MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG. CHƯƠNG 5. TÍNH KHÁNG NGUYÊN CỦA KHỐI U VÀ UNG THƯ NHƯ MỘT YẾU TỐ NGOẠI LAI

• Bằng chứng về khả năng miễn dịch đối với khối u đã được gợi ý thông qua các thí nghiệm cấy ghép khối u thời kỳ đầu trên động vật, thực hiện trên các chủng chuột không đồng nhất.

• Việc phát triển các chủng chuột lai cận huyết đồng gen (congenic inbred murine strains) là một đóng góp thiết yếu, tạo điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu tính sinh miễn dịch của khối u ở người.

• Kháng nguyên cấy ghép khối u (tumor transplantation antigens – TSTAs) là thuật ngữ ban đầu được sử dụng để định nghĩa các kháng nguyên khối u. Thuật ngữ này sau đó được tinh chỉnh thành kháng nguyên đặc hiệu khối u (tumor-specific antigens – TSAs).

• Tương tự, các kháng nguyên cấy ghép liên quan đến khối u (tumor-associated transplantation antigens – TATAs) hiện nay được gọi là kháng nguyên liên quan đến khối u (tumor-associated antigens – TAAs).

• Hệ thống miễn dịch của con người bao gồm tế bào B, tế bào T và tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cells). Tế bào B chịu trách nhiệm tương tác với tế bào T và tế bào trình diện kháng nguyên để sản xuất các kháng thể đặc hiệu cao chống lại kháng nguyên.

• Tế bào T có nhiều phân nhóm; ví dụ, tế bào T CD8+ gây độc tế bào (cytotoxic CD8+ T cells – CTLs) và tế bào T CD4+.

• Vào năm 1973, Steinman và Cohn đã phát hiện ra một nhóm tế bào trình diện kháng nguyên mới mang tên tế bào tua (dendritic cells). Nhóm tế bào này có chức năng trình diện kháng nguyên liên kết với phân tử phức hợp hòa hợp tổ chức chính lớp II (MHC class II) cho các tế bào CTL, các tế bào T khác và tế bào B.

• Các tế bào khối u không ổn định về mặt di truyền và là nguồn cung cấp các gen đột biến cùng protein bị thay đổi. Hệ thống miễn dịch của vật chủ có thể nhận diện những yếu tố này như các TSAs ngoại lai (non-self TSAs).

• Mặc dù các biến thể đơn nucleotide (single nucleotide variants – SNVs) là loại biến thể phổ biến nhất trong tế bào khối u, nhưng chúng chưa phải là nguồn tạo ra kháng nguyên tân sinh (neoantigens) thực sự tốt. Thêm và mất đoạn (insertions and deletions – indels) là loại biến thể phổ biến thứ hai ở tế bào khối u.

• Các nghiên cứu chỉ ra rằng TSAs bắt nguồn từ các biến thể bộ gen ở những vùng không mã hóa (noncoding regions) của bộ gen khối u (khung đọc thay thế [alternative reading frames], đoạn mã hóa đối nghĩa [antisense coding segments], các biến thể làm thay đổi quá trình cắt nối trong sự hình thành mRNA, vùng 5′ không dịch mã và các RNA không mã hóa dài) đang trở thành nguồn cung cấp quan trọng hơn đối với các TSAs có thể nhắm mục tiêu điều trị (actionable TSAs).

• TAAs thực chất là một dạng peptide kiểu dại nguyên bản (wild-type peptide – wt) nhưng tồn tại với số lượng dồi dào hơn rất nhiều (biểu hiện quá mức [overexpression]) do kết quả của những thay đổi biểu sinh (epigenetic alterations) trong quá trình methyl hóa DNA tế bào khối u và/hoặc sự thay đổi cấu trúc chất nhiễm sắc dẫn đến sự chuyển dịch trong biểu hiện gen. TAAs cũng bao gồm các kháng nguyên mầm ung thư (cancer germline antigens).

• Phức hợp phân giải protein (proteasome) và khoang chứa của nó nằm trong bào tương đóng vai trò là vị trí phân giải protein (proteolysis) để tạo ra các peptide kháng nguyên ngắn từ những protein bị biến đổi, phù hợp cho việc trình diện giới hạn ở phân tử MHC lớp I. Phức hợp phân giải protein có khả năng nối các peptide ở xa lại với nhau (chuyển vị peptide – transpeptidation).

• Các peptide được đưa vào lưới nội chất (endoplasmic reticulum), nơi phức hợp nạp peptide (liên quan đến nhiều protein) liên kết chúng không cộng hóa trị vào rãnh gắn kết (binding groove) của phân tử MHC.

• Dạng dị nhị phân MHC (MHC heterodimer) bao gồm các chuỗi α và β đa hình về mặt di truyền. Rãnh peptide của phân tử MHC lớp I thường đóng ở cả hai đầu, do đó chỉ tiếp nhận các đoạn peptide ngắn.

• Sự liên kết của peptide kháng nguyên tân sinh được kiểm soát bởi một chuỗi gồm bốn đến năm hốc túi (pockets), nơi các chuỗi bên axit amin của peptide gắn kết vào một cách có chọn lọc.