Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG CUỐI (15). VAI TRÒ CỦA DI TRUYỀN HỌC TRONG TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 15. VAI TRÒ CỦA DI TRUYỀN HỌC TRONG TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Clio E. Franklin¹,², Peter P. Zandi², và James B. Potash²
¹Khoa Tâm thần học, Mass General Brigham, Boston, MA, Hoa Kỳ
²Khoa Tâm thần học và Khoa học Hành vi, Trường Y khoa Đại học Johns Hopkins, Baltimore, MD, Hoa Kỳ.

15.1 Giới Thiệu

Trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression – TRD) là một dạng trầm cảm tương đối phổ biến và đặc biệt gây ra gánh nặng lớn. Mặc dù các ước tính về tỷ lệ hiện mắc (prevalence) của TRD biến thiên tùy thuộc vào các định nghĩa hoạt động khác nhau, một đánh giá toàn diện gần đây đã kết luận rằng có tới 55% những người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD) có thể đáp ứng các tiêu chí được sử dụng phổ biến hơn, bao gồm việc đáp ứng không đầy đủ với hai hoặc nhiều loại thuốc chống trầm cảm bất chấp đã điều trị với liều lượng và thời gian đầy đủ. Hơn nữa, đánh giá này cũng gợi ý rằng hơn một nửa trong số những chi phí khổng lồ cả trực tiếp và gián tiếp liên quan đến MDD trên toàn cầu có thể là do TRD gây ra. Xét đến gánh nặng sức khỏe cộng đồng đáng kể của TRD và tác động của nó đối với nỗi đau của từng cá nhân, chúng ta có động lực to lớn nhằm hiểu rõ hơn nguyên nhân gây bệnh, từ đó phát triển các chiến lược hiệu quả hơn trong việc quản lý căn bệnh khó điều trị này.

Hoàn toàn hợp lý khi đưa ra giả thuyết rằng các yếu tố di truyền (genetic factors) đóng một vai trò quan trọng trong TRD. Nghiên cứu dịch tễ học di truyền đã liên tục chỉ ra rằng khả năng di truyền (heritability) của MDD nằm trong khoảng từ 30% đến 40%. Các nghiên cứu tương quan toàn hệ gene (genome-wide association studies – GWAS) gần đây với hàng trăm nghìn ca bệnh và nhóm chứng đã xác định được hơn một trăm locus nhạy cảm đáng tin cậy đối với MDD, và hứa hẹn sẽ có thêm nhiều phát hiện mới khi thu thập được các mẫu lớn hơn. Những phát hiện này đã bắt đầu làm sáng tỏ cấu trúc di truyền (genetic architecture) của MDD và cho thấy sự liên quan của một số cơ chế sinh học nhất định trong rối loạn này. Tuy nhiên, để tích lũy được kích thước mẫu đủ lớn với sức mạnh thống kê đủ để phát hiện ra các kết quả có ý nghĩa trên toàn hệ gene, các GWAS này đã phải dựa vào các cơ sở dữ liệu hiện có với những cá thể chỉ có thông tin kiểu hình tối giản, chẳng hạn như từ 23andMe và UK Biobank. Điều này đặt ra những câu hỏi quan trọng về việc chính xác thì kiểu hình (phenotype) nào đang được nghiên cứu trong các GWAS này, và ở mức độ nào thì các phát hiện đó có thể áp dụng cho TRD, vốn đại diện cho đầu mút nghiêm trọng nhất trong phổ bệnh MDD.

Chương này tổng quan các y văn để tóm tắt những gì đã biết về vai trò của di truyền trong TRD. Cho đến nay, có tương đối ít các nghiên cứu di truyền về TRD, và những nghiên cứu đã được thực hiện thường có kích thước mẫu nhỏ hơn so với mức độ mà các nghiên cứu hiện tại về các rối loạn tâm thần đề xuất là cần thiết để có đủ sức mạnh thống kê. Tuy nhiên, các phát hiện từ những nghiên cứu này, cùng với các nghiên cứu khác tập trung vào các đặc điểm về mức độ nghiêm trọng trên lâm sàng vốn thường trùng lặp với TRD, gợi ý rằng TRD có thể là một phân nhóm có khả năng di truyền cao hơn của MDD với một thành phần di truyền lớn hơn, đòi hỏi phải có thêm nhiều nghiên cứu sâu hơn.

