Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. Chương 16. Hội chứng Cushing và các tác động lâu dài

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 16. HỘI CHỨNG CUSHING VÀ CÁC TÁC ĐỘNG LÂU DÀI LÊN SỨC KHỎE, NHẬN THỨC VÀ CHỨC NĂNG

Susan M. Webb ^1,2,3,4, Alicia Santos ^1,2,3, Anna Aulinas ^1,2,3,5 và Elena Valassi ^6,7

¹ Khoa Nội tiết, Bệnh viện S Pau, Barcelona, Tây Ban Nha; ² Trung tâm Nghiên cứu Bệnh lý Tuyến yên, Viện Nghiên cứu Sant Pau (IIB-Sant Pau), Barcelona, Tây Ban Nha; ³ Đơn vị CIBERER 747, ISCIII, Majadahonda, Tây Ban Nha; ⁴ Khoa Y, Đại học Tự trị Barcelona, Barcelona, Tây Ban Nha; ⁵ Khoa Y, Đại học Vic – Đại học Trung tâm Catalunya, Vic, Tây Ban Nha; ⁶ Khoa Nội tiết và Dinh dưỡng, Bệnh viện và Viện Nghiên cứu Germans Trias i Pujol, Badalona, Tây Ban Nha; ⁷ Trường Y, Đại học Quốc tế Catalunya (UIC), Barcelona, Tây Ban Nha.

Giới Thiệu

Mặc dù đã kiểm soát được tình trạng tăng tiết cortisol (hypercortisolism) ở hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh Cushing (Cushing disease) bằng các kỹ thuật phẫu thuật thần kinh chính xác, các loại thuốc (thuốc ức chế tổng hợp steroid, thuốc tác động lên tuyến yên để ức chế tiết ACTH, hoặc thuốc chẹn thụ thể cortisol), và trong một số trường hợp là xạ trị, kết cục của bệnh nhân vẫn chưa thực sự tối ưu, vì họ vẫn gặp phải nhiều vấn đề sức khỏe hơn và có cảm nhận về sức khỏe kém hơn so với nhóm chứng tương đồng. Điều tương tự cũng áp dụng cho các nguyên nhân khác gây ra hội chứng Cushing nội sinh (endogenous Cushing syndrome) (do tuyến thượng thận hoặc u tiết lạc chỗ). Quá trình phơi nhiễm mạn tính với tình trạng tăng tiết cortisol là nguyên nhân dẫn đến gia tăng tỷ lệ mắc bệnh lâu dài và chi phí y tế cao hơn, điều này thể hiện rõ ngay cả trước khi có chẩn đoán chính xác (thường bị trì hoãn trong vài năm) và có thể kéo dài lên đến 10 năm sau phẫu thuật.

Nhiều vấn đề về tim mạch, chuyển hóa, cơ xương khớp và tâm thần kinh được ghi nhận sau khi bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng Cushing; mặc dù các vấn đề này có cải thiện sau khi kiểm soát được tình trạng tăng tiết cortisol, nhưng chúng thường tồn tại dai dẳng và tác động đến tương lai của những người bệnh. Điều này có thể ảnh hưởng đến các mục tiêu cá nhân, nghề nghiệp và xã hội, đòi hỏi bệnh nhân phải thích nghi với những thách thức mới, chẳng hạn như phải hạ thấp kỳ vọng đối với các hoạt động hàng ngày, năng lực làm việc, chấp nhận nghỉ hưu sớm, hoặc thậm chí giảm sút thu nhập. Ngay cả ở những bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng thuận lợi nhất (những người có học vấn cao, làm việc toàn thời gian trước khi chẩn đoán, không có bệnh lý đồng mắc và không có tiền sử trầm cảm), cơ hội làm việc toàn thời gian và có thu nhập cao ở thời điểm 2 năm sau phẫu thuật của họ vẫn thấp hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh tương đồng về giới tính và độ tuổi, mặc dù họ đã phải thích nghi với việc sống chung với năng lực kém hơn so với trước đây. Khi sự thích nghi với những hạn chế này không diễn ra theo thời gian, bệnh nhân thường rơi vào trạng thái trầm cảm, lo âu nhiều hơn, gặp các vấn đề về tâm lý, cảm xúc, đồng thời cảm thấy bất lực và hoang mang.

