Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 5. LITHIUM, CÁC THUỐC ĐIỀU BIẾN DOPAMINE VÀ CÁC CHIẾN LƯỢC TĂNG CƯỜNG KHÁC CHO RỐI LOẠN TRẦM CẢM NẶNG KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 5. LITHIUM, CÁC THUỐC ĐIỀU BIẾN DOPAMINE VÀ CÁC CHIẾN LƯỢC TĂNG CƯỜNG KHÁC CHO RỐI LOẠN TRẦM CẢM NẶNG KHÁNG TRỊ

Michael E. Thase ^1,2

¹Khoa Tâm thần học, Trường Y khoa Perelman thuộc Đại học Pennsylvania, Philadelphia, PA, Hoa Kỳ
²Trung tâm Y tế Cựu chiến binh Hạ sĩ Michael J. Crescenz, Philadelphia, PA, Hoa Kỳ

Vấn đề không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm gần như đã tồn tại kể từ khi lĩnh vực điều trị này ra đời. Từ đầu những năm 1960, các bác sĩ lâm sàng đã bắt đầu tìm kiếm những phương pháp để tăng cường khả năng đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm ba vòng (tricyclic antidepressants) và các chất ức chế monoamine oxidase (monoamine oxidase inhibitors). Kỷ nguyên đó đã tạo ra năm chiến lược “bổ sung” vẫn còn ứng dụng cho đến ngày nay: liệu pháp bổ trợ với muối lithium, hormone tuyến giáp, thuốc kích thích tâm thần (psychostimulants), thuốc chống loạn thần (antipsychotics) và các thuốc an thần/gây ngủ/giải lo âu. Các lựa chọn điều trị trầm cảm đã tăng lên đáng kể khi các thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ hai lần lượt ra mắt và, chỉ trong vòng vài tháng sau đó, các bác sĩ lâm sàng đã không ngừng tìm kiếm các chiến lược điều trị cho những người bệnh không nhận được lợi ích từ các chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (selective serotonin reuptake inhibitors), các chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors), bupropion và mirtazapine. Sự lạc quan trong điều trị, được khơi dậy từ kỷ nguyên vàng thứ hai của chuyên ngành Dược lý học tâm thần (Psychopharmacology), đã thể hiện rõ qua đánh giá của Thase và Rush rằng có đến 90% người bệnh trầm cảm tìm kiếm điều trị có thể đạt được lợi ích từ một trình tự can thiệp gồm bốn bước, bao gồm các thử nghiệm tuần tự với các thuốc chống trầm cảm thế hệ mới, thế hệ cũ và liệu pháp sốc điện (electroconvulsive therapy). Mặc dù vậy, thách thức lâm sàng trong việc tìm ra phương pháp điều trị giúp đỡ những người không đáp ứng với các liệu pháp dược lý hàng đầu và hàng thứ hai vẫn tồn tại dai dẳng qua nhiều thập kỷ, và trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression) tiếp tục là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng ngay cả khi thế hệ thuốc chống trầm cảm thứ ba bắt đầu xuất hiện. Chương này sẽ tập trung vào một trong những chiến lược phổ biến nhất để giải quyết trầm cảm kháng trị, cụ thể là việc bổ sung một loại thuốc thứ hai không được chỉ định đặc hiệu như phương pháp điều trị chính cho rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder), mà đóng vai trò như một chất bổ trợ cho thuốc chống trầm cảm tiêu chuẩn. Mặc dù các bác sĩ lâm sàng thường sử dụng thuật ngữ “liệu pháp tăng cường” (augmentation therapy) và “liệu pháp bổ trợ” (adjunctive therapy) với ý nghĩa tương đương nhau, tuy nhiên, các cơ quan quản lý hiện nay ưu tiên sử dụng thuật ngữ “liệu pháp bổ trợ” hơn vì tính phi lý thuyết và khả năng mô tả rõ ràng của nó.

