Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh (Ấn bản thứ 2, 2026). CHƯƠNG 35. NGUỒN GỐC PHÁT TRIỂN VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC HORMONE NỘI TIẾT RUỘT

Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh: Sinh Lý, Sinh Lý Bệnh và Xử Trí Lâm Sàng (Ấn bản thứ 2, 2026). 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd Edition
Imprint: Academic Press. Editors: Christopher S. Kovács, Cheri L. Deal.
Ấn bản tiếng Việt của cuốn sách này là một dự án phi lợi nhuận, được xuất bản duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com của THƯ VIỆN MEDIPHARM.

CHƯƠNG 35. NGUỒN GỐC PHÁT TRIỂN VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC HORMONE NỘI TIẾT RUỘT

Ayelet Rubenstein và Diva D. De Leon

Bệnh viện Nhi đồng Philadelphia, Trường Y khoa Perelman thuộc Đại học Pennsylvania, Philadelphia, PA, Hoa Kỳ

35.1 Nguồn Gốc Phát Triển Của Các Tế Bào Nội Tiết Ruột

Trước sự đa dạng của nhiều bệnh lý ảnh hưởng đến ruột và các tác động tiềm tàng của chúng lên nhiều hệ cơ quan, cộng đồng khoa học ngày càng quan tâm hơn đến nguồn gốc phát triển của những tình trạng này, cũng như khả năng ứng dụng những kiến thức đó để phát triển các liệu pháp điều trị bằng thuốc hoặc cấy ghép mới.

35.1.1 Sự Tạo Phôi Vị Và Biệt Hóa Nội Bì

Sự phát triển của các dòng tế bào đường tiêu hóa (gastrointestinal lineages) bắt đầu bằng quá trình tạo phôi vị (gastrulation), quá trình này tạo ra ba lá mầm nguyên thủy: ngoại bì (ectoderm), trung bì (mesoderm) và nội bì (endoderm). Quá trình tạo phôi vị bắt đầu ở thượng bì phôi (epiblast) của phôi nang (blastocyst) và dẫn đến sự hình thành dải nguyên thủy (primitive streak). Ở loài chuột, những tế bào đầu tiên di chuyển qua và xuất hiện từ dải nguyên thủy sẽ xác định nội bì vĩnh viễn vùng trước (anterior definitive endoderm), tiếp sau đó là sự hình thành nội bì vĩnh viễn vùng giữa và vùng sau. Trong suốt quá trình này, phần nội bì vĩnh viễn mới được biệt hóa sẽ xen kẽ với phần nội bì tạng (visceral endoderm) nằm phía dưới.

Khi quá trình tạo phôi vị tiếp diễn, các tế bào tiền thân trung nội bì (mesendoderm progenitor cells) sẽ đóng góp vào việc hình thành trung bì hoặc nội bì. Việc tiếp xúc với Nodal, một thành viên thuộc siêu họ TGF-bêta, là điều kiện cần thiết cho quá trình này; việc tiếp xúc với mức độ Nodal thấp sẽ biệt hóa trung bì, trong khi mức độ Nodal cao hơn sẽ biệt hóa nội bì. Activin, một thành viên khác của siêu họ TGF-bêta, có khả năng bắt chước hoạt động và các kiểu hình biệt hóa của Nodal. Sự kết hợp của con đường tín hiệu Nodal/Activin (Nodal/Activin signaling) giúp phân tách các dòng tế bào trung bì và nội bì.

35.1.2 Sự Hình Thành Và Tạo Hình Ống Ruột

Sau khi các lá mầm nguyên thủy được thiết lập, lớp nội bì trải qua các chuyển động hình thái học phức tạp để tạo ra ống ruột (gut tube) (Hình 35.1). Sự lõm vào (Invaginations) ở đầu trước và đầu sau của nội bì sẽ khởi phát quá trình đóng khép ống ruột. Sự lõm nội bì phía trước góp phần tạo nên lỗ ruột trước (anterior intestinal portal – AIP), trong khi sự lõm nội bì phía sau góp phần tạo nên lỗ ruột sau (caudal intestinal portal – CIP). Vào ngày phôi thai thứ 9.0 ở chuột, nội bì bên của ruột giữa (midgut) gấp lại về phía bụng, cho phép các đầu đối diện của cả AIP và CIP dung hợp với nhau.