Tác Động Thể Chất Lâu Dài Lên Sức Khỏe Ở Hội Chứng Cushing Đã Được Điều Trị

Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đa hệ thống (multisystem morbidity and mortality) gia tăng ở các bệnh nhân mắc hội chứng Cushing, đặc biệt là vào khoảng thời gian mới được chẩn đoán nhưng vẫn tiếp tục xuất hiện sau khi tình trạng tăng tiết cortisol đã lui bệnh. Các bệnh lý đồng mắc mạn tính (chronic comorbidities) này bao gồm tăng huyết áp (hypertension), đái tháo đường (diabetes), tăng cân và béo phì trung tâm (central obesity), loãng xương (osteoporosis), gãy xương (fractures), và bệnh lý cơ (myopathy), cũng như tình trạng suy kiệt tâm thần kinh (neuropsychological distress). Hơn nữa, các biến chứng cấp tính và những hậu quả tiềm tàng của chúng, chẳng hạn như tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn và huyết khối tĩnh mạch (venous thromboembolism) liên quan đến tình trạng tăng đông máu (hypercoagulability), cũng phổ biến hơn. Nhận thức về những vấn đề lâm sàng này còn tương đối mới, và vì hội chứng Cushing là một căn bệnh hiếm gặp, các phác đồ được tối ưu hóa cũng như các nghiên cứu tiến cứu để chứng minh sự cải thiện sau điều trị vẫn còn thiếu. Tuy nhiên, tương tự như trong các bệnh lý mạn tính phổ biến khác như đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc loãng xương, theo trực giác lâm sàng, người thầy thuốc nên chủ động tìm kiếm tiến cứu và điều trị hầu hết các bệnh lý đồng mắc này.

Có thể hiểu được rằng, sự tiêu hao nguồn lực y tế lớn hơn sẽ xảy ra ở nhóm bệnh nhân này. Tại thời điểm chẩn đoán, việc sử dụng thuốc chống trầm cảm (antidepressants), thuốc giải lo âu (anxiolytics), thuốc ngủ, thuốc giảm đau nhóm opioid, thuốc ức chế hệ renin-angiotensin, thuốc chẹn kênh calci, và thuốc điều trị đái tháo đường cao hơn hẳn ở những bệnh nhân mắc bệnh Cushing so với nhóm chứng trong dân số. Năm năm sau khi chẩn đoán, việc sử dụng thuốc chống trầm cảm, thuốc ngủ, opioid, thuốc ức chế hệ renin-angiotensin và thuốc điều trị đái tháo đường vẫn cao hơn trong toàn bộ nhóm thuần tập mắc bệnh Cushing và ở những bệnh nhân mắc bệnh Cushing đã lui bệnh so với nhóm chứng trong dân số, trong khi việc kê đơn thuốc giải lo âu và thuốc chẹn kênh calci không còn sự khác biệt nữa. Mười năm sau phẫu thuật, khi quy mô nhóm bệnh nhân nhỏ hơn, sự khác biệt duy nhất về việc kê đơn thuốc được quan sát thấy giữa toàn bộ nhóm thuần tập mắc bệnh Cushing, những người đã lui bệnh và nhóm chứng là việc sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường vẫn nhiều hơn ở các nhóm bệnh Cushing. Mặc dù những kết quả này phù hợp với sự cải thiện của bệnh đái tháo đường, tăng huyết áp, cảm giác đau và sức khỏe tâm thần sau khi kiểm soát tình trạng tăng tiết cortisol, sự bình thường hóa hoàn toàn của những vấn đề sức khỏe này không xảy ra. Việc kê đơn thuốc chống trầm cảm, thuốc giải lo âu, thuốc ngủ, opioid, thuốc chẹn hệ renin-angiotensin và thuốc điều trị đái tháo đường không có sự khác biệt khi so sánh giữa các bệnh nhân bệnh Cushing đã lui bệnh trong thời gian trung vị 9.3 năm với những người có tình trạng tăng tiết cortisol dai dẳng.

