MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG. CHƯƠNG 3. VAI TRÒ CỦA HỆ THỐNG BỔ THỂ TRONG CĂN NGUYÊN VÀ QUẢN LÝ UNG THƯ

MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG | Chủ biên: GS.BS. John E. Niederhuber
Dịch & Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng (Chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Văn Đăng (Đồng chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Hải Hoàng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình. Bản dịch hoàn toàn vì mục đích chia sẻ tri thức, phi lợi nhuận.

CHƯƠNG 3. VAI TRÒ CỦA HỆ THỐNG BỔ THỂ TRONG CĂN NGUYÊN VÀ QUẢN LÝ UNG THƯ

The role of the complement system in cancer etiology and management
Stefan E. Sonderegger; Silvia Manzanero; Trent M. Woodruff; Jad Farouqa; Jamileh Nabizadeh; Nadya Panagides; Barbara E. Rolfe

Clinical Immuno-Oncology, CHAPTER 3, 41-60.e10

Tóm Tắt Các Điểm Chính

Giới Thiệu

Hệ thống bổ thể đóng vai trò cực kỳ quan trọng đối với chức năng miễn dịch. Tuy nhiên, sự hoạt hóa bổ thể không phù hợp hoặc quá mức lại góp phần gây ra nhiều tình trạng viêm bệnh lý, bao gồm cả ung thư. Theo quan điểm truyền thống, giới khoa học cho rằng hệ thống này đóng góp vào đáp ứng chống khối u (antitumor response) thông qua độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể (complement-dependent cytotoxicity – CDC). Mặc dù vậy, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các sản phẩm hoạt hóa bổ thể bao gồm C3a, C5a và C5b-9 cũng có khả năng thúc đẩy khối u phát triển. Thực tế, các nghiên cứu đã chứng minh các protein bổ thể tham gia điều hòa sự phát triển của khối u nguyên phát (primary tumor growth) và quá trình di căn. Chúng tác động gián tiếp thông qua đáp ứng miễn dịch chống khối u, quá trình hình thành mạch máu (angiogenesis) và hình thành ổ vi môi trường tiền di căn (premetastatic niche); đồng thời tác động trực tiếp bằng cách thúc đẩy tế bào khối u tăng sinh (tumor cell proliferation) và di cư (migration). Sự ra đời của các loại thuốc nhắm mục tiêu vào bổ thể, cùng với nhiều loại thuốc mới đang trong quá trình phát triển, mở ra tiềm năng to lớn cho các chiến lược liệu pháp miễn dịch (immunotherapeutic strategies) thế hệ mới. Những chiến lược này nhắm vào cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng (adaptive immunity) nhằm tối ưu hóa đáp ứng chống khối u.

Các Con Đường Hoạt Hóa Bổ Thể

Là một thành phần then chốt của miễn dịch bẩm sinh, hệ thống bổ thể thiết lập tuyến phòng thủ đầu tiên, hỗ trợ cơ thể loại bỏ mầm bệnh và các tế bào bị tổn thương. Hệ thống này thực chất là một dòng thác phân giải protein, bao gồm hơn 50 protein hòa tan và thụ thể gắn trên màng hoạt động dưới sự điều hòa chặt chẽ. Sự hoạt hóa bổ thể tạo ra hàng loạt tác động tiền viêm (proinflammatory effects), bao gồm tăng tính thấm thành mạch, điều hòa giải phóng cytokine, huy động các tế bào miễn dịch bẩm sinh (như bạch cầu trung tính và đại thực bào) đến các mô bị tổn thương, cũng như tăng cường thực bào và ly giải mầm bệnh cùng các tế bào hư hại. Mặc dù giới khoa học thường xem hệ thống bổ thể là chất trung gian của các hoạt động miễn dịch bẩm sinh, hệ thống này còn tham gia trực tiếp vào việc tạo ra các đáp ứng miễn dịch thích ứng hiệu quả.

