Phác đồ chẩn đoán và điều trị Beta thalassemia

PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BETA THALASSEMIA 1. ĐẠI CƯƠNG 1.1. Định nghĩa Beta thalassemia là bệnh thiếu máu di truyền gây ra do đột biến gen HBB dẫn đến giảm hoặc mất tổng hợp chuỗi beta globin của hemoglobin. 1.2. Phân loại Theo mức độ nặng: Beta thalassemia thể nặng (major) Beta thalassemia thể trung gian Beta thalassemia thể nhẹ (minor) Theo kiểu di truyền: β0: Mất hoàn toàn tổng hợp chuỗi β β+: Giảm tổng hợp chuỗi β β++: Giảm nhẹ tổng hợp chuỗi β 1.3. Dịch tễ học Phân bố: Vùng Địa Trung Hải Đông Nam Á Nam Á Trung Đông Nam Thái Bình Dương Tỷ lệ: 1.5% dân số thế giới mang gen 60,000 trẻ sinh ra mỗi năm mắc bệnh Tỷ lệ người mang gen ở VN: 1.5-25% 2. SINH LÝ BỆNH 2.1. Cơ chế bệnh sinh 2.2. Giải thích chi tiết cơ chế bệnh sinh Rối loạn tổng hợp hemoglobin: Đột biến gen HBB → giảm/mất tổng hợp chuỗi β Dư thừa chuỗi α kết tủa trong tế bào Giảm HbA (α2β2) Tăng bù HbF (α2γ2) và HbA2 (α2δ2) Hậu quả tế bào: Kết tủa chuỗi α gây độc tế bào Chết tế bào theo chương trình Tan máu trong và ngoài tủy Erythropoiesis không hiệu quả 3. CHẨN ĐOÁN 3.1. Lâm sàng 3.1.1. Beta thalassemia thể nặng Khởi phát: 6-24 tháng tuổi Sau chuyển từ HbF sang HbA Thiếu máu nặng tiến triển Triệu chứng thường gặp: Thiếu máu nặng: Hb 3-7g/dL Vàng da, xanh xao Chậm phát triển Biến dạng xương sọ, mặt Gan lách to Biến dạng xương điển hình: Vồng trán Mũi tẹt Hàm trên nhô “Mặt người Mông Cổ” 3.1.2. Beta thalassemia thể trung gian Đặc điểm: Khởi phát muộn hơn (>2 tuổi) Thiếu máu mức độ vừa Triệu chứng đa dạng Có thể không phụ thuộc truyền máu Biểu hiện lâm sàng: Hb: 7-10 g/dL Biến dạng xương nhẹ hơn Chậm phát triển vừa Gan lách to vừa 3.1.3. Beta thalassemia thể nhẹ Đặc điểm: Thường không triệu chứng Phát hiện tình cờ Thiếu máu nhẹ hoặc không thiếu máu Hb: 9-11 g/dL 3.2. Cận lâm sàng 3.2.1. Xét nghiệm máu cơ bản Xét nghiệm Kết quả điển hình Ý nghĩa Hb Giảm Mức độ thiếu máu MCV <80 fL Hồng cầu nhỏ MCH <27 pg Nhược sắc RDW Tăng Kích thước hồng cầu không đồng đều Hồng cầu lưới Tăng Tan máu Ferritin Tăng Tích lũy sắt 3.2.2. Điện di và định lượng Hb Thể bệnh HbA HbA2 HbF Thể nặng 0-30% 2-5% 70-98% Thể trung gian 10-30% >3.5% 30-70% Thể nhẹ >90% >3.5% 1-5% 3.2.3. Xét nghiệm chuyên sâu Phân tích gen HBB: Xác định đột biến Tư vấn di truyền Chẩn đoán trước sinh Đánh giá tích sắt: Ferritin huyết thanh Bão hòa transferrin MRI T2* gan, tim Đánh giá biến chứng: Chức năng gan, thận Nội tiết Mật độ xương Siêu âm tim 3.3. Chẩn đoán xác định 3.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán thể nặng Lâm sàng: Thiếu máu nặng < 2 tuổi Phụ thuộc truyền máu Biến dạng xương điển hình Xét nghiệm: HbF tăng cao (>50%) HbA giảm/không có Đột biến gen HBB 3.