Hóa trị liệu phân tử

PGS.TS. NGUYỄN VĂN KÌNH, PGS.TS. TRẦN THÚY HẠNH, BS. NGUYỄN TUẤN ANH

MỞ ĐẦU

Mặc dầu nhiều thuốc độc tế bào có thể cảm ứng gây chết 100% tế bào khối u in vitro, nhưng hiệu lực in vivo của chúng nói chung lại bị giới hạn bởi độc tính hệ thống giới hạn liều (dose-limiting systemic toxicity). Chỉ số trị liệu của các thuốc này có thể được nâng cao bằng cách chuyển giao cục bộ tới vị trí u. Điều này có thể thu nhận được bằng cách đưa thuốc qua động mạch, màng bụng, màng phổi, bàng quang, trong các phần vỏ (intrathecal) hoặc đưa hẳn vào trong khối u.

Tương tự như vậy, trị liệu tiền thuốc enzym được định hướng bởi gen (genedirected enzym prodrug therapy- GDEPT) nhằm tối đa hóa việc giết tế bào khối u cục bộ và tối thiểu hóa các hiệu ứng phụ nói chung bằng việc chuyển giao một enzym chuyển đổi một tiền thuốc bất hoạt thành một chất chuyển hóa có độc tính tế bào đặc hiệu tại khối u. Rõ ràng, điều này phụ thuộc vào nhiều cơ chế điều hòa hiệu ứng cao nhằm kiểm soát độ sát thực của sự chuyển giao cũng như sự biểu hiện gen.

Cho tới nay, tại Hoa Kỳ có khoảng 600 protocol thử nghiệm lâm sàng gen trị liệu đã được thực hiện, trong đó 60% có liên quan tới gen trị liệu ung thư. Gần 3500 bệnh nhân đã được điều trị theo các protocol này, trong đó có 2400 là bệnh nhân ung thư. Tương tự như vậy, tại Vương quốc Anh có khoảng 70 protocol gen trị liệu thì 70% là gen trị liệu ung thư. Phần lớn các thử nghiệm này đều là phát hiện liều pha I và các nghiên cứu về độc tính, tuy nhiên dưới 1% các nghiên cứu ngẫu nhiên pha III

lại tương phản với tình hình thực tiễn đương thời.

Trong chương này khái quát những lý do cơ bản phía sau hóa trị lệu vùng (cục bộ) được coi là nền tảng của GDEPT trong việc sắp đặt các thử nghiệm lâm sàng pha I bao gồm: các quan sát lâm sàng, dược động học (pharmacokinetics), dược động lực (pharmacodynamics). Sau đó là các báo cáo tóm lược về các thử nghiệm lâm sàng cho mỗi hệ enzym/tiền thuốc tới tận thời điểm này. Cuối cùng là các suy đoán sẽ được thực hiện trong tương lai của GDEPT.

HÓA TRỊ LIỆU CỤC BỘ (REGIONAL CHEMOTHERAPY)

Một số khối u thường khu trú trong các bộ phận của các tổ chức hay cơ thể trong quá trình diễn biến tự nhiên của chúng. Khoảng 20% bệnh nhân khi đã được phẫu thuật cắt bỏ ung thư lại bị tái phát ở nơi khác, với trường hợp này thì có thể hỗ trợ bằng hóa trị liệu theo đường động mạch. Ổ bụng thường là vị trí di căn của ung thư buồng trứng, 1/3 bệnh nhân ung thư trực – kết tràng cũng tái diễn ở vị trí này. Tiền đề cơ bản của hóa trị liệu cục bộ là dược động học, nó phụ thuộc vào sự thanh thải thuốc khác nhau ở các vùng so với ̣ thanh thải thuốc nói chung. Hơn nữa, đã có những cải tiến kỹ thuật lớn với catheter nên cho phép kéo dài đường nối tới động mạch gan và các khoang bụng cũng như khoang phổi.

Thông thường, lợi thế cục bộ được đánh giá bằng việc ước tính nồng độ của các tác nhân trị liệu trong máu tĩnh mạch được phân phối theo khu vực và phân phối theo cả hệ thống. Nó được phản ánh bằng tỷ số [AUC(IP)]/[AUC(IV)], trong đó AUC là khu vực  dưới đường cong biểu thị tương quan giữa thời gian và nồng độ đối với thuốc hoặc virus. Lợi thế khu vực (cục bộ) đã được thiết lập đối với các tác nhân độc tế bào thông thường như 5-fluorouracil (5-FU), cisplatin, mitomycin C và doxorubicin khi được đưa vào qua động mạch gan hay vào khoang bụng.

Lợi ích của dược động học có thể rất lớn. Chẳng hạn như lợi thế cục bộ đối với 5-FU ở khoang bụng ở mức thang 500-10000. Điều này có nghĩa là có tiềm năng lớn trong việc làm tăng nồng độ của thuốc hoặc virus tới các khối u, vì thế mà tăng khả năng giết các tế bào này.

