Phác đồ chẩn đoán và điều trị bệnh não gan

Phác đồ chẩn đoán và điều trị bệnh não gan (Diagnosis and treatment protocol for hepatic encephalopathy, HE) Ths.Bs Lê Đình Sáng 1. Đại cương 1.1. Định nghĩa Bệnh não gan (Hepatic Encephalopathy – HE) là một hội chứng rối loạn chức năng não do rối loạn chuyển hóa trên nền bệnh gan và/hoặc shunt cửa-chủ. Biểu hiện bằng một phổ rối loạn thần kinh-tâm thần từ nhẹ đến nặng, có thể hồi phục, bao gồm rối loạn nhận thức, hành vi, vận động và ý thức. 1.2. Dịch tễ học Tỷ lệ mắc: Toàn cầu: 30-45% bệnh nhân xơ gan mất bù Khu vực: Châu Á-Thái Bình Dương 25-35% Quốc gia: Việt Nam 30-40% bệnh nhân xơ gan nhập viện Nhóm đối tượng đặc biệt: 10-15% bệnh nhân TIPS; 5-10% sau cắt gan; 25-30% bệnh nhân ghép gan Phân bố: Theo tuổi: Tăng theo tuổi, đỉnh ở 50-70 tuổi Theo giới: Không có sự khác biệt đáng kể Theo địa lý: Cao hơn ở các khu vực phát triển do phát hiện sớm Theo thời gian: Tăng theo thời gian mắc xơ gan Yếu tố nguy cơ: Yếu tố bệnh lý: Xơ gan mất bù (Child-Pugh B/C) Shunt cửa-chủ (tự nhiên hoặc nhân tạo như TIPS) Suy gan cấp Huyết khối tĩnh mạch cửa Yếu tố môi trường: Nhiễm trùng (đặc biệt viêm phúc mạc tự phát) Thuốc an thần, thuốc ngủ Rối loạn điện giải (hạ natri, hạ kali) Yếu tố lối sống: Sử dụng rượu Táo bón Chế độ ăn giàu protein không phù hợp Yếu tố di truyền: Đa hình gen glutaminase (GLS) Đa hình gen chuyển vận GABA Đột biến enzym chu trình ure 1.3. Sinh lý bệnh 1.3.1. Cơ chế bệnh sinh cơ bản Tăng nồng độ amoniac: Suy chức năng gan làm giảm khả năng chuyển hóa amoniac thành ure Shunt cửa-chủ làm amoniac từ ruột trực tiếp vào tuần hoàn hệ thống, bỏ qua gan Amoniac tăng cao gây ảnh hưởng đến hàng rào máu não, vào não và phát sinh độc tính Thay đổi chuyển hóa tế bào thần kinh đệm (tế bào hình sao): Amoniac được chuyển hóa thành glutamin trong tế bào hình sao Glutamin tăng cao gây phù tế bào, rối loạn chức năng ty thể Phù não nhẹ và rối loạn truyền dẫn thần kinh Rối loạn cân bằng chất dẫn truyền thần kinh: Tăng hoạt GABA (gamma-aminobutyric acid) ức chế Giảm hoạt glutamate kích thích Thay đổi cân bằng serotonin, dopamine, norepinephrine Viêm hệ thống: Tăng cytokine viêm (IL-1, IL-6, TNF-α) Tăng tính thấm ruột và nội độc tố Hoạt hóa tế bào vi thần kinh đệm (microglia) Vai trò hệ vi sinh vật đường ruột: Rối loạn hệ vi sinh vật (dysbiosis) Tăng vi khuẩn tạo amoniac Giảm vi khuẩn chuyển hóa amoniac 1.3.2. Lược đồ cơ chế sinh lý bệnh Cơ chế sinh lý bệnh não gan 1.3.3. Vai trò các yếu tố bệnh sinh Yếu tố nguyên phát: Cơ chế tác động: Amoniac gây phù tế bào hình sao và rối loạn chức năng Amoniac ảnh hưởng đến chuyển hóa năng lượng ty thể Rối loạn vận chuyển glutamate giữa các synap thần kinh Tăng tính thấm hàng rào máu não Hậu quả trực tiếp: Rối loạn chức năng synap thần kinh Giảm sử dụng