Khi kết thúc quá trình tạo phôi vị và hình thành ống ruột, các vùng trước-sau (anterior-posterior domains) sẽ tạo hình nội bì với sự biểu hiện rõ rệt của các dấu ấn Hhex, FoxA2 và Sox2 ở phía trước và sự biểu hiện Cdx ở phía sau. Các con đường tín hiệu (signaling pathways) Nodal, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor – FGF), Wnt, protein hình thái xương (bone morphogenetic protein – BMP) và axit retinoic (retinoic acid – RA) đóng vai trò vô cùng quan trọng trong việc tạo hình trục trước-sau của nội bì. Ví dụ, tín hiệu Nodal thiết lập đặc tính vùng trước, trong khi FGF4 và RA hoạt động hiệp đồng để cảm ứng sự biểu hiện Cdx2 và xác định đặc tính vùng sau. Các yếu tố Hox cũng đóng vai trò quan trọng trong việc tạo hình ống ruột, với Cdx2, một thành viên của cụm gen ParaHox, thúc đẩy sự biệt hóa và tạo hình ruột sau (hindgut) và phần ruột non. Trên thực tế, các nghiên cứu ở chuột đã chỉ ra rằng việc mất đi Cdx2 có điều kiện ở lớp nội bì vào ngày phôi thai thứ 9.5 dẫn đến việc mất đi đặc điểm nhận diện của ruột trong khi vẫn bảo tồn các khía cạnh khác của quá trình tạo hình trục trước-sau. Đúng như dự đoán, các con đường tín hiệu nói trên điều hòa Cdx2 theo một cơ chế phức tạp, phụ thuộc vào thời gian, không gian và bối cảnh cụ thể. Trong suốt quá trình hình thành ống và tạo hình ruột, có sự giao tiếp chéo và các tín hiệu cảm ứng sâu rộng giữa trung bì và nội bì, tạo tiền đề cho việc thiết lập các vùng phân tử đặc thù cho từng cơ quan. Tuy nhiên, đáng chú ý là các thí nghiệm đánh dấu tế bào cho thấy chuyển động của trung bì không bị ràng buộc trực tiếp với chuyển động của nội bì, cho phép các phần trung bì và nội bì vốn nằm kề nhau trước đó có thể khu trú ở các vị trí khác biệt. Cuối cùng, phần ruột trước (anterior gut tube) sẽ phát triển thành thực quản, phổi, tuyến giáp, gan, tuyến tụy và hệ thống đường mật, trong khi phần ruột giữa (mid-gut) sẽ phát triển thành dạ dày và ruột non. Ruột sau (hindgut) sẽ phát triển thành ruột già và lớp lót biểu mô của hệ tiết niệu sinh dục.

Hình 35.1 Tóm tắt: Sự phát triển ống tiêu hóa (SnapShot: GI tract development). Các giai đoạn bao gồm hình thành nội bì (endoderm formation), tạo hình nội bì (endoderm patterning), xác định cơ quan (organ specification), mầm cơ quan (organ buds) và tăng sinh/biệt hóa (proliferation/differentiation). Giai đoạn hình thành nội bì ở ngày 7.5 cho thấy sự hình thành trung nội bì và ngoại bì. Giai đoạn tạo hình nội bì ở ngày 8.5 đến 10 đốt phôi (somites) cho thấy quá trình tạo hình vùng trước và vùng sau bị ảnh hưởng bởi Wnt, FGF4 và BMP. Giai đoạn xác định cơ quan ở ngày 9.0 đến 15 đốt phôi cho thấy sự phát triển của ruột trước vùng đầu (anterior foregut), ruột trước vùng đuôi (posterior foregut), ruột giữa và ruột sau. Giai đoạn mầm cơ quan ở ngày 9.5 đến 25 đốt phôi cho thấy sự phát triển của tuyến giáp, phổi, dạ dày, gan, tuyến tụy và ruột với sự biểu hiện của các gen cụ thể như Sox2, Pdx1 và Cdx. Giai đoạn tăng sinh/biệt hóa ở ngày >13.5 đến 50 đến 60 đốt phôi cho thấy sự phát triển của tuyến giáp, phổi, cây đường mật, dạ dày, ruột non, thực quản, gan, tuyến tụy và túi mật. (Hình ảnh được sao chép dưới sự cho phép từ McGrath PS, Wells JM. SnapShot: GI tract development. Cell 2015;16(1):176-176)

35.1.3 Sự Phát Triển Ruột Giai Đoạn Sớm

Sau khi hình thành biểu mô ruột sau, chu vi và chiều dài của ruột tăng lên tương ứng với sự phát triển của phôi thai. Con đường tín hiệu Wnt và FGF tham gia một cách thiết yếu vào giai đoạn phát triển sớm này của ruột. Ví dụ, Wnt5a kiểm soát sự kéo dài của ruột và cấu trúc biểu mô thông qua một mô hình tín hiệu Wnt không điển hình (noncanonical Wnt signaling), vì những con chuột bị khiếm khuyết Wnt5a (Wnt5a null mice) biểu hiện chiều dài ruột giảm đi đáng kể và sự phân cực đỉnh-đáy (apical-basal polarity) của biểu mô ruột bị phá vỡ.