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán thể trung gian Lâm sàng: Thiếu máu vừa Khởi phát muộn hơn Không/ít phụ thuộc truyền máu Xét nghiệm: HbF tăng vừa (10-50%) HbA2 >3.5% Đột biến gen HBB 4. ĐIỀU TRỊ 4.1. Điều trị theo phân loại thể bệnh 4.1.1. Beta thalassemia thể nặng Chế độ truyền máu: Bắt đầu: Khi chẩn đoán xác định hoặc Hb <7 g/dL 2 lần liên tiếp Sản phẩm máu: Khối hồng cầu lọc bạch cầu, độ Hct 70-75% Lượng máu: 10-15 mL/kg/lần Tần suất: 2-4 tuần/lần Mục tiêu: Duy trì Hb trước truyền 9-10.5 g/dL Theo dõi truyền máu: Trước truyền: Công thức máu Nhóm máu, phản ứng chéo Dấu hiệu quá tải sắt Trong truyền: 15 phút đầu sát Dấu hiệu sinh tồn Phản ứng truyền máu Sau truyền: Hb sau 24h Biến chứng muộn Hiệu quả truyền máu Điều trị thải sắt: a) Deferasirox (Exjade): Chỉ định ưu tiên điều trị đầu tay Liều khởi đầu: 20 mg/kg/ngày Liều tối đa: 40 mg/kg/ngày Uống 1 lần/ngày, lúc đói Theo dõi: Chức năng gan mỗi 2 tuần trong 1 tháng đầu Sau đó mỗi tháng Creatinine mỗi tuần trong tháng đầu Thính lực và thị lực hàng năm b) Deferoxamine (Desferal): Liều chuẩn: 20-60 mg/kg/ngày Tiêm dưới da 8-12h/ngày, 5-7 ngày/tuần Chỉ định: Không dung nạp deferasirox Tổn thương gan, thận Quá tải sắt nặng cần thải sắt nhanh Theo dõi: Phản ứng tại chỗ Thị lực, thính lực mỗi 3 tháng Tăng trưởng ở trẻ em c) Deferiprone (L1): Liều: 75-100 mg/kg/ngày, chia 3 lần Chỉ định: Phối hợp với deferoxamine Quá tải sắt ở tim Theo dõi: Công thức máu hàng tuần Chức năng gan mỗi tháng Kẽm huyết thanh mỗi 3 tháng Phối hợp thải sắt: Chỉ định: Quá tải sắt nặng Tổn thương tim Đáp ứng kém đơn trị Phác đồ: Deferoxamine + deferiprone Deferasirox + deferiprone Theo dõi chặt tác dụng phụ Điều trị biến chứng: a) Tim mạch: Thải sắt tích cực ACEI/ARB cho suy tim Chống loạn nhịp Lợi tiểu khi cần b) Nội tiết: Hormone tăng trưởng nếu chậm phát triển Testosterone/estrogen cho chậm dậy thì Insulin cho đái tháo đường Calcitriol và canxi cho loãng xương c) Gan: Vaccin viêm gan B Thuốc chống xơ gan Theo dõi ung thư gan Ghép gan khi có chỉ định 4.1.2. Beta thalassemia thể trung gian Chỉ định truyền máu: Hb <7 g/dL kèm triệu chứng Chậm phát triển Biến dạng xương nặng Thai kỳ Chuẩn bị phẫu thuật Thải sắt: Chỉ định khi ferritin >800 ng/mL Liều thấp hơn thể nặng Theo dõi tương tự Điều trị hỗ trợ: Acid folic: 1 mg/ngày Hydroxyurea: 10-20 mg/kg/ngày Vitamin D và canxi Vaccin phòng nhiễm trùng 4.1.3. Beta thalassemia thể nhẹ Không cần truyền máu thường xuyên Bổ sung acid folic Theo dõi định kỳ Tư vấn di truyền Sàng lọc người mang gen 4.2. Điều trị đặc biệt 4.2.1. Ghép tế bào gốc tạo máu: Chỉ định: Beta thalassemia thể nặng Tuổi < 14 Có HLA phù hợp Chưa có tổn thương cơ quan nặng Khả năng tài chính Quy trình: Đánh giá trước ghép Điều kiện hóa Ghép tế bào gốc Dự phòng GVHD