Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ NHIỄM NẤM XÂM LẤN

Đại cương

Trong số hơn 1,5 triệu loài vi nấm (thường được gọi là nấm) có mặt ở trên trái đất, có khoảng 300 loài nấm có khả năng gây bệnh ở người. Trong số đó một số ít loài là căn nguyên gây bệnh thường gặp. Con người có khả năng đề kháng tự nhiên với nhiều loại vi nấm nhờ hệ thống miễn dịch và nhiệt độ cơ thể người tương đối cao (35 – 37 độ C) trong khi hầu hết các loài vi nấm phát triển tốt ở điều kiện nhiệt độ từ 12 đến 30 đô C. Tuy nhiên, sự nóng lên toàn cầu cùng với sự biến đổi khí hậu làm tăng tỷ lệ nhiễm nấm do mở rộng vùng địa lý cho các loài nấm gây bệnh sẵn có và chọn lọc các loài nấm dung nạp nhiệt thích nghi thành dạng có khả năng gây bệnh. Ước tính có khoảng 150 triệu người bị nhiễm nấm nặng đe dọa tính mạng và nhiễm nấm gây hơn 1,6 triệu ca tử vong hàng năm. Số tử vong này là nhiều hơn so với tử vong do sốt rét và tương tự như do lao. Hơn 90% các ca tử vong do là do nhiễm một trong bốn chi nấm Candida, Aspergillus, Cryptococcus và Pneumocystis. Mặc dù xu hướng hiện nay cho thấy sự gia tăng tổng thể của các bệnh nấm xâm lấn, tỷ lệ mắc vẫn bị ước tính thấp. Chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn vẫn là thách thức trong thực hành lâm sàng và việc điều trị sớm thường phụ thuộc vào mức độ nghi ngờ trên lâm sàng. Vì vậy, khuyến cáo này nhằm mục đích cung cấp cho các bác sỹ lâm sàng một cái nhìn tổng quan của về dịch tễ học, lâm sàng, chẩn đoán và điều trị nấm xâm lấn.

Định nghĩa

Nhiễm nấm xâm lấn được xác định khi có mặt của nấm sợi hoặc nấm men ở các mô sâu được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học .

Phân loại: Nhiễm nấm được phân loại theo vị trí giải phẫu và dịch tễ học.

Phân loại theo giải phẫu và vị trí tổn thương gồm có: nhiễm nấm da – niêm mạc và nhiễm nấm sâu hay nhiễm nấm xâm lấn các cơ quan. Trong đó nhiễm nấm máu và nhiễm nấm phổi là hai thể bệnh phổ biến nhất của nhiễm nấm xâm lấn.

Phân loại dịch tễ gồm có nhiễm nấm lưu hành và nhiễm nấm cơ hội. Nhiễm nấm lưu hành (Ví dụ: Coccodiodes) là nhiễm nấm gây ra bởi các chủng nấm không phải thành phần của vi hệ bình thường. Ngược lại, nhiễm nấm cơ hội xảy ra khi tình trạng miễn dịch của cơ thể bị suy giảm bởi các tác nhân (ví dụ:Candida) thuộc thành phần của vi hệ bình thường. Nhiễm nấm lưu hành có thể do lây từ người sang người, nhưng phần lớn là do lây nhiễm từ môi trường tiếp xúc. Ngược lại, nhiễm nấm cơ hội do nhiễm các nấm cư trú ở vi hệ bình thường trên cơ thể như trên da, niêm mạc đường tiêu hoá.