5.1 Các Nguyên Tắc Chung Của Liệu Pháp Bổ Trợ

Khi một đợt đơn trị liệu bằng thuốc chống trầm cảm hàng đầu hoặc hàng thứ hai không mang lại lợi ích mong muốn (ví dụ: giảm ít nhất 50% các triệu chứng trầm cảm và cải thiện có ý nghĩa tình trạng suy giảm chức năng do bệnh gây ra), bác sĩ điều trị thường phải cân nhắc ba lựa chọn: (1) chuyển sang một loại thuốc chống trầm cảm khác, (2) bắt đầu một liệu pháp bổ trợ, hoặc (3) thêm một loại thuốc chống trầm cảm thứ hai để tạo ra một liệu pháp phối hợp. Cơ sở lý luận cho việc chuyển đổi và phối hợp các thuốc chống trầm cảm đã được trình bày trong Chương 4 của tập sách này. Mặc dù việc chuyển đổi thuốc vẫn là lựa chọn ưu tiên cho nhiều người bệnh không đáp ứng với một hoặc hai đợt điều trị, các bác sĩ tham gia nghiên cứu Các Lựa chọn Điều trị Tuần tự để Giảm Trầm cảm (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression – STAR*D) đã nhận thấy các chiến lược bổ trợ và phối hợp mang lại nhiều lợi thế ngay cả sau khi mới chỉ thực hiện một thử nghiệm thuốc chống trầm cảm duy nhất, miễn là loại thuốc ban đầu được dung nạp tương đối tốt và mang lại một mức độ giảm triệu chứng nhất định. Những phát hiện này, cùng với các bằng chứng xuất hiện đồng thời ủng hộ liệu pháp bổ trợ bằng một số thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (second-generation antipsychotics) trong các kịch bản điều trị hàng thứ hai và hàng thứ ba, đã củng cố xu hướng sử dụng ngày càng tăng các liệu pháp bổ trợ, đồng thời thúc đẩy việc cân nhắc áp dụng phương pháp này sớm hơn trong các thuật toán điều trị theo các hướng dẫn thực hành gần đây.

Trong bối cảnh y học đương đại, bác sĩ có thể khởi trị bằng liệu pháp bổ trợ ngay khi xác định được đợt dùng thuốc chống trầm cảm ban đầu được dung nạp đủ tốt để làm nền tảng điều trị lâu dài, dù chưa tạo ra mức độ thuyên giảm triệu chứng có ý nghĩa. Mặc dù không phải là trọng tâm của chương này, các thuốc bổ trợ đôi khi vẫn được sử dụng để điều trị một số triệu chứng dai dẳng gây khó chịu đang cản trở người bệnh đạt được sự lui bệnh hoàn toàn. Trong trường hợp này, việc bắt đầu dùng thuốc an thần/gây ngủ hoặc thuốc giải lo âu để giải quyết tình trạng mất ngủ kéo dài hoặc các cơn hoảng sợ (panic attacks) nên được coi là đồng kê đơn (co-prescription) chứ không hẳn là liệu pháp bổ trợ thực sự.

Các hướng dẫn thực hành lại thiếu sự đồng thuận một cách đáng ngạc nhiên về việc liệu pháp bổ trợ nên bắt đầu sớm như thế nào trong quá trình điều trị, bao nhiêu tuần điều trị cấu thành một thử nghiệm “đầy đủ”, và liệu có bắt buộc phải chuẩn độ liều lượng của thuốc chống trầm cảm nền tảng lên đến mức tối đa trong phạm vi điều trị cho phép hay không. Trong thực hành lâm sàng của tôi, trừ khi tình trạng người bệnh vô cùng cấp bách đòi hỏi phải ra quyết định nhanh chóng, một thuốc chống trầm cảm nên được duy trì ở liều điều trị ít nhất hai tuần trước khi xem xét chuẩn độ tăng dần, và — đối với những loại thuốc đã được chứng minh có mối tương quan đáp ứng – liều lượng tăng dần — bác sĩ nên xem xét việc tăng liều trước khi chuyển sang các chiến lược bổ trợ.