15.2 Phương Pháp

Cơ sở dữ liệu PubMed và Scopus đã được tra cứu để tìm các bài báo về di truyền học của TRD xuất bản trước tháng 11 năm 2023. Mục tiêu là xác định các bài báo cáo về các nghiên cứu di truyền của TRD hoặc các cấu trúc lâm sàng liên quan có khả năng trùng lặp với tình trạng kháng trị trong bệnh trầm cảm. Các nghiên cứu di truyền được quan tâm bao gồm những nghiên cứu xem xét dịch tễ học di truyền của TRD hoặc các cấu trúc lâm sàng liên quan thông qua các nghiên cứu trên gia đình, các cặp sinh đôi và con nuôi nhằm mô tả tính chất gia đình và khả năng di truyền, cũng như các nghiên cứu sinh học phân tử với các nghiên cứu tương quan toàn hệ gene hoặc các nghiên cứu giải trình tự gene để xác định các biến thể nguy cơ di truyền. Tập hợp rộng các thuật ngữ tìm kiếm sau đây đã được sử dụng: “depression”, “major depressive disorder,” “genetic epidemiology,” “genetics,” “family study,” “twin study,” “adoption study,” “GWAS,” “whole genome,” “whole exome,” “GWA,” “treatment resistance,” “age of onset,” “recurrence,” “impairment,” và “electroconvulsive therapy (ECT)”. Các bài báo nghiên cứu gốc được xác định bằng các từ khóa này và xuất bản trên một tạp chí có bình duyệt viết bằng tiếng Anh đã được lựa chọn để xem xét kỹ hơn. Các tài liệu tham khảo của những bài báo đã được xác định tiếp tục được kiểm tra thủ công để tìm kiếm thêm các bài báo có khả năng liên quan khác thông qua chiến lược tìm kiếm vết dầu loang (snowball search strategy). Chiến lược này giúp xác định được 20 nghiên cứu dịch tễ học di truyền với các thiết kế gia đình, sinh đôi hoặc con nuôi (ở đây gọi chung là các nghiên cứu gia đình), 12 nghiên cứu GWAS và năm nghiên cứu giải trình tự gene. Các phát hiện từ những bài báo này đã được tổng hợp để cung cấp một cái nhìn tổng quan rộng rãi về các y văn hiện có về di truyền học của TRD.

15.3 Trầm Cảm Kháng Trị

Kết quả của đánh giá tổng quan y văn đã xác nhận rằng có tương đối ít các nghiên cứu di truyền về TRD. Điều này một phần là do những thách thức trong việc áp dụng một định nghĩa hoạt động đáng tin cậy và có giá trị về TRD, khiến cho việc triển khai các nghiên cứu như vậy trở nên khó khả thi. Trên thực tế, cho đến nay, chưa có nghiên cứu gia đình, sinh đôi hay con nuôi nào về dịch tễ học di truyền của TRD, và chỉ có sáu nghiên cứu sinh học phân tử với kích thước mẫu tương đối nhỏ theo các tiêu chuẩn đương đại. Một nghiên cứu phân tích dữ liệu GWAS để ước tính khả năng di truyền dựa trên đa hình đơn nucleotide (SNP-heritability), hai nghiên cứu là GWAS nhằm xác định các biến thể nguy cơ riêng lẻ, và ba nghiên cứu là giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (exome-wide sequencing studies).

15.3.1 Các nghiên cứu tương quan toàn hệ gene

Trong một nghiên cứu, Fabbri và cộng sự đã xem xét khả năng di truyền dựa trên SNP của TRD so với các ca bệnh trầm cảm không phải TRD bằng cách sử dụng dữ liệu GWAS từ UK Biobank. TRD được định nghĩa dựa trên thông tin từ hồ sơ sức khỏe chăm sóc ban đầu là có từ hai lần đổi thuốc chống trầm cảm trở lên, với mỗi loại thuốc được thử nghiệm trong ít nhất 6 tuần liên tiếp và khoảng thời gian giữa hai lần kê đơn thuốc là dưới 12 tuần. Họ đã đưa 2.146 ca bệnh TRD và 14.097 ca bệnh không mắc TRD vào trong các phân tích và nhận thấy rằng những người bệnh mắc TRD có tỷ lệ mắc một số đặc điểm lâm sàng và các bệnh lý đồng mắc cao hơn so với những người không mắc TRD, bao gồm các rối loạn lo âu, rối loạn ăn uống, và các hành vi tự hại/tự sát. Họ còn phát hiện thêm rằng TRD có khả năng di truyền dựa trên SNP lớn hơn so với nhóm không mắc TRD (0,25 so với 0,19), gợi ý về một cơ sở di truyền mạnh mẽ hơn đối với căn bệnh này ở nhóm TRD, mặc dù sự khác biệt này không đạt mức ý nghĩa thống kê.

Để xác định các locus nguy cơ di truyền cụ thể liên quan đến TRD, Fabbri và cộng sự đã thực hiện một GWAS với dữ liệu của 1.148 người tham gia từ Nhóm Nghiên cứu Châu Âu về Trầm cảm Kháng trị. Phù hợp với định nghĩa phổ biến nhất, TRD được định nghĩa dựa trên sự thiếu đáp ứng với ít nhất hai phác đồ điều trị chống trầm cảm đầy đủ trong đợt trầm cảm hiện tại, trong đó điều trị đầy đủ nghĩa là điều trị trong thời gian tối thiểu 4 tuần ở mức liều điều trị thấp nhất theo nhãn thuốc. Sau đó, họ phân tích gộp (meta-analyzed) dữ liệu này với các mẫu từ Nghiên cứu Các Giải pháp Điều trị Nối tiếp nhằm Thuyên giảm Trầm cảm (STAR*D) (n=1.316) và Dự án Các Thuốc Điều trị Trầm cảm Dựa trên Hệ gene (GENDEP) (n=761), trong đó định nghĩa về TRD đã được đồng nhất hóa để nhất quán nhất có thể giữa các mẫu xét đến các thiết kế nghiên cứu khác nhau. Kết quả không mang lại bất kỳ phát hiện có ý nghĩa nào ở cấp độ biến thể hoặc gene riêng lẻ. Tuy nhiên, có bằng chứng gợi ý về mức độ tập trung cao (enrichment) trong các bộ gene điều hòa bộ khung tế bào, điều biến phiên mã và tín hiệu canxi.