glucose não Thay đổi dòng máu não Thay đổi mạng lưới chức năng não (functional connectivity) Yếu tố làm nặng: Nhiễm trùng/viêm hệ thống Hạ natri máu Hạ kali máu Nhiễm kiềm chuyển hóa Thuốc an thần/thuốc ngủ Yếu tố thứ phát: Đáp ứng của cơ thể: Tăng glutamin trong tế bào hình sao Hoạt hóa cytokine viêm não Thay đổi hoạt động hệ manganese trong não Thay đổi tính thấm hàng rào máu não Biến chứng: Phù não Tăng áp lực nội sọ Thiếu máu não cục bộ Co giật Rối loạn nhịp thở Hôn mê Tổn thương thứ phát: Suy hô hấp Viêm phổi hít Tổn thương thần kinh không hồi phục (trong bệnh não gan mạn tính tái diễn) Sa sút trí tuệ gan Yếu tố bệnh lý nền: Cơ chế ảnh hưởng: Bệnh gan nền (mức độ suy chức năng gan, mức độ shunt) Rối loạn chức năng thận (hội chứng gan-thận) Rối loạn chức năng hô hấp (hội chứng gan-phổi) Rối loạn nội tiết-chuyển hóa (đái tháo đường, rối loạn giáp) Tương tác bệnh lý: Giữa bệnh não gan và bệnh thận mạn: tăng amoniac Giữa bệnh não gan và rối loạn điện giải: nặng hơn Giữa bệnh não gan và nhiễm trùng: vòng xoắn bệnh lý Giữa bệnh não gan và sử dụng thuốc: tăng độc tính thuốc Yếu tố tiên lượng: Mức độ nặng của bệnh gan (điểm Child-Pugh, MELD) Tần suất đợt bệnh não gan Đáp ứng với điều trị nội khoa Mức độ phục hồi chức năng thần kinh sau đợt cấp Khả năng kiểm soát nguyên nhân và yếu tố thúc đẩy 1.4. Phân loại Phân loại theo nguyên nhân: Loại A: Bệnh não gan trong suy gan cấp Loại B: Bệnh não gan do shunt cửa-chủ mà không có bệnh gan Loại C: Bệnh não gan trong xơ gan Phân loại theo đặc điểm lâm sàng: Bệnh não gan tối thiểu (MHE): Không có biểu hiện lâm sàng rõ ràng, chỉ phát hiện qua test tâm thần kinh Bệnh não gan rõ (OHE): Biểu hiện lâm sàng rõ ràng Phân loại theo diễn biến thời gian: Bệnh não gan kịch phát: Hiếm gặp, thường trong suy gan cấp Bệnh não gan tái diễn: Đợt cấp tái diễn Bệnh não gan mạn tính: Tồn tại dai dẳng, có thể dao động Bệnh não gan dạng khởi phát muộn: Thường sau TIPS hoặc thủ thuật shunt cửa-chủ Phân loại theo mức độ nặng (Tiêu chuẩn West Haven): Độ 0 (MHE): Không có triệu chứng lâm sàng, chỉ phát hiện qua test Độ I: Thay đổi tâm thần nhẹ, rối loạn nhịp ngày đêm, giảm tập trung, lo âu Độ II: Ngủ gà, thờ ơ, mất định hướng thời gian, thay đổi cá tính, hành vi không phù hợp Độ III: Lú lẫn nặng, ngủ gà nhiều nhưng vẫn đánh thức được, mất định hướng không gian Độ IV: Hôn mê, không đáp ứng với kích thích đau Phân loại theo thang điểm ISHEN (International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism): Không rõ (Covert HE): Bao gồm MHE và độ I West Haven Rõ (Overt HE): Bao gồm độ II-IV West Haven 2. Chẩn đoán 2.1. Lâm sàng Triệu chứng cơ năng: Triệu chứng sớm: Thay đổi giấc ngủ (mất ngủ, ngủ ngày thức đêm) Giảm tập trung, chú ý Thay đổi tâm trạng (cáu gắt, lo âu) Giảm phối hợp vận động tinh Giảm khả năng