SSRI so với alen dài trong bệnh cảnh TRD. Các phân tích gộp cũng chỉ ra những người mang alen dài đáp ứng tốt hơn với SSRI, đặc biệt là ở quần thể người da trắng. Tuy nhiên, sự thiếu nhất quán trong những phát hiện này làm hạn chế khả năng ứng dụng lâm sàng của 5-HTTLPR như một dấu ấn sinh học (biomarker) đáng tin cậy. Thêm vào đó, rối loạn chức năng serotonin trong TRD thường chồng chéo với sự suy giảm tính dẻo dai thần kinh (neuroplasticity) và khiếm khuyết trong quá trình biểu hiện Yếu tố Nuôi dưỡng Thần kinh Nguồn gốc Não (Brain-Derived Neurotrophic Factor – BDNF). Các đa hình ở BDNF, chẳng hạn như biến thể Val66Met, lại bộc lộ những mối liên hệ trái chiều với hiệu quả của SSRI. Trong khi một số nghiên cứu liên kết alen Met với việc giảm đáp ứng với thuốc chống trầm cảm, những nghiên cứu khác (bao gồm cả các báo cáo gần đây) lại cho thấy sự cải thiện ở những người mang alen Met. Những tương tác phức tạp này phơi bày giới hạn của các cách tiếp cận chỉ tập trung vào monoamine, đồng thời nhấn mạnh nhu cầu phải mở rộng hiểu biết về nền tảng phân tử của TRD. Hơn nữa, tình trạng viêm có thể làm gián đoạn chuyển hóa serotonin bằng cách kích hoạt con đường kynurenine: các cytokine tiền viêm chuyển hướng quá trình chuyển hóa tryptophan từ việc tổng hợp serotonin sang tạo thành kynurenine. Sau đó, các tế bào vi thần kinh đệm (microglia) được kích hoạt sẽ chuyển đổi chất này thành axit quinolinic – một chất chuyển hóa gây độc thần kinh. Axit quinolinic kích hoạt các thụ thể glutamate NMDA (NMDAR), kích thích giải phóng glutamate và làm suy yếu quá trình tái hấp thu glutamate của tế bào hình sao, cuối cùng dẫn đến dư thừa glutamate và độc tính do kích thích (excitotoxicity). Sự kích hoạt thụ thể NMDA ngoài khe xináp này làm giảm sản xuất BDNF, góp phần gây độc thần kinh và làm suy giảm tính dẻo dai thần kinh.

Nhìn chung, những kết quả này cho thấy mặc dù hệ monoamine (đặc biệt là serotonin) đóng vai trò điều biến các con đường sinh học thần kinh khác liên quan đến MDD, nhưng nó không đủ để giải thích sinh lý bệnh phức tạp của chứng rối loạn này. Hơn nữa, thời gian chờ thuốc chống trầm cảm phát huy tác dụng (khoảng hai tuần hoặc lâu hơn) và tỷ lệ người bệnh MDD không đáp ứng điều trị (khoảng một phần ba) chỉ ra rằng thuyết monoaminergic về trầm cảm vẫn chưa phản ánh toàn diện các biến đổi sinh học thần kinh gây ra bệnh. Tuy nhiên, các tác nhân serotonergic vẫn giữ vị thế trung tâm trong điều trị các bệnh lý tâm thần, đặc biệt là các rối loạn khí sắc. Điều này được minh chứng bằng các nghiên cứu mới đây về các loại thuốc thức thần (psychedelic drugs), hiện đang là những ứng cử viên tiềm năng để điều trị TRD. Dù serotonin giữ vai trò then chốt trong MDD, sự rối loạn điều hòa của chất này trong TRD lại liên quan đến các tương tác chằng chịt với những hệ thống khác, bao gồm cả quá trình viêm. Những góc nhìn này nêu bật sự cần thiết của các phương pháp điều trị đa phương thức, vượt ra ngoài các cơ chế serotonergic để giải quyết hiệu quả tính phức tạp của TRD.