Dựa trên đặc điểm hình thái học, nấm được phân thành dạng nấm men (nấm tế bào), nấm sợi (nấm mốc) và nấm lưỡng hình. Nấm men có cấu trúc đơn bào, hình cầu hoặc hình ovan, kích thước từ 2-60 µm. Nấm men thường sinh sản bằng cách nảy chồi hoặc tạo ra các túi bào tử hay bào tử đảm. Khi chồi kéo dài mà không phân tách ra được sẽ hình thành sợi giả (Pseudohyphae). Nấm men gây bệnh thường gặp là Candida và Cryptococcus. Nấm sợi có cấu trúc đa bào, gồm những sợi có nhánh dài, rõ rệt, thường có một hoặc nhiều nhân. Nấm sợi được chia thành hai loại là nấm sợi có vách ngăn (Aspergillus, Trichophyton, Microsporum…) và nấm sợi không có vách ngăn (Rhizopus, Mucor…). Nấm lưỡng hình là loại nấm có hình thể thay đổi theo điều kiện môi trường. Khi ở trong mô hoặc môi trường nuôi cấy 35 – 37ºC, nấm phát triển dạng nấm men và có cấu trúc dạng nấm men nhưng lại có cấu trúc dạng nấm sợi ở nhiệt độ 25 – 30ºC. Nấm lưỡng hình thường chỉ lưu hành ở một số khu vực địa lý nên nhiễm các nấm này thường được gọi là nhiễm nấm lưu hành. Nấm lưỡng hình gây bệnh hay gặp là Blastomyces, Paracoccidioides, Coccidioides, Histoplasma, Sporothrix, Talaromyces marneffei.

Cơ chế bệnh sinh 

Hầu hết các căn nguyên nấm gây bệnh cho người đều là các căn nguyên gây nhiễm trùng cơ hội chứ không phải là căn nguyên gây bệnh thực sự. Khả năng gây bệnh của nấm có liên quan trực tiếp đến sự thay đổi miễn dịch tại chỗ hoặc toàn thân của cơ thể. Quá trình hình thành nấm xâm lấn phụ thuộc vào hai yếu tố: độc lực của tác nhân gây bệnh và sự suy giảm miễn dịch của chủ thể. Yếu tố độc lực chủ yếu của nấm là các cơ chế giúp tế bào nấm chống lại sự đề kháng của cơ thể. Ví dụ, các căn nguyên nấm gây bệnh có thể tạo ra các enzyme như catalase, superoxide dismutase để giúp chúng giải độc các loại nitơ và oxi hoạt động do các tế bào miễn dịch tiết ra. Các cấu trúc ngoại bào như vỏ, dạng bào tử thiếu các lớp protein kị nước hay chất melanin có ở vách tế bào nấm giúp cho chúng tránh được hiện tượng thực bào và sự tấn công của hệ miễn dịch. Khả năng chuyển dạng hình thái dạng tế bào nấm men sang dạng sợi giả, sợi thật hoặc từ dạng sợi sang dạng men của một số nấm gây bệnh đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh cũng như sự biểu hiện của các gene độc lực. Dạng nấm men dễ lan tràn cũng như cư trú trên các bề mặt thì dạng sợi dễ xâm nhập vào các mô và hình thành màng sinh học. Các yếu tố gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch là: giảm bạch cầu, sau ghép tạng, HIV – AIDS, trẻ đẻ non, dùng các thuốc ức chế miễn dịch kéo dài, điều trị kháng sinh phổ rộng, điều trị hóa chất ung thư,…và một số yếu tố liên quan đến tình trạng suy giảm miễn dịch bẩm sinh như rối loạn hoạt động hệ enzyme oxi hóa NADPH, bất thường trong tổng hợp yếu tố hoại tử khối u (TNF – a), Interleukin 10…

Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn

Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn trên thế giới

Tần suất nhiễm nấm xâm lấn đang tăng lên nhanh chóng trong vòng hơn 20 năm qua do sự gia tăng của quần thể có nguy cơ nhiễm nấm.

Bảng 1.1: Số liệu thống kê 10 loại nhiễm nấm xâm lấn đáng quan tâm nhất

Candida

Tỷ lệ nhiễm Candida máu ngày càng có xu hướng tăng lên trong vòng hai, ba thập kỷ qua. Trong các nghiên cứu về dịch tễ học gần đây cho thấy nhiễm nấm do Candida spp. chiếm đến 75-88% các nhiễm nấm xâm lấn mắc phải tại bệnh viện. Candida spp. là căn nguyên phổ biến đứng hàng thứ 5 trong số căn căn nguyên gây nhiễm trùng huyết bệnh viện tại Mỹ và Châu Âu. 95 – 97% các trường hợp nhiễm Candida máu do 5 loài Candida: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, và C. krusei trong đó C. albicans thường gặp nhất. C. albicans hay gặp ở các nước Mỹ, Bắc

Âu và Trung Âu. Các non-albicans Candida phổ biến ở Nam Mỹ, Châu Á và Nam Âu, C. glabrata hay gặp ở Mỹ, Bắc Âu và Trung Âu, C. parapsilosis hay gặp ở Nam