tính toán đơn giản Triệu chứng chính: Rối loạn ý thức (từ ngủ gà đến hôn mê) Rối loạn định hướng (thời gian, không gian, bản thân) Hành vi bất thường (kích động, gây hấn, hoang tưởng) Vận động bất thường (run tay, run vỗ, co cứng) Rối loạn ngôn ngữ (nói chậm, lẫn lộn, khó nói) Triệu chứng đi kèm: Buồn nôn, nôn Đau đầu Chóng mặt Hôi miệng đặc trưng (mùi gan – fetor hepaticus) Các triệu chứng của bệnh gan nền (vàng da, cổ trướng, phù) Triệu chứng thực thể: Dấu hiệu chẩn đoán: Run vỗ (asterixis): dấu hiệu đặc trưng, đánh giá bằng cách yêu cầu bệnh nhân giơ tay, duỗi cổ tay Dấu hiệu thần kinh tháp: tăng phản xạ gân xương, Babinski dương tính Dấu hiệu ngoại tháp: cứng đờ, run, giảm biểu cảm khuôn mặt Rối loạn đồng tử: phản xạ đồng tử chậm ở giai đoạn muộn Mùi gan (fetor hepaticus): mùi ngọt, mốc đặc trưng Dấu hiệu mức độ: Mức độ tỉnh táo (theo thang Glasgow) Khả năng giao tiếp (ngôn ngữ, thực hiện mệnh lệnh) Dấu hiệu kích thích thần kinh (co giật) Thay đổi nhịp thở (Cheyne-Stokes) Thay đổi đồng tử và phản xạ ánh sáng Dấu hiệu biến chứng: Tăng áp lực nội sọ: đau đầu, nôn vọt, phù gai thị Suy hô hấp: thở nhanh nông, tím tái Viêm phổi hít: ran ẩm, sốt Rối loạn nhịp tim: nhịp nhanh, rối loạn nhịp Loét do tỳ đè: ở bệnh nhân hôn mê kéo dài Diễn biến lâm sàng: Giai đoạn sớm: Thay đổi hành vi, tâm tính nhẹ Giảm khả năng tập trung, rối loạn giấc ngủ Bắt đầu xuất hiện run vỗ nhẹ Có thể dao động trong ngày, thường nặng hơn về đêm Giai đoạn toàn phát: Ngủ gà tăng dần Mất định hướng rõ Run vỗ rõ Dấu hiệu thần kinh khu trú xuất hiện Có thể có hành vi kích động hoặc ngược lại, ức chế Giai đoạn muộn: Hôn mê Mất các phản xạ bảo vệ Rối loạn hô hấp Rối loạn thân nhiệt Rối loạn huyết động 2.2. Cận lâm sàng 2.2.1. Xét nghiệm máu Xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Tăng bilirubin (chủ yếu bilirubin trực tiếp) Giảm albumin máu Kéo dài thời gian prothrombin (PT) và INR Tăng enzym gan (AST, ALT, nhưng thường <300 U/L) Tỷ lệ AST/ALT thường >1 Xét nghiệm đánh giá bệnh não gan: Tăng amoniac máu (thường >60 μmol/L) Rối loạn điện giải: Hạ natri máu (<135 mmol/L) Hạ kali máu (<3.5 mmol/L) Rối loạn canxi, magie, phospho Rối loạn toan-kiềm (thường nhiễm kiềm hô hấp hoặc nhiễm toan chuyển hóa) Tăng cytokine viêm (IL-6, TNF-α) Tăng manganese máu (trong bệnh não gan mạn) Xét nghiệm xác định yếu tố thúc đẩy: Công thức máu: tăng bạch cầu (nhiễm trùng), giảm hồng cầu (xuất huyết) Đường máu: hạ đường huyết (biến chứng bệnh gan nặng) Ure, creatinin: tăng (suy thận, xuất huyết tiêu hóa) CRP, procalcitonin: tăng (nhiễm trùng) Cấy máu: xác định nhiễm khuẩn huyết Cấy nước tiểu: xác định nhiễm trùng tiết niệu Xét nghiệm dịch cổ trướng: viêm phúc mạc tự phát (bạch cầu >250/mm³) Xét nghiệm loại trừ nguyên nhân khác: Sàng lọc thuốc, độc chất trong máu và