Li và cộng sự sau đó đã thực hiện một GWAS sử dụng cơ sở dữ liệu 23andMe với những người tham gia tự báo cáo về tình trạng kháng trị đối với các nhóm thuốc chống trầm cảm khác nhau. TRD được định nghĩa dựa trên thông tin thu thập từ Khảo sát Hiệu quả và Tác dụng phụ của Thuốc chống trầm cảm hoặc Khảo sát Hiệu quả của Thuốc chống trầm cảm, vốn yêu cầu người tham gia đánh giá phản ứng của họ đối với một danh sách các thuốc chống trầm cảm thường dùng. Người tham gia được phân loại là TRD nếu họ báo cáo có phản ứng kém với hai loại thuốc trở lên. Trong một phân tích gộp về kiểu hình TRD sử dụng dữ liệu trên cả hai thước đo với tổng số 3.168 ca bệnh TRD và 17.214 người thuộc nhóm chứng không mắc TRD, các nhà điều tra đã tìm thấy bằng chứng về một SNP đạt mức ý nghĩa trên toàn hệ gene trên nhiễm sắc thể 10p11.1, cho thấy mối liên quan đến một khu vực chứa nhiều gene nhạy cảm tiềm năng.

15.3.2 Các nghiên cứu giải trình tự

Trong một nghiên cứu tiếp nối GWAS trước đó của họ, Fabbri và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu với dữ liệu giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa trên 1.209 cá thể từ GSRD. Sử dụng định nghĩa về TRD tương tự như trong ấn phẩm trước đó của họ, họ không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt tổng thể nào trong sự phân bố của các biến thể chức năng và các biến thể gây hại giữa những người bệnh mắc TRD và những người có đáp ứng với điều trị. Tuy nhiên, một yếu tố dự báo đa gene (polygenic predictor) dựa trên con đường sinh học của TRD đã cho thấy khả năng dự báo có ý nghĩa đối với kiểu hình này. Các con đường liên quan đến TRD bao gồm những con đường tham gia vào quá trình thoái hóa thần kinh, điều biến sự sống còn và tăng sinh của tế bào, và đáp ứng miễn dịch.

Trong một nghiên cứu giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa từ giai đoạn sớm khác, McClain và cộng sự đã phân tích dữ liệu của 124 ca bệnh TRD được đối chiếu với các nhóm chứng có sẵn công khai theo tỷ lệ 5:1. Các ca bệnh TRD được chẩn đoán mắc MDD và đã thất bại với ba loại thuốc ở liều tối đa trong tối thiểu 6 tuần cho mỗi loại. Mặc dù không có biến thể nào đạt mức ý nghĩa trên toàn bộ vùng mã hóa, họ đã báo cáo về mức độ tập trung cao của các alen có khả năng gây tổn hại đến chức năng của các gene trong một số con đường, bao gồm con đường hoạt hóa thụ thể GABA là một trong những con đường có ý nghĩa nhất.

Cuối cùng, Shah và cộng sự đã thực hiện một phân tích toàn bộ vùng mã hóa trên 149 ca bệnh TRD so với 1.976 người thuộc nhóm chứng. Các ca bệnh TRD là những người bệnh mắc MDD hoặc Rối loạn Lưỡng cực đã điều trị thất bại với hơn hai loại thuốc chống trầm cảm dưới sự chăm sóc tích cực, phải chuyển tuyến để thực hiện liệu pháp sốc điện (electroconvulsive therapy – ECT), hoặc được chọn từ Cấp độ 4 của nghiên cứu STAR*D dựa trên sự không đáp ứng với ba hoặc nhiều phương pháp điều trị liên tiếp. Không có biến thể đơn lẻ nào đạt mức ý nghĩa trên toàn bộ vùng mã hóa. Tuy nhiên, nhóm đã xác định được năm gene với gánh nặng có ý nghĩa trên toàn vùng mã hóa của các biến thể chức năng hiếm gặp ở ZNF248, PRKRA, PYHIN1, SLC7A8 và STK19. ZDHHC3, gene vốn có liên quan trong các nghiên cứu trước đây về TRD, cũng đạt mức ý nghĩa trong mẫu này sau khi hiệu chỉnh đa thử nghiệm. Các tác giả lưu ý rằng, “ZNF248 và STK19 tham gia vào quá trình điều hòa phiên mã, PHYIN1 và PRKRA tham gia vào đáp ứng miễn dịch, SLC7A8 có liên quan đến hoạt động của chất vận chuyển hormone tuyến giáp, và ZDHHC3 điều hòa sự co cụm tại synapse của các thụ thể GABA và glutamate”.

15.4 Điều Trị Bằng Liệu Pháp Sốc Điện