Quyết định lựa chọn giữa các chiến lược bổ trợ cụ thể một phần dựa trên cơ sở bằng chứng (tức là ưu tiên các phương pháp điều trị đã thiết lập được hiệu quả rõ ràng so với những phương pháp chưa được chứng minh) và dựa trên sự đánh giá cẩn thận về tiền sử điều trị trước đây, hiện tượng học (phenomenology) của người bệnh, hoặc các yếu tố khác. Ví dụ, việc kê đơn bổ trợ hormone tuyến giáp có lẽ là bước đi tiếp theo tốt nhất khi người bệnh có mức hormone kích thích tuyến giáp (thyroid stimulating hormone) tăng cao. Tuy nhiên, đối với những người bệnh không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm có các triệu chứng dai dẳng tương tự nhưng chức năng tuyến giáp bình thường, liệu pháp bổ trợ bằng một thuốc kích thích tâm thần hoặc một thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai đóng vai trò là chất chủ vận một phần dopamine (dopamine partial agonist) có thể là lựa chọn ưu việt hơn. Tương tự, khi điều trị cho một người bệnh 22 tuổi mắc rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder) kèm theo tình trạng lo âu cùng cực (anxious distress) và mất ngủ dai dẳng mặc dù đã thử nghiệm đầy đủ một chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin, chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine, hoặc bupropion, lựa chọn tiếp theo tốt nhất có thể là bắt đầu dùng quetiapine bổ trợ nếu khai thác được tiền sử mẹ ruột của người bệnh mắc rối loạn cảm xúc lưỡng cực I (bipolar I affective disorder). Nếu một đánh giá chi tiết hơn phát hiện ra người bệnh có các triệu chứng hỗn hợp chưa được nhận biết từ trước trong giai đoạn trầm cảm hiện tại, “thực đơn” các lựa chọn hợp lý có thể được mở rộng hơn nữa để bao gồm một thuốc ổn định khí sắc (mood stabilizer) như lithium hoặc divalproex. Mặc dù các quyết định lựa chọn cần dựa trên cơ sở bằng chứng về tính hiệu quả và độ an toàn, thực hành lâm sàng hằng ngày vẫn đòi hỏi sự nhạy bén và, vì thiếu một thuật ngữ tốt hơn, khả năng nhận thức chính xác toàn cảnh về tiền sử cũng như hiện tượng học của người bệnh.

Như sẽ được thảo luận chi tiết đối với từng chiến lược bổ trợ khác nhau ở phần sau, các bằng chứng về thời gian duy trì liệu pháp bổ trợ hiện vẫn còn rất thưa thớt. Nếu không ghi nhận sự cải thiện rõ ràng, có ý nghĩa lâm sàng trong vòng vài tuần kể từ khi bắt đầu liệu pháp bổ trợ, bác sĩ nên tối ưu hóa liều lượng (nếu có thể tăng liều) hoặc xem xét một lựa chọn khác. Ngược lại, khi thuốc bổ trợ mang lại hiệu quả nhanh chóng và ngoạn mục, thách thức lại xoay quanh việc nên tiếp tục dùng thuốc trong bao lâu. Các hướng dẫn thực hành đưa ra rất ít sự chỉ đạo cho quyết định này, và y văn cũng chỉ có một vài nghiên cứu được kiểm soát tốt đánh giá liệu pháp dài hạn đối với các chiến lược bổ trợ nhằm phòng ngừa tái phát sau khi điều trị ngắn hạn hiệu quả. Hướng dẫn từ các cơ quan quản lý thường rất ngắn gọn và ít có giá trị hỗ trợ thực tế (ví dụ: khuyên nên kê đơn thuốc bổ trợ trong thời gian tối thiểu theo khuyến nghị, sau đó ngừng thuốc để xác định xem liệu có cần tiếp tục điều trị hay không). Tất nhiên, các vấn đề liên quan đến khả năng dung nạp và độ an toàn ngày càng mang tầm quan trọng khi một chiến lược bổ trợ hiệu quả được duy trì trong nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm. Đối với các phương pháp điều trị tiềm ẩn các mối lo ngại về an toàn lâu dài, chẳng hạn như lithium hoặc thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai, trách nhiệm của người kê đơn là phải cung cấp giáo dục về các rủi ro, đồng thời theo dõi và lập hồ sơ ghi chép các thông số an toàn ở những khoảng thời gian thích hợp.

