Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. CHƯƠNG 3. Các Mô Hình Động Vật Của Hội Chứng Cushing: Chúng Cho Chúng Ta Biết Điều Gì?

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 3: CÁC MÔ HÌNH ĐỘNG VẬT CỦA HỘI CHỨNG CUSHING: CHÚNG CHO CHÚNG TA BIẾT ĐIỀU GÌ?

Lawrence S. Kirschner 1, 2

1 Phân khoa Nội tiết, Đái tháo đường và Chuyển hóa, Đại học Bang Ohio (The Ohio State University), Columbus, OH, Hoa Kỳ; 2 Nhánh Nghiên cứu Lâm sàng, Viện Khoa học Sức khỏe Môi trường Quốc gia (National Institute of Environmental Health Sciences), Công viên Tam giác Nghiên cứu, Durham, NC, Hoa Kỳ

GIỚI THIỆU

Hội chứng Cushing nội sinh (endogenous Cushing’s syndrome – CS), hay tình trạng tăng tiết cortisol máu (hypercortisolism), là một tình trạng y khoa hiếm gặp (lên đến 10 ca trên một triệu người) gây ra do sự dư thừa glucocorticoid. Tình trạng này có thể khó nhận biết do sự chồng chéo các triệu chứng với các chẩn đoán phổ biến như béo phì, đái tháo đường và trầm cảm, điều này có thể dẫn đến việc chẩn đoán bị trì hoãn, ngay cả trong những trường hợp bệnh đã biểu hiện rõ rệt. Hội chứng Cushing nội sinh phổ biến nhất (khoảng 80%) là do các u tuyến yên vi thể (pituitary microadenomas) tiết ra hormone vỏ thượng thận (adrenocorticotropic hormone – ACTH). Những khối u này là lành tính, nhưng có nguy cơ tái phát đáng kể sau khi phẫu thuật cắt bỏ. Các khối u tuyến thượng thận sản xuất cortisol gây ra hội chứng Cushing nội sinh trong khoảng 15% các trường hợp; mặc dù điển hình là các u tuyến vỏ thượng thận lành tính (benign adrenocortical adenomas), các khối u tuyến thượng thận cũng có thể là ác tính như ung thư biểu mô vỏ thượng thận (adrenocortical carcinoma – ACC), trong trường hợp đó chúng có thể tiết ra các hormone tuyến thượng thận khác hoặc các tiền chất hormone. Ngày càng có nhiều sự công nhận về một thực thể được gọi là tình trạng tiết cortisol tự chủ nhẹ (mild autonomous cortisol secretion – MACS), trong đó một nhân tuyến thượng thận (adrenal nodule) tiết ra cortisol một cách không được điều hòa, nhưng các triệu chứng không đủ nghiêm trọng để gây ra hội chứng Cushing rõ rệt. Tình trạng này có thể xảy ra ở tối đa 40% bệnh nhân có nhân tuyến thượng thận. Cuối cùng, sự dư thừa ACTH có thể được tiết ra từ các khối u ngoài tuyến thượng thận như các khối u thần kinh nội tiết (neuroendocrine tumors – NETs), ung thư phổi tế bào nhỏ (small-cell lung cancers – SCLCs) hoặc các khối u carcinoid (carcinoid tumors). Trong những trường hợp tiết ACTH lạc chỗ (ectopic ACTH secretion) này, việc loại bỏ khối u nguyên phát có thể chữa khỏi bệnh, mặc dù các khối u thần kinh nội tiết nhỏ hoặc khối u carcinoid có thể khó xác định vị trí, trong khi ung thư phổi tế bào nhỏ thường biểu hiện ở các giai đoạn tiến triển.