Theo dõi sau ghép Theo dõi và biến chứng: Theo dõi sinh tồn Tác dụng phụ hóa trị GVHD cấp và mạn Nhiễm trùng cơ hội Thải ghép 4.3. Điều trị trong tình huống đặc biệt 4.3.1. Thai kỳ Đánh giá trước mang thai: Chức năng tim Tình trạng tích sắt Biến chứng nội tiết Kháng thể kháng hồng cầu Điều trị trong thai kỳ: Mục tiêu Hb >10 g/dL Tăng tần suất truyền máu Ngừng thuốc thải sắt Bổ sung acid folic 5mg/ngày Theo dõi tăng trưởng thai Theo dõi: Siêu âm thai định kỳ Sức khỏe tim mạch mẹ Tăng cân, dinh dưỡng Biến chứng sản khoa 4.3.2. Phẫu thuật Chuẩn bị trước mổ: Đánh giá chức năng tim Tối ưu hóa Hb >10 g/dL Điều chỉnh rối loạn đông máu Dự trù máu Trong mổ: Theo dõi sinh tồn sát Hạn chế mất máu Duy trì thân nhiệt Thời gian phẫu thuật ngắn Sau mổ: Theo dõi thiếu máu Phòng ngừa huyết khối Phục hồi chức năng sớm Điều trị thải sắt khi ổn định 4.3.3. Liệu pháp mới Liệu pháp gen: Vector lentivirus Chỉnh sửa gen CRISPR/Cas9 Kết quả bước đầu khả quan Đang trong thử nghiệm lâm sàng Thuốc mới: Luspatercept: Cải thiện tạo hồng cầu Giảm nhu cầu truyền máu Liều: 1mg/kg/3 tuần Theo dõi huyết áp Sotatercept: Tăng tổng hợp hồng cầu Đang thử nghiệm lâm sàng Kết hợp với truyền máu Liệu pháp tế bào: Ghép tế bào gốc rốn Ghép tế bào gốc tự thân đã chỉnh sửa Ghép tế bào gốc từ người cho không cùng huyết thống 4.4. Điều trị hỗ trợ và phục hồi chức năng 4.4.1. Dinh dưỡng Chế độ ăn: Năng lượng: 120-140% nhu cầu Protein: 2-2.5g/kg/ngày Giảm thực phẩm giàu sắt Tăng rau xanh, trái cây Bổ sung vi chất: Acid folic: 1-5mg/ngày Vitamin C: 100-200mg/ngày Vitamin D: 1000-2000 IU/ngày Kẽm: 15-30mg/ngày Calci: 1000-1500mg/ngày 4.4.2. Vật lý trị liệu Tập luyện: Vận động nhẹ nhàng Tăng sức bền Phòng biến dạng xương Cải thiện chức năng tim phổi Phục hồi chức năng: Tập thở Tập vận động khớp Nẹp chỉnh hình nếu cần Massage và thủy trị liệu 4.4.3. Tâm lý trị liệu Tư vấn cá nhân: Đối phó stress Tuân thủ điều trị Kỹ năng sống Định hướng nghề nghiệp Hỗ trợ gia đình: Giáo dục về bệnh Kỹ năng chăm sóc Quản lý tài chính Tham gia nhóm hỗ trợ 4.5. Điều trị dự phòng và chăm sóc giảm nhẹ 4.5.1. Điều trị dự phòng Tiêm phòng: Vaccin viêm gan B Phế cầu conjugate và polysaccharide Cúm hàng năm Hib HPV ở tuổi vị thành niên Kháng sinh dự phòng: Sau cắt lách Penicillin V 250mg 2 lần/ngày Amoxicillin thay thế Duy trì ít nhất 2 năm sau cắt lách Phòng huyết khối: Sau cắt lách Đi máy bay dài Bất động kéo dài Thai kỳ 4.5.2. Chăm sóc giảm nhẹ Kiểm soát triệu chứng: Đau: Paracetamol NSAIDs Opioid khi cần Khó thở: Oxy Lợi tiểu Morphin liều thấp Mệt mỏi: Điều chỉnh thiếu máu Bổ sung dinh dưỡng Nghỉ ngơi hợp lý Hỗ trợ cuối đời: Giảm nhẹ triệu chứng Hỗ trợ tinh thần Chăm sóc toàn diện Hỗ trợ gia đình 4.6. Kế hoạch chăm sóc dài hạn 4.6.1. Trước 18 tuổi Điều trị duy