5.2 Các Chiến Lược Cũ Hơn Cho Liệu Pháp Bổ Trợ

5.2.1 Các Muối Lithium

Đặc tính chống trầm cảm của các muối lithium lần đầu tiên được công nhận trong các nghiên cứu tiên phong tiến hành ở vùng Scandinavia vào những năm 1950 và 1960. Mặc dù hầu hết những người tham gia trong các nghiên cứu ban đầu này nhiều khả năng mắc các bệnh lý mà ngày nay chúng ta gọi là Rối loạn Lưỡng cực I (Bipolar I disorder) hoặc Rối loạn Lưỡng cực II (Bipolar II disorder), vẫn có đủ số lượng người bệnh không có tiền sử hưng cảm (mania) hoặc hưng cảm nhẹ (hypomania) đáp ứng với lithium trong các loạt ca bệnh và nghiên cứu bệnh chứng, đủ để thôi thúc các chuyên gia Dược lý học tâm thần thế hệ đầu tiên kê đơn muối lithium nhằm dự phòng các đợt trầm cảm tái phát. Bằng chứng về tác dụng chống trầm cảm của lithium carbonate trong các nghiên cứu có kiểm soát đã củng cố thêm tính hữu ích của nó trong trầm cảm đơn cực (unipolar depression). Tuy nhiên, xét từ góc độ phân tích gộp đương đại, kích thước hiệu ứng của đơn trị liệu bằng lithium chỉ ở mức khiêm tốn.

Các nghiên cứu có kiểm soát đầu tiên về liệu pháp bổ trợ bằng lithium ở người bệnh rối loạn trầm cảm nặng không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm ba vòng bắt đầu xuất hiện vào đầu những năm 1980. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng ban đầu này chỉ ra rằng lithium liều tương đối thấp (tức là 600–1200 mg/ngày) đã phát huy hiệu quả trong vòng 2-4 tuần. Mặc dù một số người bệnh rối loạn trầm cảm nặng đáp ứng nhanh chóng với liệu pháp bổ trợ ở mức nồng độ lithium huyết thanh tương đối thấp (ví dụ: 0,4–0,6 mEq/L [0,4–0,6 mmol/L]), những người khác lại cần duy trì lithium bổ trợ trong 6-8 tuần ở nồng độ cao hơn một chút (khoảng 0,8 mmol/L) để đạt được lợi ích. Giá trị của liệu pháp bổ trợ bằng lithium sau đó đã được xác nhận thông qua một phân tích gộp các nghiên cứu đối chứng giả dược bao trùm 20 năm nghiên cứu.

Một điểm hạn chế của tình trạng bằng chứng hiện tại ủng hộ việc tiếp tục sử dụng liệu pháp bổ trợ lithium là chỉ có một số ít nghiên cứu đưa vào phân tích gộp được tiến hành trên những người bệnh đang dùng các chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin hoặc các chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine — vốn là tiêu chuẩn chăm sóc đương đại cho đơn trị liệu chống trầm cảm hàng đầu và hàng thứ hai. Do sự khác biệt về dược lực học giữa các chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và thuốc chống trầm cảm ba vòng (chủ yếu là chất ức chế hấp thu norepinephrine), có lý do để lo ngại rằng lợi ích của liệu pháp bổ trợ lithium có thể không khái quát hóa hoàn toàn cho những người bệnh không đáp ứng với nhiều đợt thử nghiệm các chất ức chế tái hấp thu serotonin. Hiệu quả tương đối kém của nhánh điều trị bổ trợ bằng lithium trong nghiên cứu STAR*D có thể phản ánh chính hạn chế này: chỉ 16% người bệnh rối loạn trầm cảm nặng đạt được sự thuyên giảm qua 12 tuần thực hiện liệu pháp bổ trợ bằng lithium, được đánh giá mù.

Vậy, chúng ta có nên tiếp tục xem xét liệu pháp bổ trợ lithium cho những người bệnh không đáp ứng với nhiều thử nghiệm thuốc chống trầm cảm trong thực hành lâm sàng đương đại không? Một phân tích gộp mạng lưới, cho phép so sánh gián tiếp về hiệu quả tương đối qua nhiều thập kỷ nghiên cứu do Zhou và cộng sự thực hiện, cho thấy khả năng mang lại lợi ích của liệu pháp bổ trợ bằng lithium tương đương với các lựa chọn đương đại được sử dụng phổ biến hơn, bao gồm cả thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai và ketamine/esketamine. Trong một số ít các nghiên cứu gần đây so sánh trực tiếp liệu pháp bổ trợ bằng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai với một can thiệp đã được chứng minh khác, Bauer và cộng sự nhận thấy rằng liệu pháp bổ trợ lithium khởi phát tác dụng chậm hơn một chút nhưng nhìn chung không khác biệt đáng kể về tính hiệu quả và khả năng dung nạp so với liệu pháp bổ trợ bằng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai quetiapine.