Tỷ lệ tử vong cao nhất xảy ra trong giai đoạn tăng tiết cortisol đang hoạt động và những tháng đầu tiên sau khi chẩn đoán, chủ yếu liên quan đến các bệnh nhiễm trùng (đặc biệt khi có đái tháo đường đồng mắc), các biến cố tim mạch, và hiếm khi có cả tự sát. Khuyến cáo mạnh mẽ rằng những bệnh nhân này nên được theo dõi bởi các nhóm chăm sóc đa chuyên khoa am hiểu sâu sắc, những người nhận thức đầy đủ về tất cả những vấn đề thể chất và tâm lý này, nhằm mục đích làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong lâu dài.

Bệnh Lý Tim Mạch

Như đã đề cập, bất chấp sự bình thường hóa của tình trạng tăng tiết cortisol sau khi điều trị thành công, các nguy cơ sức khỏe vẫn gia tăng trong quá trình theo dõi lâu dài. Tỷ lệ hiện mắc tăng huyết áp, béo phì trung tâm, bệnh tim thiếu máu cục bộ (ischemic heart disease), các nguy cơ huyết khối tĩnh mạch và đột quỵ (stroke) vẫn tồn tại dai dẳng so với dân số bình thường. Mặc dù nguy cơ suy tim (heart failure) được báo cáo là không khác biệt so với dân số tham chiếu ở thời điểm 1 năm sau khi chẩn đoán, khoảng thời gian mắc bệnh tăng huyết áp có liên quan đến sự xuất hiện nhiều tổn thương chất trắng (white matter lesions) hơn trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ não (MRI) và nguy cơ tim mạch trong vòng 10 năm, làm suy giảm chức năng nhận thức và giảm thể tích não ở các bệnh nhân mắc hội chứng Cushing đã lui bệnh.

Tình trạng rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột (gut microbial dysbiosis), được mô tả gần đây ở các bệnh nhân mắc hội chứng Cushing đã lui bệnh, có thể là một trong những cơ chế giải thích tại sao các rối loạn chức năng chuyển hóa tim mạch (cardiometabolic dysfunctions) vẫn tồn tại dai dẳng sau khi bệnh được “chữa khỏi”. Hơn nữa, tình trạng rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột này kích hoạt một dòng thác viêm (inflammatory cascade) ở gan, mô mỡ và cơ, dẫn đến kháng insulin (insulin-resistance) và rối loạn chuyển hóa kéo dài, tạo thành một vòng luẩn quẩn duy trì trạng thái viêm toàn thân, mạn tính, mức độ thấp kèm theo cấu hình bài tiết adipokine không lành mạnh, như đã được mô tả trong bệnh Cushing đã được điều trị.

Các Biến Chứng Chuyển Hóa

Đái tháo đường và rối loạn lipid máu (dyslipidemia) rất phổ biến trong giai đoạn tăng tiết cortisol; nhưng ngay cả khi bệnh Cushing đã lui bệnh, bệnh nhân vẫn có khối lượng mỡ ở thân mình cao hơn, nồng độ hemoglobin glycosyl hóa (HbA1c), triglyceride, fibrinogen cao hơn và nồng độ cholesterol HDL thấp hơn so với nhóm chứng, làm tăng thêm nguy cơ tim mạch. Hơn nữa, cả tăng huyết áp và đái tháo đường đều là nguyên nhân làm gia tăng tỷ lệ tử vong ngay cả ở thời điểm 10 năm sau khi lui bệnh tăng tiết cortisol ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc bệnh Cushing trước đó. Trên thực tế, mức độ bài tiết cortisol đã được phát hiện là có mối liên quan đến bệnh đái tháo đường và tăng huyết áp, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (nonalcoholic fatty liver disease), và cấu hình chuyển hóa tim mạch tồi tệ hơn ngay cả ở những bệnh nhân có cái gọi là khối u thượng thận không chức năng (nonfunctioning adrenal tumors). Cụ thể, đối với tình trạng được gọi là tiết cortisol tuyến thượng thận mức độ nhẹ (mild adrenal cortisol secretion), tức là khi không có các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của hội chứng Cushing nhưng lại thiếu sự ức chế cortisol thích hợp sau nghiệm pháp ức chế bằng 1 mg dexamethasone qua đêm (trong đó nồng độ cortisol đáng lẽ phải bị ức chế xuống dưới 50 nmol/L hoặc 1.8 mcg/L), bệnh đái tháo đường xuất hiện phổ biến hơn. Ở những bệnh nhân này, mức ức chế nằm dưới 50 nmol/L nhưng trên 25 nmol/L có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh cao hơn và Chỉ số suy yếu (Frailty index) lớn hơn, bao gồm 47 biến số sức khỏe như đái tháo đường, tăng huyết áp, đau cơ hoặc cứng cơ đi kèm với yếu tay hoặc chân, loãng xương, gãy xương và rối loạn lipid máu. Vì vậy, tất cả những phát hiện này dường như khẳng định tình trạng tăng tiết cortisol là một yếu tố nguy cơ đối với nhiều vấn đề sức khỏe tồn tại lâu dài và dai dẳng, vốn có thể hiện diện ngay cả ở những mức độ dư thừa cortisol rất nhẹ, trước đây từng được coi là hội chứng Cushing “dưới lâm sàng” (subclinical).