3.2.2 Rối loạn chức năng dopaminergic và tiềm năng điều trị trong trầm cảm kháng trị

Dữ liệu gần đây cũng chỉ ra rối loạn chức năng dopaminergic là một nhân tố quan trọng trong sinh lý bệnh của TRD, đặc biệt là trong bối cảnh chứng mất khoái cảm (anhedonia) – một triệu chứng cốt lõi của trầm cảm và cực kỳ khó điều trị. TRD có liên quan đến việc giảm dẫn truyền dopamine, bao gồm cả tình trạng suy giảm giải phóng và hoạt động của thụ thể, đặc biệt là ở các con đường giữa – viền (mesolimbic) và giữa – vỏ não (mesocortical), vốn đóng vai trò thiết yếu trong quá trình xử lý phần thưởng và động lực. Rối loạn chức năng ở mạch vòng phần thưởng, bao gồm cả vùng trần bụng (ventral tegmental area – VTA) và nhân accumbens (nucleus accumbens – NAc), làm thui chột phản ứng với phần thưởng và làm suy yếu các hành vi hướng tới mục tiêu. Hơn nữa, sự tương tác giữa dopamine và các monoamine khác (như serotonin và norepinephrine) cũng góp phần vào TRD. Tình trạng kích hoạt quá mức của các thụ thể serotonin 5-HT2C có thể ức chế giải phóng dopamine, làm trầm trọng thêm sự thiếu hụt động lực. Trong khi đó, tương tác dopamine-norepinephrine bị suy yếu ở vỏ não trước trán (prefrontal cortex – PFC) có thể làm tồi tệ thêm các khiếm khuyết về nhận thức. Viêm là một yếu tố khác can thiệp vào quá trình dẫn truyền dopaminergic: các cytokine tiền viêm tăng cao trong TRD sẽ ức chế quá trình tổng hợp dopamine bằng cách phá vỡ các đồng yếu tố như tetrahydrobiopterin và chuyển hướng quá trình chuyển hóa tryptophan sang các con đường kynurenine gây độc thần kinh. Các thuốc chống trầm cảm truyền thống (chủ yếu nhắm vào serotonin và norepinephrine) có tác dụng rất hạn chế đối với dopamine; điều này giải thích lý do các triệu chứng như mất khoái cảm cứ tồn tại dai dẳng ở TRD. Các chiến lược tăng cường dopamine (chẳng hạn như thuốc đồng vận thụ thể dopamine, hoặc thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrine-dopamine như bupropion) đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn. Bằng chứng sơ bộ chỉ ra thuốc đồng vận dopamine pramipexole có thể mang lại lợi ích trong TRD. Một tổng quan hệ thống ghi nhận nhiều nghiên cứu (bao gồm năm thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên) chứng minh hiệu quả của pramipexole trong trầm cảm đơn cực và lưỡng cực. Một thử nghiệm khác cũng ghi nhận sự cải thiện triệu chứng đáng kể ở những người bệnh TRD đơn cực, mặc dù tỷ lệ đáp ứng chỉ ở mức khiêm tốn (40% so với 27% ở nhóm giả dược). Dù y học cần tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn hơn để xác lập đầy đủ tiềm năng của pramipexole trong TRD, những phát hiện này đã mở ra triển vọng cho việc nhắm mục tiêu vào các hệ thống dopaminergic để giải quyết những nhu cầu điều trị còn bỏ ngỏ.

3.3 Vượt Ra Ngoài Các Monoamine: Vai Trò Của Axit Gamma-Aminobutyric Và Glutamate Trong Trầm Cảm Kháng Trị

3.3.1 Vai trò của rối loạn chức năng GABAergic trong rối loạn trầm cảm nặng và trầm cảm kháng trị

Mặc dù trọng tâm nghiên cứu chủ yếu xoay quanh các hệ thống monoamine trong những thập kỷ gần đây, nhưng có nhiều bằng chứng rõ nét nhấn mạnh vai trò quan trọng của hệ thống axit gamma-aminobutyric (GABA) ở cả MDD và TRD. Các nghiên cứu đã ghi nhận những khiếm khuyết về cấu trúc và chức năng trong hệ thống GABAergic trên khắp hệ thần kinh trung ương và ngoại biên, xác nhận sự tham gia của chất dẫn truyền thần kinh ức chế này vào sinh lý bệnh của trầm cảm. Quang phổ cộng hưởng từ (Magnetic resonance spectroscopy – MRS) cho thấy nồng độ GABA suy giảm ở các vùng não chủ chốt, bao gồm vỏ não chẩm (occipital cortex – OCC) và vỏ não đai trước (anterior cingulate cortex – ACC) ở những cá nhân mắc MDD. Hiện tượng này đi đôi với việc giảm mật độ các tế bào thần kinh trung gian (interneuron) hệ GABAergic ở PFC và OCC của người bệnh trầm cảm. Thêm vào đó, nồng độ GABA trong huyết tương và dịch não tủy có xu hướng giảm trong trầm cảm, phản ánh sự thiếu hụt lan rộng trong tín hiệu GABAergic.

Trong TRD, các bất thường GABAergic biểu hiện càng rõ rệt. Mức độ nghiêm trọng của trầm cảm ở những phụ nữ mắc TRD (hoặc trầm cảm sau sinh kháng trị) có tương quan với nồng độ GABA trong mạng lưới trạng thái mặc định (default mode network – DMN). Trong hệ thần kinh trung ương (CNS), nồng độ GABA tại ACC thấp thường đi kèm với tình trạng kháng trị, trong khi hoạt động cơ sở ở ACC cao lại tương quan với kết quả điều trị khả quan hơn. TRD còn mang đặc trưng bởi các rối loạn chức năng đặc hiệu tại thụ thể, điển hình là những khiếm khuyết đáng kể trong tín hiệu ức chế GABA-A so với người mắc MDD hoặc nhóm chứng khỏe mạnh (kết quả từ một nghiên cứu kích thích từ trường xuyên sọ – transcranial magnetic stimulation – TMS).

Tóm lại, MDD và TRD có những nền tảng sinh học riêng biệt, trong đó rối loạn chức năng GABAergic đóng vai trò then chốt và đại diện cho một đích đến đầy hứa hẹn để phát triển các can thiệp điều trị mới.