Mặc dù tần suất sử dụng liệu pháp bổ trợ lithium đã sụt giảm trong thế kỷ 21, thuốc vẫn giữ những chỉ định lâm sàng có giá trị và mang lại lợi ích đáng kể cho một số người bệnh được chọn lọc kỹ càng. Như đã minh họa trong giai đoạn theo dõi của nghiên cứu STAR*D, những người bệnh cần trải qua nhiều bước điều trị để đạt được sự thuyên giảm có nguy cơ tái phát và tái diễn đặc biệt cao; đối với nhóm đối tượng này, không nên bỏ qua giá trị đã được thử thách qua thời gian của liệu pháp lithium trong việc dự phòng các đợt trầm cảm tái diễn. Tác dụng dự phòng này chắc chắn đóng vai trò then chốt trong tác dụng bảo vệ (đã được ghi nhận rõ ràng) của lithium đối với hành vi tự sát và tự sát thành công. Liệu pháp lithium dự phòng cũng có vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa tái phát sau chuỗi điều trị cấp tính thành công bằng liệu pháp sốc điện.

Một lý do khác để nghĩ đến liệu pháp lithium cho người bệnh mắc các dạng trầm cảm khó điều trị là mối liên hệ lâm sàng giữa các đặc điểm khác nhau của rối loạn lưỡng cực và sự không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm thông thường. Lithium tiếp tục đóng vai trò trọng yếu trong giai đoạn điều trị cấp tính trầm cảm lưỡng cực (bipolar depression), và liệu pháp bổ trợ bằng lithium đôi khi có thể phát huy tác dụng ngay cả khi được viện đến sau khi nhiều lựa chọn khác cho rối loạn trầm cảm nặng đã thất bại. Với những quan sát này, một khám phá vô cùng hấp dẫn đã được đưa ra: một nhóm các nhà nghiên cứu phát hiện rằng những người bệnh có điểm số yếu tố nguy cơ đa gene (polygenic risk factor scores) liên quan đến việc không đáp ứng thuốc chống trầm cảm có xu hướng biểu hiện tải lượng đa gene thuận lợi dự đoán khả năng đáp ứng với lithium. Mặc dù những phát hiện này rõ ràng cần được tái tạo và mở rộng thêm, khái niệm cho rằng lithium có thể cứu vãn một nhóm nhỏ riêng biệt các người bệnh trầm cảm không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm vẫn luôn là một quan sát lâm sàng tương đối bền vững.

Kỹ năng kê đơn liệu pháp bổ trợ lithium không dành cho mọi bác sĩ và chắc chắn đây không phải là phương pháp điều trị an toàn cho mọi người bệnh rối loạn trầm cảm nặng kháng trị. Người bệnh suy thận nặng, suy tim sung huyết, hội chứng nút xoang bệnh lý (sick sinus syndrome), và/hoặc nhịp tim chậm đáng kể hoàn toàn không phải là ứng cử viên cho liệu pháp lithium. Đối với những người có tiền sử suy thận nhẹ hoặc bệnh lý tuyến giáp, việc thực hiện các xét nghiệm sinh hóa trước khi điều trị là một bước đi đáng giá để đảm bảo an toàn ngay cả trước khi bắt đầu thử nghiệm kéo dài 4-6 tuần. Khi rào cản an toàn đã được đảm bảo, liệu pháp bổ trợ bằng lithium thường được khởi trị ở liều 300 mg x 2 lần/ngày, với nồng độ huyết thanh mục tiêu ban đầu là 0,6 mEq/L [0,6 mmol/L]. Bác sĩ có thể sử dụng liều khởi đầu thấp hơn và/hoặc chuẩn độ chậm hơn ở người lớn tuổi hoặc những người nhạy cảm với thuốc. Nếu liệu pháp ở mức phơi nhiễm thuốc ban đầu tương đối thấp này không mang lại hiệu quả nhưng được dung nạp tốt, thì việc kéo dài thêm vài tuần ở nồng độ huyết thanh cao hơn là hoàn toàn hợp lý trước khi vội vã chuyển sang các lựa chọn khác. Tương đối ít người bệnh trầm cảm dung nạp tốt liệu pháp lithium ở nồng độ cao hơn (mức “chống hưng cảm”, tức là 1,2-1,5 mEq/L [1,2-1,5 mmol/L]) và, do đó, liệu pháp lithium liều cao thường hiếm khi được sử dụng trong điều trị trầm cảm kháng trị.