Mỹ, Nam Âu và một số vùng của Châu Á, C. tropicalis phổ biến ở Nam Mỹ và Châu Á. Tỷ lệ nhiễm Candida máu khác nhau ở các quần thể bệnh nhân khác nhau nhưng khoảng 1-14 ca/100000 dân. Ước tính nhiễm Candida xâm lấn cao hơn nhiễm

Candida máu vì cấy máu phát hiện được Candida chỉ có độ nhạy khoảng 40% nên số ca nhiễm Candida xâm lấn thực sự có thể cao hơn 2,5 lần số ca bệnh ước tính. Tỷ lệ tử vong do nhiễm Candida xâm lấn vẫn rất cao, khoảng trên 60%, ở bệnh nhân có shock lên đến 90% mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán cũng như trong điều trị, C. auris là tác nhân Candida mới lần đầu tiên được công bố ở Nhật năm 2009 nhưng đến nay đã hơn 20 nước ở cả 5 châu lục phân lập được loài nấm này. Tỷ lệ nhiễm C. auris thực sự vẫn còn chưa biết rõ vì loài nấm này có kiểu hình giống với các loài Candida khác và các phương pháp định danh thương mại hiện nay phổ biến tại các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng thường không định danh được chính xác mà có thể định danh nhầm là C. haemulonii, C. famata. C. sake, C. guilliermondii, … nên thường bị chẩn đoán nhầm hoặc bỏ sót nhiều ca nhiễm C. auris liên quan đến các vụ dịch nhiễm trùng bệnh viện ở các khoa hồi sức tích cực. Nhiễm C. auris có tỷ lệ tử vong 30-72%. Khó khăn trong điều trị C. auris vì khả năng đề kháng cao với nhiều loại thuốc kháng nấm, khả năng dễ dàng gây nên các vụ dịch nhiễm trùng bệnh viện và khả năng tồn tại lâu dài ngoài môi trường, trên các bề mặt làm cho C. auris là một trong những tác nhân gây bệnh rất đáng quan ngại.

Aspergillus

Nhiễm nấm Aspergillus đứng hàng thứ 2 trong số các trường hợp nhiễm nấm xâm lấn, với tỷ lệ tăng lên trong hơn 20 năm qua cùng với sự gia tăng các biện pháp điều trị các bệnh máu ác tính. Giảm bạch cầu hạt kéo dài là yếu tố nguy cơ chính của nhiễm Aspergillus xâm lấn cũng như các nấm khác. Tỷ lệ nhiễm Aspergillus xâm lấn hàng năm ở 40 nước có dữ liệu công bố ước tính khoảng 81927 ca trong số 2000 triệu người. Tỷ lệ nhiễm nấm Aspergillus ước tính ở các bệnh nhân bệnh máu ác tính khoảng 0,8-2,3%. Tỷ lệ tử vong có thể từ 18 đến 57,8%. Ở những bệnh nhân cấy ghép các mô đặc thì tỷ lệ nhiễm Aspergillus còn cao hơn, có thể đến 49% ở những bệnh nhân ghép phổi, 11% ở bệnh nhân ghép gan, 10% ở bệnh nhân ghép tim và 2% ở bệnh nhân ghép thận. Tỷ lệ nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn ở bệnh nhân hồi sức tích cực khoảng 1,7-6,3/1000 lần vào khoa hồi sức tích cực. Tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân không có giảm bạch cầu lên đến 63-72% do chẩn đoán muộn.

Có khoảng 19 loài Aspergillus gây bệnh đã được ghi nhận, phần lớn tác nhân Aspergillus thường gặp là A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, trong đó 90% là A. fumigatus. Sự phân bố của các loài Aspergillus gây bệnh khác nhau ở các khu vực địa lý khác nhau. Đường xâm lấn thường gặp của Aspergillus là đường mũi xoang và hô hấp. Do vậy, biểu hiện hay gặp nhất là viêm phổi. Các dữ liệu về nhiễm nấm cơ hội cho thấy tỷ lệ nhiễm Aspergillus có xu hướng tăng lên trong khi đó tỷ lệ nhiễm Candida có xu hướng ổn định.