Hệ thống bổ thể nhận diện các tín hiệu nguy hiểm (các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương hoặc mầm bệnh; DAMP và PAMP) để hoạt hóa dòng thác thông qua ba con đường, tùy thuộc vào đặc tính của loại kích thích. Sự tương tác giữa các phức hợp kháng nguyên-kháng thể (antigen-antibody complexes) với phân tử collectin đa phân tử C1q sẽ khởi phát con đường cổ điển, dẫn đến những thay đổi cấu trúc trong phân tử C1q và hình thành phức hợp với các serine protease C1r và C1s. Sự liên kết của lectin liên kết mannan (mannan-binding lectin – MBL), ficolin và các phân tử nhận diện mẫu khác với các cấu trúc carbohydrate bất thường trên bề mặt mầm bệnh, tế bào tổn thương hoặc tế bào hoại tử (necrotic cells) sẽ khởi phát con đường lectin. Quá trình này tạo điều kiện huy động các serine protease liên kết với MBL (MBL-associated serine proteases – MASPs)-1 và -2. Sự tương tác với các kháng nguyên ngoại lai trên bề mặt mầm bệnh sẽ kích hoạt con đường nhánh. Sự hoạt hóa của con đường cổ điển và con đường lectin lần lượt dẫn đến việc hình thành phức hợp C1qrs và hoạt hóa MASP-2, kéo theo quá trình phân cắt protein C4 thành C4a và C4b, sau đó phân cắt C2 thành C2a và C2b. Tiếp theo, C4b liên kết với C2b, tạo ra enzyme C3 convertase của con đường cổ điển/lectin (tức là phức hợp C4b2b). Ngược lại, con đường nhánh luôn duy trì ở trạng thái hoạt hóa mức độ thấp liên tục (hiện tượng “tickover”), trong đó quá trình thủy phân tự phát của liên kết thioester không bền vững sẽ chuyển đổi C3 thành dạng có hoạt tính sinh học C3(H₂O) trong pha lỏng. Con đường này tiến hành trực tiếp thông qua việc phân cắt C3 để tạo ra enzyme C3 convertase của con đường nhánh (C3bBb), từ đó cho phép hệ miễn dịch đáp ứng ngay lập tức với sự xâm nhập của vi sinh vật.

Hình 3.1. Dòng thác bổ thể được hoạt hóa thông qua ba con đường, tùy thuộc vào kích thích. (1) Con đường cổ điển được hoạt hóa bởi các phức hợp miễn dịch; (2) con đường lectin, được hoạt hóa bởi các cấu trúc carbohydrate trên mầm bệnh và các tế bào bị tổn thương hoặc đã chết; và (3) con đường nhánh, được hoạt hóa bởi các bề mặt ngoại lai. Tất cả các con đường đều hội tụ tại protein trung tâm C3, được phân cắt để tạo ra các mảnh hoạt động; opsonin C3b, hỗ trợ sự nhận diện và thanh thải các vật chất ngoại lai bởi đại thực bào (quá trình opsonin hóa); và độc tố phản vệ C3a. Thành phần hạ lưu C5 được phân cắt bởi các enzyme C5 convertase để tạo ra độc tố phản vệ C5a và C5b; C5b kết hợp với C6, C7, C8 và nhiều đơn vị C9 để hình thành phức hợp tấn công màng (MAC; C5b-9), giúp tiêu diệt các mầm bệnh xâm nhập. Con đường thứ tư, con đường ngoại sinh, được kích hoạt bởi các serine protease của dòng thác đông máu, chúng phân cắt C3 và C5 để tạo ra tương ứng là C3a và C5a.

Sau khi được tạo ra, các enzyme C3 convertase sẽ phân cắt C3 để sản xuất các phân tử hiệu ứng quan trọng bao gồm độc tố phản vệ (anaphylatoxin) C3a và opsonin C3b. Sự hình thành C3b cũng cho phép liên kết với protein yếu tố B (factor B – FB). Yếu tố D (CFD) nhanh chóng biến đổi enzyme tiền convertase (C3bB) thành enzyme C3 convertase hoạt động (C3bBb). Enzyme này có khả năng tự phân cắt thêm nhiều phân tử C3 thành C3b, qua đó tạo ra một vòng lặp khuếch đại cho quá trình lắng đọng C3b. Các enzyme C3 convertase từ con đường cổ điển hoặc con đường nhánh cũng liên kết với C3b để tạo ra các enzyme C5 convertase (tương ứng là C4b2b3b và C3bBb3b). Đến lượt mình, chúng phân cắt thành phần hạ lưu C5 để tạo ra độc tố phản vệ C5a và C5b – thành phần trung tâm khởi tạo sự hình thành phức hợp tấn công màng. Những sản phẩm này của quá trình hoạt hóa con đường bổ thể (tức là C3a, C3b, C5a, C5b) đảm nhiệm vai trò làm trung gian cho phần lớn các tác dụng của hệ thống bổ thể.