Các thuốc điều trị đái tháo đường, thuốc chẹn kênh calci, và thuốc ức chế hệ RAS được kê đơn nhiều hơn ở các bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh Cushing so với nhóm chứng trong dân số ở thời điểm 5 năm trước khi được chẩn đoán, điều này phản ánh sự chậm trễ chẩn đoán trong quá trình bệnh nhân phơi nhiễm với tình trạng tăng tiết cortisol. Năm năm sau khi chẩn đoán, việc kê đơn các thuốc điều trị tăng huyết áp và đái tháo đường ở bệnh nhân mắc bệnh Cushing giảm đi so với thời điểm chẩn đoán, phản ánh sự cải thiện của các bệnh lý đồng mắc do cortisol gây ra sau khi kiểm soát được tình trạng tăng tiết cortisol. Tuy nhiên, ở thời điểm 10 năm, các loại thuốc điều trị đái tháo đường bao gồm cả insulin vẫn được kê đơn nhiều hơn ở các bệnh nhân mắc bệnh Cushing so với nhóm chứng; điều này đặc biệt đúng ở những bệnh nhân có tình trạng tăng tiết cortisol dai dẳng, ở nhóm này việc sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường và thuốc chẹn calci cao hơn hẳn so với những người đã đạt được sự lui bệnh, gợi ý rằng tình trạng dư thừa cortisol thực sự là nguyên nhân căn cốt.

Sức Khỏe Cơ Xương Khớp

Tình trạng tăng tiết cortisol được biết là gây ra loãng xương và làm tăng nguy cơ gãy xương. Nguy cơ gãy xương gia tăng ở các bệnh nhân mắc hội chứng Cushing ngay cả khi kết quả đo hấp thụ tia X năng lượng kép (dual X-ray absorptiometry) tiêu chuẩn có vẻ bình thường, nguyên nhân là do chất lượng xương bất thường (được chứng minh bằng máy quét vi mô hoặc điểm số bè xương) và sự biến đổi hình thái cột sống (vertebral morphometry). Tỷ lệ hiện mắc loãng xương cột sống được phát hiện cao hơn ở nam giới so với nữ giới được chẩn đoán mắc hội chứng Cushing, và nam giới cũng có nhiều trường hợp gãy xương sườn, xương sống hơn so với nữ giới. Việc điều trị loãng xương thông thường bằng bisphosphonate đã được đề xuất cho các bệnh nhân có hội chứng Cushing dai dẳng, ngay cả khi mật độ khoáng xương của họ nằm trong giới hạn bình thường. Mặc dù có thể kỳ vọng vào sự cải thiện các thông số về xương và giảm nguy cơ gãy xương sau khi điều chỉnh tình trạng tăng tiết cortisol, đặc biệt là trong năm đầu tiên sau phẫu thuật, quá trình bình thường hóa hoàn toàn vẫn cần phải được các nghiên cứu chứng minh thêm. Hơn nữa, sự suy yếu các đặc tính hình học và cơ học của xương cùng với việc giảm mật độ khoáng xương thể tích của bè xương đã được mô tả ở phụ nữ trung bình 10 năm sau khi đạt được sự lui bệnh hội chứng Cushing, điều này có lẽ đóng góp vào việc duy trì nguy cơ gãy xương ở mức cao dai dẳng.