Mặc dù hội chứng Cushing nội sinh là hiếm gặp, nhưng việc sử dụng các thuốc steroid lại là một thực hành y khoa phổ biến, bao gồm các chỉ định cho các bệnh lý da liễu hoặc tình trạng viêm/thấp khớp, và glucocorticoid có thể là một phần của nhiều liệu pháp điều trị ung thư hoặc đóng vai trò như các thuốc chống đào thải sau ghép tạng. Mặc dù mối liên quan của hội chứng Cushing với các thuốc steroid dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch có thể rất rõ ràng, nhưng đôi khi người ta cũng có thể thấy các tác dụng tương tự với các thuốc steroid tiêm nội khớp hoặc dạng hít, với một tập hợp các triệu chứng tương tự nếu liều lượng hấp thu vào cơ thể đủ cao.

Hoạt động của cortisol ở cấp độ cơ thể rất phức tạp và mang tính đặc hiệu cho từng mô. Để hiểu được những hoạt động này, giới khoa học đã dành sự quan tâm đáng kể đến việc phát triển các mô hình động vật cho phép phân tích chi tiết các tác động của glucocorticoid ở cấp độ mô và tế bào, bên cạnh việc đánh giá những tác động tổng thể lên sức khỏe của động vật. Trong bài đánh giá này, tôi sẽ tóm tắt các công trình nghiên cứu trước đây về việc phát triển các mô hình động vật cho hội chứng Cushing. Phần lớn nội dung bài đánh giá sẽ thảo luận về các mô hình chuột cống và chuột nhắt, nhưng tôi cũng sẽ đưa vào một số thông tin về các loài động vật lớn hơn có diễn tiến phát triển hội chứng Cushing và có thể phù hợp cho các nghiên cứu trong những bối cảnh nhất định.

Bảng 3.1 Khả năng chuyển tiếp các biểu hiện của hội chứng Cushing sang các mô hình động vật

CÁC MÔ HÌNH LOÀI GẶM NHẤM TRONG HỘI CHỨNG CUSHING

Chuột cống và chuột nhắt đã được sử dụng trong nhiều năm để cố gắng phân tích các tác động của glucocorticoid lên sinh lý học. Cần nhớ rằng loài gặm nhấm không sản xuất ra cortisol, vốn là sản phẩm glucocorticoid cuối cùng được tạo ra ở người. Thay vào đó, corticosterone là thuốc steroid gắn vào thụ thể glucocorticoid (glucocorticoid receptor) ở các loài chuột cống và chuột nhắt được sử dụng trong phòng thí nghiệm thông thường. Tuy nhiên, các tác dụng sinh học của corticosterone nhìn chung tương tự như cortisol ở người. Nhiều phương pháp tiếp cận đã được sử dụng để nghiên cứu hội chứng Cushing ở loài gặm nhấm, nhằm mô phỏng các nguyên nhân khác nhau của hội chứng Cushing ở bệnh nhân là con người.

Hình 3.1 Các nguyên nhân gây hội chứng Cushing và các phương pháp mô hình hóa ở chuột. Xem văn bản để biết thêm chi tiết.

