FGF23, hormon kiểm soát chuyển hóa calci – phospho – xương

PGS.TS.Hà Hoàng Kiệm, BVQY 103, HVQY

1. Đại cương

1.1. Mở đầu

Khi đề cập tới chuyển hóa khoáng – xương, Chúng ta thường nói đến trục nội tiết PTH – vitamin D là trục giữ cân bằng nội môi của xương và chất khoáng. Chức năng chính của trục PTH – vitamin D là duy trì nồng độ calci huyết thanh trong một phạm vi hẹp bằng cách kích thích sản xuất 1α,25(OH)₂D₃ và giảm bài tiết calci qua nước tiểu. PTH cũng làm tăng lượng calci giải phóng từ xương.

Nhưng khám phá gần đây về yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF23: Fibroblast Growth Factor 23) thì trục FGF23 – xương – thận trong điều chỉnh chuyển hóa vitamin D và phosphat ở thận đã dẫn đến những hiểu biết mới về sinh lý học và sinh lý bệnh của quá trình chuyển hóa chất khoáng. Trục FGF23 – xương – thận là một phần của hệ thống sinh học mới được phát hiện. FGF23 được tiết ra bởi xương tác động vào thận để điều chỉnh quá trình chuyển hóa phosphat ở thận và chuyển hóa vitamin D, nó liên kết xương với các chức năng các cơ quan khác thông qua một mạng lưới nội tiết phức tạp, được tích hợp với trục PTH – vitamin D và đóng một vai trò quan trọng đối với sức khỏe và bệnh tật. Nguyên bào xương và tế bào hủy xương là nơi chính sản xuất và tiết FGF23. Như vậy, xương không chỉ là nguồn dự trữ chính đối với calci và photphat, mà còn là cơ quan nội tiết liên lạc với các cơ quan khác liên quan đến cân bằng nội môi.

Dư thừa FGF23 làm giảm phosphat máu, giảm 1α,25(OH)₂D₃, tăng trưởng kém và còi xương / nhuyễn xương. Ngược lại, giảm FGF23 dẫn đến tăng phosphat máu, dư thừa 1α,25(OH)₂D₃ và vôi hóa mô mềm. Do đó, hầu hết các chức năng sinh lý đã biết của FGF23 trong điều chỉnh trao đổi chất khoáng là do hoạt động của hormone này trên thận.

Có bằng chứng mới cho thấy FGF23 tăng là sự kiện ban đầu phản ứng với mất chức năng thận dẫn đến giảm 1α,25(OH)₂D₃ và tăng PTH. FGF23 ức chế sản xuất và kích thích dị hóa 1α,25(OH)₂D₃. Các nghiên cứu cho thấy điều trị bằng kháng thể trung hòa FGF23 đã ngăn chặn sự giảm calcitriol huyết thanh ở chuột mắc bệnh thận mạn (CKD) tiến triển. Khi CKD tiến triển tới suy thận giai đoạn cuối, sự gia tăng nồng độ FGF23 trở nên không thích hợp, có thể góp phần làm suy thận tiến triển nhanh hơn, làm rối loạn chức năng tim, và vôi hóa mạch máu. FGF23 tăng cũng có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong, liên quan đến bệnh tim mạch và liên quan đến tiến triển của CKD.

1.2. Vai trò của các hormon chuyển hóa khoáng – xương

1.2.1. Vai trò của calci

Calci là một phân tử tín hiệu nội bào thiết yếu, nó đóng vai trò rất quan trọng trong rất nhiều quá trình hoạt động của tế bào.

Hình 1. Sơ đồ điều hòa cân bằng calci trong cơ thể.

Hệ thống kiểm soát cân bằng calci rất nhạy cảm với nồng độ calci bên trong và bên ngoài tế bào nhờ vào các hormon điều hòa calci đến các cơ quan như thận, xương và ruột non, tác động đến quá trình huy động, bài tiết và hấp thu calci của tế bào. Có 3 hormon chính là: 1α,25 (OH)₂D₃, PTH và Calcitonin.

1.2.2. 1α,25 dihydroxycholecalciferol (1α,25 (OH)₂D₃)

1α,25 dihydroxycholecalciferol (1α,25 (OH)₂D₃) là một steroid hormon được tạo thành từ vitamin D ở thận và một phần ở gan, đổ vào tuần hoàn máu và được mang bởi globulin gắn vitamin D. Nó làm tăng hấp thu calci ở ruột non.

Hình 2: Phân bố và vai trò của Ca²⁺ và phosphat.

1.2.3. Parathyroid hormone (PTH)

PTH là hormon tuyết cận giáp, cấu tạo phân tử là một chuỗi polypeptid đơn có 84 amino acid, trọng lượng phân tử 9500 Da. Chức năng sinh lý của nó liên quan đến vị trí đầu N của peptid. Từ tiểu phân 1 đến tiểu phân 27 là vị trí gắn của hormon với thụ thể PTH và tạo hoạt tính của hormon. PTH được tiết ra ở tuyến cận giáp, có vai trò chính là huy động calci từ xương và tăng hấp thu calci từ ruột non, giảm thải calci và tăng thải phosphat qua thận. Khi nồng độ huyết thanh của Ca²⁺ dưới 7mg/dL (1,75 mM/l), sự bài tiết Ca²⁺ sẽ giảm. Ở xương, PTH tham gia cả quá trình đồng hóa và dị hóa xương. Trong ống nghiệm, nó tác động lên tạo cốt bào bằng cách ức chế sự hình thành collagen týp 1, phosphatase kiềm và osteocalcin. Nhưng trong tế bào, người ta lại thấy nó tăng hoạt tính của osteoblast và do vậy nồng độ osteocalcin và phosphatase kiềm đôi lúc lại tăng (năm 2008 người ta còn phát hiện một số thụ thể của PTH ở hủy cốt bào, được mô tả ở hình dưới). PTH hoạt động qua lộ trình tín hiệu của cAMP là chủ yếu và một phần rất nhỏ qua lộ trình của Ca²⁺ nội bào.