trì: Truyền máu định kỳ Thải sắt Theo dõi tăng trưởng Phòng ngừa biến chứng Tầm soát biến chứng: Tim mạch từ 10 tuổi Nội tiết từ dậy thì Gan mỗi 6 tháng Mật độ xương hàng năm Hỗ trợ phát triển: Giáo dục Hoạt động thể thao phù hợp Hòa nhập xã hội Định hướng nghề nghiệp 4.6.2. Người trưởng thành Điều trị duy trì: Tối ưu hóa truyền máu Thải sắt tích cực Phòng ngừa biến chứng Điều trị bệnh đi kèm Sinh sản và di truyền: Tư vấn tiền hôn nhân Kế hoạch sinh sản Tầm soát người mang gen Chẩn đoán trước sinh Chất lượng sống: Việc làm phù hợp Bảo hiểm y tế Hoạt động xã hội Hỗ trợ tài chính 4.6.3. Chỉ số theo dõi điều trị Đánh giá đáp ứng: Triệu chứng cải thiện Hb đích đạt được Ferritin giảm Biến chứng ổn định Thất bại điều trị: Không đạt Hb đích Ferritin tăng Biến chứng tiến triển Chất lượng sống kém Điều chỉnh điều trị: Tăng tần suất truyền máu Thay đổi thuốc thải sắt Phối hợp điều trị Cân nhắc ghép tế bào gốc 5. THEO DÕI VÀ ĐÁNH GIÁ 5.1. Theo dõi định kỳ 5.1.1. Đánh giá lâm sàng Hàng tháng: Triệu chứng lâm sàng Cân nặng, chiều cao Biến chứng mới Tác dụng phụ thuốc Mỗi 3-6 tháng: Tăng trưởng và phát triển Dậy thì Biến dạng xương Kích thước gan lách 5.1.2. Xét nghiệm định kỳ Xét nghiệm Tần suất Mục tiêu Công thức máu Mỗi tháng Hb trước truyền >9-10.5 g/dL Ferritin 3 tháng <1000 ng/mL Chức năng gan 3 tháng Bình thường Chức năng thận 3 tháng Bình thường HbF, HbA2 6 tháng Theo dõi đáp ứng Nội tiết 6-12 tháng Phát hiện sớm biến chứng 5.2. Đánh giá biến chứng 5.2.1. Tích lũy sắt MRI T2* tim: Hàng năm Mục tiêu >20 ms Điều chỉnh liều thải sắt MRI T2* gan: Hàng năm Mục tiêu >6.3 ms Đánh giá xơ gan 5.2.2. Biến chứng nội tiết Đánh giá: Tăng trưởng và dậy thì Chức năng tuyến giáp Dung nạp glucose Mật độ xương Tần suất: Hàng năm hoặc khi có triệu chứng Sớm hơn nếu ferritin cao 5.2.3. Biến chứng tim mạch Đánh giá: Siêu âm tim Điện tâm đồ Holter nếu cần NT-proBNP Chức năng tim: Phân suất tống máu Áp lực động mạch phổi Rối loạn nhịp Suy tim 6. DỰ PHÒNG VÀ TƯ VẤN DI TRUYỀN 6.1. Sàng lọc Đối tượng: Người trong độ tuổi sinh sản Vùng dịch tễ cao Tiền sử gia đình Thiếu máu nhược sắc Phương pháp: Công thức máu Điện di Hb Phân tích gen nếu cần 6.2. Tư vấn di truyền Nguy cơ di truyền: Cả bố mẹ mang gen: 25% mắc bệnh Một người mang gen: con mang gen Khả năng tái phát Kế hoạch sinh sản: Chẩn đoán trước sinh Chọn lọc phôi Các lựa chọn sinh sản 7. TIÊN LƯỢNG 7.1. Yếu tố tiên lượng tốt Phát hiện sớm Tuân thủ điều trị tốt Kiểm soát tích sắt tốt Chưa có biến chứng nặng Tiếp cận ghép tế bào gốc sớm 7.2. Yếu tố tiên lượng xấu Chẩn đoán muộn Tuân thủ điều trị kém Tích lũy sắt nặng Biến chứng tim, gan Nhiễm trùng nặng 8. CHẤT LƯỢNG SỐNG 8.1. Các vấn đề ảnh hưởng Thể chất: Triệu chứng bệnh Biến chứng Tác dụng phụ thuốc Ngoại hình Tâm lý:…