MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG. CHƯƠNG 12. ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA CÁC LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH

MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG | Chủ biên: GS.BS. John E. Niederhuber
Dịch & Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng (Chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Văn Đăng (Đồng chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Hải Hoàng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình. Bản dịch hoàn toàn vì mục đích chia sẻ tri thức, phi lợi nhuận.

CHƯƠNG 12. ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA CÁC LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH

The clinical application of immuno-therapeutics
Sophia Y. Chen; Thatcher R. Heumann; Parul Agarwal; Lei Zheng
Clinical Immuno-Oncology, Chapter 12, 237-288.e7

TÓM TẮT CÁC ĐIỂM CHÍNH

Giới Thiệu

Hóa trị liệu kinh điển luôn là nền tảng của các phương pháp điều trị toàn thân đối với các bệnh lý ác tính chuyên khoa ung thư. Tuy nhiên, những tiến bộ của y học vào cuối thập niên 1990 và đầu thế kỷ 21 đã mang lại những bước đột phá trong lĩnh vực Miễn dịch ung thư (immuno-oncology – IO), một phân ngành ung thư được đánh giá rộng rãi là một trong những lĩnh vực phát triển nhanh nhất. Trong khi hóa trị kinh điển tạo ra một cuộc tấn công trực tiếp, mang độc tính và không phân biệt lên cả tế bào ác tính lẫn tế bào bình thường, các thuốc liệu pháp miễn dịch lại hoạt động một cách gián tiếp thông qua hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích nghi của vật chủ để nhận biết và tiêu diệt tế bào khối u. Cách tiếp cận này khiến cho liệu pháp miễn dịch ung thư trở nên cực kỳ hứa hẹn nhờ tiềm năng về tính đặc hiệu, độ bao phủ của đáp ứng, khả năng ghi nhớ và tính bền vững.

Bối Cảnh Lịch Sử

Nguồn gốc lịch sử của việc ứng dụng lâm sàng liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư bắt nguồn từ cuối thế kỷ 19. Năm 1863, Rudolf Virchow đã ghi nhận sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch trong các khối u ở người. Khoảng 30 năm sau, William Coley, một bác sĩ phẫu thuật ung thư người Mỹ, đã quan sát thấy sự thuyên giảm bệnh ung thư ở một số bệnh nhân từng bị nhiễm khuẩn. Coley đặt giả thuyết rằng mối liên hệ giữa tác động tích cực tiềm tàng của nhiễm trùng đối với các khối u ác tính có thể là do phản ứng miễn dịch được kích thích của cơ thể. Điều này dẫn đến một thí nghiệm trong đó hỗn hợp canh khuẩn chứa liên cầu khuẩn (streptococcus), nay được gọi là “độc tố của Coley”, đã được tiêm vào các khối u mô mềm không thể phẫu thuật của bệnh nhân với hy vọng tạo ra các phản ứng miễn dịch để tấn công tế bào khối u. Mặc dù Coley vấp phải sự hoài nghi trong suốt cuộc đời mình, những đóng góp khoa học của ông từ đó đã được công nhận một cách xứng đáng. Những tiến bộ trong khoa học và y học từ thập niên 1970 trở đi đã thúc đẩy sự phát triển của các kháng thể biến đổi gen, các phương pháp điều trị bằng cytokine và vắc-xin. Tuy nhiên, phải đến những năm 1990 – 2000, một bước đột phá lớn mới làm thay đổi hoàn toàn lĩnh vực Miễn dịch ung thư. Một khám phá quan trọng là các phản ứng miễn dịch của tế bào T được kiểm soát thông qua các chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoints), hoạt động giống như các công tắc bật/tắt thông qua con đường protein 4 liên kết lympho bào T gây độc tế bào (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 – CTLA-4) hoặc con đường protein 1 chết theo chương trình (programmed cell death protein 1 – PD-1)/phối tử protein 1 chết theo chương trình (programmed cell death protein 1 ligand – PD-L1). Việc định rõ đặc tính của các chốt kiểm soát miễn dịch và cơ chế hoạt động của chúng cuối cùng đã tạo ra một cuộc cách mạng trong lĩnh vực này và dẫn đến sự phát triển của các liệu pháp miễn dịch đầy hứa hẹn đối với những bệnh ung thư trước đây kháng lại điều trị.

Các Nhóm Thuốc Điều Trị Miễn Dịch Ung Thư

Hiện có 5 nhóm thuốc điều trị miễn dịch ung thư được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt, nhắm vào các giai đoạn khác nhau của quá trình đáp ứng chống khối u và có thể được sử dụng để điều trị: thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors – ICIs), liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên dạng khảm (chimeric antigen receptor T-cell therapy – CAR-T), liệu pháp kháng thể đặc hiệu đôi gắn kết tế bào T (bispecific T-cell engager – BiTE), liệu pháp vắc-xin ung thư và liệu pháp virus tiêu diệt tế bào ung thư. Thuốc ICIs sử dụng các kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies) để nhắm vào các chốt kiểm soát miễn dịch, qua đó giúp tăng cường chức năng thực thi của tế bào T. Đích tác động của các thuốc ICIs đã được phê duyệt hiện nay bao gồm con đường CTLA-4 và con đường PD-1/PD-L1. CTLA-4 là một phân tử chốt kiểm soát miễn dịch cạnh tranh với CD28 để liên kết với CD80 và CD86, từ đó điều hòa giảm quá trình kích hoạt tế bào T. PD-1 cũng là một yếu tố điều hòa âm tính đối với hoạt động của tế bào T và được tạo ra bởi tế bào T tại thời điểm xảy ra phản ứng viêm. PD-1 được biểu hiện trên nhiều loại tế bào miễn dịch và có chức năng giới hạn phản ứng miễn dịch cũng như hoạt động của tế bào T ở các mô ngoại vi. PD-L1 và PD-L2 là các chất trung gian quan trọng của con đường PD-1.

Liệu pháp tế bào T CAR là một nhóm liệu pháp miễn dịch kết hợp vị trí liên kết kháng nguyên của một kháng thể đơn dòng với bộ máy kích hoạt tín hiệu của tế bào T, từ đó vượt qua được quá trình nhận diện kháng nguyên hạn chế hơn bởi phức hợp hòa hợp tổ chức chính (major histocompatibility complex – MHC). Trong liệu pháp tế bào T CAR, chính các tế bào T của bệnh nhân được biến đổi gen để biểu hiện một thụ thể tổng hợp nhằm liên kết với kháng nguyên của khối u; sau đó, những tế bào này được truyền lại vào cơ thể bệnh nhân để tấn công bệnh ung thư kháng hóa trị (Hình 12.1).

Hình 12.1: Tổng quan về liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR). (Tạo bởi BioRender.com) Nội dung trong hình: Tế bào T bình thường được lấy từ máu ngoại vi của bệnh nhân. Tế bào T CAR được tạo ra trong phòng thí nghiệm và nuôi cấy in vitro. Các tế bào T CAR sau khi được nhân lên sẽ được truyền lại vào cơ thể bệnh nhân để tấn công các tế bào khối u mang kháng nguyên đặc hiệu mà các thụ thể CAR nhắm tới.