Hóa trị liệu qua động mạch gan là một đại diện đặc biệt bởi vì gan là  nơi đầu tiên vận chuyển và chuyển hoá một lượng lớn các chất. Hiện tượng này phụ thuộc vào nồng độ các chỉ điểm (marker) khối u trong dòng máu, vùng bề mặt nội mô và tốc độ của dòng máu. Đưa các chất gây độc tế bào qua màng bụng với thể tích ít nhất 1/L thì mới đảm bảo phân phối đồng đều qua ổ bụng. Trong cả 2 trường hợp, có thể cấy vĩnh viễn catheter mà không cần phải mở ổ bụng, cho phép đưa được thuốc nhiều lần tới các bộ phận có chứa hàng loạt khối u.

Hóa trị liệu qua bàng quang

Việc đưa các thuốc có độc tính tế bào hay bacillus Calmette Guerin (BCG) qua bàng quang đã được áp dụng trong điều trị ung thư bàng quang. Vì có thể thu nhận được thuốc ở nồng độ cao mà độc tính TB tối thiểu nên đã làm giảm nhẹ hoặc chậm sự tái diễn của bệnh. Điều này có thể qua trung gian hiệu ứng độc TB của thuốc hoặc kích thích đáp ứng viêm cục bộ.

Hóa trị liệu qua phần vỏ

Bởi vì nhiều thuốc không có khả năng vượt qua hàng rào máu – não nên việc hóa trị liệu phải thực hiện bằng phương pháp tiêm trực tiếp vào phần vỏ để đạt  đượcònồng độ trị liệu trong hệ thần kinh trung ương. Methotrexat thường được đưa vào phần vỏ để dự phòng và điều trị các bệnh máu ác tính có liên quan tới hệ thần kinh trung ương. Nó cũng được áp dụng với mức độ thấp hơn ở các bệnh nhân bị ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư da.

HÓA TRỊ LIỆU CÁC KHỐI U

Vì lợi thế dược động học có thể đạt được bằng trị liệu hóa học cục bộ, nên người ta đã tiêm trực tiếp vào trong khối u với mục đích đạt được nồng độ thuốc cao hơn ở các vị trí đã được lựa chọn. Hơn nữa, gel với nền tảng collagen đã được phát triển nhằm duy trì  lâu dài nồng độ cao của thuốc trong khối u. Các nghiên cứu tiền lâm sàng với gel này kết hợp với nhiều thuốc độc TB đã khẳng định có thể thu nhận và duy trì nồng độ thuốc cao trong khối u và cảm ứng sự chết của TB.

Một thử nghiệm pha II của cisplatin trong gel collagen và epinephrin đang được tiến hành bằng cách tiêm trực tiếp vào khối u của các bệnh nhân ung thư tế bào gan đã báo cáo là có tỷ lệ đáp ứng là 41% (12 trong số 29 bệnh nhân) và sống sót trung bình trên 15 tháng.

Một nghiên cứu dược động học khác trên những bệnh nhân tương tự báo cáo đã kéo dài t_max và bán sống khởi đầu của cisplatin dạng hỗn dược được duy trì bền vững ở vị trí u hơn là cisplatin dạng tự do.

Các nghiên cứu tương tự cũng đang được thực hiện với hy vọng sẽ mang lại kết quả tốt cho những bệnh nhân bị ung thư vùng đầu, cổ và da.

Tóm lại: đã có những cơ sở̃ vững chắc về dược lý học khẳng định việc sử dụng hóa trị liệu cục bộ. Những số liệu thu được từ các thử nghiệm lâm sàng với nhiều cách tiếp cận đã làm tăng nồng độ thuốc trong các khối u, đồng thời lại giảm thiểu tối đa trong toàn hệ thống làm cho người ta hy vọng sẽ làm tăng tỷ lệ đáp ứng, cải thiện sống sót và độc tố được dung nạp tốt hơn.

Với những hiểu biết ngày càng mở rộng trong công nghệ sinh học đã đặt nền móng cho khái niệm gen trị liệu. GDEPT là một cách tiếp cận mới tác động đặc hiệu tới vị trí u. Cách tiếp cận này sẽ đem lại những lợi thế trong việc điều trị các bệnh ung thư. Tuy nhiên, cũng cần phải có nhiều cải tiến hơn nữa mới đáp ứng được những nhu cầu trong lâm sàng.

MỤC TIÊU CỦA THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG PHA I

Thử nghiệm lâm sàng tức là các nghiên cứu có triển vọng được thiết kế để khảo sát các đặc tính của một thuốc mới, khởi đầu là giải thích khái lược về dược động học, độc tính và liều dung nạp tối đa (maximum tolerated dose – MTD) và cuối cùng là xác định khả năng áp dụng lâm sàng của thuốc cũng như đánh giá vai trò  của nó trong thực hành chuẩn.

Các thử nghiệm lâm sàng pha I

Mục đích của các thử nghiệm lâm sàng pha I là thiết lập liều thích hợp đối với một loại thuốc được sử dụng cho các nghiên cứu tiếp theo. Liều tăng dần của thuốc được xác định là liều có độc tính và đáp ứng dung nạp tối đa một cách giới hạn. Thông tin này rất quan trọng bởi vì độ dốc đường cong đáp ứng liều của hầu hết các thuốc có độc tính và chỉ số trị liệu xác thực của chúng được xác định là liều gần tới liều dung nạp tối đa và sẽ có đáp ứng tối đa.