Cuối cùng, mặc dù giới khoa học vẫn chưa chứng minh rõ ràng vai trò sinh lý và bệnh lý của nó ở người, các enzyme phân giải protein có thể trực tiếp kích hoạt bổ thể bằng cách phân cắt C3 và C5 để tạo thành C3a và C5a tương ứng. Các enzyme của dòng thác đông máu (coagulation cascade) như yếu tố IX, X, XI/XIa, plasmin và thrombin, cũng như các enzyme khác, bao gồm cathepsin D, granzyme B và α-tryptase (được tiết ra bởi các tế bào tổn thương hoặc bạch cầu – leukocytes), có thể khởi phát con đường ngoại sinh (extrinsic pathway) thứ tư này. Đáng chú ý, các bằng chứng khoa học cũng chỉ ra sự hình thành và chức năng nội bào của các mảnh hoạt hóa bổ thể.

Hình 3.2. Các yếu tố điều hòa của con đường bổ thể. Sự hoạt hóa bổ thể được kiểm soát chặt chẽ bởi các phân tử điều hòa bổ thể dạng hòa tan và dạng gắn trên màng (các hộp màu xanh lá cây). Chất ức chế C1 ngăn chặn sự hoạt hóa quá mức của cả con đường cổ điển và con đường lectin bằng cách ức chế phức hợp C1 của con đường cổ điển và bất hoạt MASP-1 và -2 của con đường lectin. Các enzyme C3 convertase, C4b2b và C3bBb, được điều hòa bởi thụ thể bổ thể 1 (CR1), protein liên kết C4 (C4BP), CD55 (yếu tố thúc đẩy phân rã; DAF), CD46 (protein đồng yếu tố màng; MCP) và yếu tố I (CFI); C3bBb cũng được điều hòa bởi yếu tố H (CFH). Các độc tố phản vệ C3a và C5a bị thoái hóa bởi carboxypeptidase N. Sự hình thành phức hợp C5b-8 bị ức chế bởi vitronectin và clusterin, và CD59 (protectin) ức chế sự chèn C9 vào phức hợp tấn công màng (MAC).

Để duy trì sự cân bằng giữa việc tiêu diệt mầm bệnh hiệu quả và việc ngăn ngừa các tổn thương không mong muốn đối với mô túc chủ (host tissue), các protein điều hòa dạng hòa tan và gắn trên màng kiểm soát chặt chẽ quá trình hoạt hóa bổ thể. Chúng bao gồm các yếu tố hòa tan như carboxypeptidase; các yếu tố bổ thể (CF) H, CFB, CFD và CFI; protein liên kết C4b (C4BP) và chất ức chế C1 (C1inh); cùng với các protein điều hòa bổ thể trên màng (membrane complement regulatory proteins – mCRPs) như CD35 (thụ thể bổ thể loại 1; CR1), CD46 (protein đồng yếu tố màng; MCP) và CD55 (yếu tố thúc đẩy phân rã; DAF). Những mCRP này bảo vệ cả tế bào bình thường và tế bào tân sinh (neoplastic cells) khỏi bị tổn thương bằng cách đẩy nhanh quá trình phân rã của các enzyme convertase hoặc phân cắt các mảnh hoạt hóa thành các dạng bất hoạt. Một protein gắn trên màng khác là CD59 (protectin), liên kết trực tiếp với C8 và C9 để ngăn chặn sự lắp ráp của phức hợp tấn công màng (MAC).

Các Phân Tử Hiệu Ứng Bổ Thể

Quá trình hoạt hóa dòng thác bổ thể dẫn đến việc tạo ra các phân tử hiệu ứng (effector molecules) vô cùng mạnh mẽ, bao gồm C3a, C3b, C5a và C5b.

Opsonin C3b