nước tiểu Glucose, natri, canxi (rối loạn chuyển hóa) Chức năng tuyến giáp (rối loạn tuyến giáp) Sàng lọc bệnh Wernicke (thiamin, albumin, MCV) 2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh Chẩn đoán hình ảnh não: CT sọ não: Loại trừ xuất huyết não, tổn thương chiếm chỗ Phù não (trong bệnh não gan cấp tính nặng) Teo não (trong bệnh não gan mạn tính tái diễn) Tăng tín hiệu vùng đồi thị (tăng manganese) MRI não: Tăng tín hiệu T1 ở hạch nền (do tích tụ manganese) Phù não (tăng tín hiệu T2/FLAIR ở vỏ não) Tổn thương trắng não do thiếu máu mạn Tăng tín hiệu khuếch tán (DWI) trong bệnh não gan cấp MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy): Tăng glutamin/glutamate trong não Giảm myo-inositol và choline Biến đổi tỷ lệ N-acetylaspartate/creatine Chẩn đoán hình ảnh đánh giá bệnh gan: Siêu âm bụng: Đánh giá nhu mô gan, lách to Phát hiện cổ trướng Đánh giá huyết khối tĩnh mạch cửa Đánh giá tuần hoàn bàng hệ CT bụng có cản quang: Đánh giá chi tiết cấu trúc gan, lách Phát hiện shunt tự nhiên hoặc nhân tạo (TIPS) Đánh giá tổn thương khu trú trong gan (HCC) Đánh giá giãn tĩnh mạch thực quản, dạ dày MRI gan mật: Đánh giá chi tiết nhu mô gan Phát hiện tổn thương gan khu trú sớm Đánh giá huyết khối tĩnh mạch cửa Đánh giá shunt cửa-chủ Các kỹ thuật hình ảnh đặc biệt: PET-CT não: Giảm chuyển hóa glucose ở vỏ não Tăng hoạt vùng đồi thị Thay đổi chức năng mạng lưới não MRI chức năng(fMRI): Thay đổi kết nối chức năng (functional connectivity) Giảm hoạt động lưới chú ý (attention network) Thay đổi hoạt động vùng mặc định (default mode network) Doppler xuyên sọ: Đánh giá dòng chảy não Phát hiện tăng áp lực nội sọ Theo dõi điều trị 2.2.3. Xét nghiệm đặc biệt Test tâm thần kinh: Test kết nối số (Number Connection Test – NCT): NCT-A: Nối số từ 1-25 theo thứ tự tăng dần, đánh giá thời gian NCT-B: Nối số và chữ cái luân phiên (1-A-2-B…), đánh giá thời gian Test vẽ đường (Line Tracing Test): Vẽ đường trong một đường hầm được định sẵn Đánh giá thời gian và số lỗi Test điểm chấm (Serial Dotting Test): Đặt dấu chấm vào trung tâm các vòng tròn Đánh giá thời gian hoàn thành Test Stroop: Đánh giá khả năng ức chế nhận thức Phát hiện rối loạn chú ý và xử lý thông tin Bộ test PHES (Psychometric Hepatic Encephalopathy Score): Bao gồm 5 test: NCT-A, NCT-B, Line Tracing Test, Serial Dotting Test, Digit Symbol Test Điểm <-4 gợi ý bệnh não gan tối thiểu Điện não đồ (EEG): Nhịp nền chậm (sóng theta 4-7 Hz) Sóng delta (1-3 Hz) trong bệnh não gan nặng Sóng tam giác (triphasic waves): đặc trưng nhưng không đặc hiệu Giảm biên độ sóng alpha Điện não đồ định lượng (qEEG): Tỷ lệ theta/alpha tăng Chỉ số nhịp trung bình (mean dominant frequency) giảm Biến thiên nhịp (spectral edge frequency) giảm Functional connectivity giảm Các test đánh giá chức năng…