Đánh Giá Kiểu Hình Của Hội Chứng Cushing Ở Loài Gặm Nhấm

Những người mắc hội chứng Cushing thể hiện một số triệu chứng, bao gồm nhiều triệu chứng phổ biến trong dân số chung và do đó tạo ra thách thức lớn về độ đặc hiệu trong chẩn đoán. Các mô hình chuột mang lại lợi thế về tính đồng nhất di truyền (trong nhiều mô hình) và một môi trường được kiểm soát chặt chẽ, do đó có thể xác định được những thay đổi tinh tế hơn. Ví dụ, những phát hiện khách quan như sự thay đổi cân nặng có thể dễ dàng được đánh giá ở các quần thể loài gặm nhấm, vì vậy ngay cả những thay đổi chỉ vài phần trăm cũng có thể được xác định. Tình trạng không dung nạp glucose/đái tháo đường ở loài gặm nhấm thường biểu hiện bằng triệu chứng tiểu nhiều, khát nhiều và ăn nhiều, và tất cả những điều này đều có thể được định lượng trong thiết lập thực nghiệm. Chẩn đoán cũng có thể được xác nhận thông qua nghiệm pháp dung nạp glucose qua đường tiêm trong phúc mạc (intraperitoneal glucose tolerance testing); việc đo lường diện tích dưới đường cong (area under the curve – AUC) đối với glucose và insulin có thể cung cấp các đánh giá nhạy bén cho những rối loạn sinh hóa này. Mật độ khoáng của xương có thể được đo bằng tia X độ phân giải cao hoặc thông qua chụp cắt lớp vi tính vi thể (microCT), trong khi sự hình thành xương và chu chuyển xương có thể được đo đạc thông qua việc đo lường trực tiếp sự lắng đọng vỏ xương bằng cách sử dụng phương pháp đánh dấu huỳnh quang. Để đánh giá các tác động tâm lý thần kinh của các thuốc steroid ở loài gặm nhấm, có một loạt các bài kiểm tra hành vi đã được thiết lập tốt có thể đánh giá các thông số như lo âu, trầm cảm, sức mạnh cơ bắp và các phép đo tương tự khác có sự tương quan với con người. Cuối cùng, loài gặm nhấm có thể được hiến tế và phân tích về mặt giải phẫu bệnh đối với các thông số đo lường về sự lắng đọng mỡ, khối lượng cơ bắp, v.v. Tình trạng teo tuyến giáp cũng đã được xác định là một dấu ấn của hội chứng Cushing ở loài gặm nhấm, và chúng thường không trải qua quá trình thoái hóa tuyến ức.

Tạo Ra Hội Chứng Cushing Bằng Cách Dùng Steroid Ngoại Sinh

Chuột cống có thể được kích thích để phát triển hội chứng Cushing thông qua việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh bằng một số phương pháp. Các nghiên cứu ban đầu dựa trên việc sử dụng glucocorticoid qua đường uống, điển hình là dexamethasone được pha trong nước uống. Dexamethasone cũng có thể được sử dụng bằng các phương tiện khác, bao gồm tiêm trong phúc mạc hoặc tiêm dưới da, hoặc thông qua bơm thẩm thấu vi thể (osmotic mini-pump). Việc sử dụng các viên nén cấy dưới da chứa cortisol cũng đã được áp dụng, chúng có thể được cấy dưới da của một con chuột cống. Mức độ nghiêm trọng của hội chứng Cushing do các phương pháp này tạo ra nhìn chung phản ánh liều lượng điều trị đối với các steroid, và liều cao hơn sẽ gây ra sự tích tụ mỡ nghiêm trọng hơn, thay đổi điều hòa glucose và các tình trạng khác.

Tương tự như chuột cống, chuột nhắt cũng có thể bị ép phải phát triển hội chứng Cushing thông qua nhiều phương pháp cung cấp các thuốc steroid ngoại sinh. Việc cung cấp 10-30 mg/L corticosterone có thể mang lại liều steroid thay thế ở chuột, trong khi liều lượng cao hơn trong khoảng 75-100 mg/L sẽ gây ra kiểu hình hội chứng Cushing. Các phương pháp đưa thuốc khác bao gồm sử dụng các viên nén giải phóng chậm hoặc tiêm thuốc steroid, theo đường tiêm trong phúc mạc hoặc tiêm dưới da, hoặc bằng máy bơm thẩm thấu vi thể.

Đối với các phương pháp tiếp cận này, ở cả chuột nhắt và chuột cống, các quyết định thử nghiệm được đưa ra dựa trên mức độ và thời gian của tình trạng tăng tiết cortisol máu đang được lập mô hình. Ví dụ, để nghiên cứu bệnh loãng xương hoặc các tác dụng lâu dài của thuốc steroid có thể yêu cầu việc điều trị trong một khoảng thời gian dài.