PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3. Chương 62. QUẢN LÝ TUYẾN CẬN GIÁP TRONG CÁC HỘI CHỨNG MEN

PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3. 
Chủ biên: Gregory W. Randolph MD FACS FACE – Nhà xuất bản Elsevier (2022). Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng. 
Bản dịch vì mục đích phi lợi nhuận. Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website sachyhoc.com và yhoclamsang.net

Chương 62. QUẢN LÝ TUYẾN CẬN GIÁP TRONG CÁC HỘI CHỨNG MEN

Parathyroid Management in the MEN Syndromes 
Tracy S. Wang; Douglas B. Evans

Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands, 62, 576-584

Cường tuyến cận giáp nguyên phát (Primary hyperparathyroidism – PHPT) là tình trạng nồng độ canxi huyết thanh tăng cao kết hợp với sự ức chế hormone tuyến cận giáp (parathyroid hormone – PTH) không phù hợp. Đây thường là một bệnh tản phát (sporadic disease); tuy nhiên, ở một nhóm nhỏ bệnh nhân, nó có thể là một phần của hội chứng có tính gia đình (familial syndrome). Các rối loạn di truyền này bao gồm đa u tuyến nội tiết (multiple endocrine neoplasia – MEN) týp 1, MEN týp 2A, hội chứng cường cận giáp-u hàm (hyperparathyroid-jaw tumor syndrome), cường tuyến cận giáp đơn thuần có tính gia đình (familial isolated hyperparathyroidism), và tăng canxi máu giảm canxi niệu lành tính có tính gia đình (benign familial hypocalciuric hypercalcemia). Chương này tập trung vào việc quản lý bằng ngoại khoa bệnh cường tuyến cận giáp ở những bệnh nhân mắc MEN 1 và MEN 2A.

ĐA U TUYẾN NỘI TIẾT (MEN) TÝP 1

MEN 1 là một bệnh di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường (autosomal dominant disease) với tỷ lệ hiện mắc (prevalence) từ 2 đến 3 người trên 100.000 dân; bệnh phổ biến như nhau ở cả nam và nữ. Trên lâm sàng, MEN 1 được định nghĩa là sự hiện diện của bất kỳ hai trong số ba khối u thường gặp nhất ở cùng một bệnh nhân: u tuyến cận giáp (biểu hiện dưới dạng cường tuyến cận giáp nguyên phát); u tuyến yên (pituitary tumors); và u thần kinh nội tiết tuyến tụy (pancreatic neuroendocrine tumors – pNETs), thường gặp nhất là u tiết gastrin (gastrinoma), u tiết insulin (insulinoma), và các pNET không chức năng (Hình 62.1). Các khối u khác liên quan đến MEN 1 bao gồm u xơ mạch vùng mặt (facial angiofibromas), u mỡ (lipomas), u carcinoid (carcinoid tumors), tân sinh tuyến giáp, u tuyến vỏ thượng thận (adrenocortical adenomas) không chức năng, và hiếm gặp hơn là u tủy thượng thận (pheochromocytomas). Bệnh MEN 1 có tính gia đình được định nghĩa trên lâm sàng là có một ca bệnh chỉ điểm (index case) mắc MEN 1 và ít nhất một người thân trực hệ thế hệ thứ nhất (first-degree relative) có khối u ở một hoặc nhiều vị trí kể trên.

Hình 62.1 Các đặc điểm lâm sàng thường gặp nhất của đa u tuyến nội tiết týp 1 (MEN 1). (In lại dưới sự cho phép từ brysonbiomed.com.) 

Xét Nghiệm Di Truyền Trong MEN 1

MEN 1 gây ra bởi một đột biến dòng mầm (germline mutation) ở gen MEN 1, nằm trên nhiễm sắc thể 11q13; gen này mã hóa một protein chứa 610 axit amin được gọi là menin. Protein menin có vai trò trong việc sao chép và sửa chữa DNA, đồng thời tham gia vào quá trình điều hòa phiên mã. Các đột biến gen MEN 1 thường dẫn đến một protein menin bị cắt cụt, và cơ chế hình thành khối u dường như xảy ra theo giả thuyết hai cú đánh (two-hit hypotheses); cú đánh di truyền đầu tiên được thừa hưởng và hiện diện trong tất cả các tế bào. Khi bản sao thứ hai của MEN 1 bị đột biến ở bất kỳ tế bào nào, sự tăng sinh vô tính tân sinh (neoplastic clonal expansion) sẽ được khởi phát, dẫn đến sự phát triển và biểu hiện của các khối u liên quan đến MEN 1.

Hơn 1300 đột biến của gen MEN 1 đã được xác định trong vòng thập kỷ đầu tiên sau khi gen này được tìm ra, bao gồm 1133 đột biến dòng mầm và 201 đột biến xô-ma/đột biến tế bào sinh dưỡng (somatic mutations); những đột biến này đã được tìm thấy ở 70% đến 90% các gia đình mắc MEN 1. Bất chấp sự đa dạng của các đột biến ở gen menin, các nghiên cứu trên bệnh nhân mắc MEN 1 đã ủng hộ giả thuyết rằng tính trạng MEN 1 phát sinh từ cùng một locus trên nhiễm sắc thể, bởi vì >90% các khối u có biểu hiện mất tính dị hợp tử (loss of heterozygosity – LOH) trên 11q13; do đó các khối u là kết quả của các đột biến ở gen menin.

Sự không đồng nhất của các đột biến đã khiến cho việc phân tích đột biến trong MEN 1 trở nên đầy thách thức. Ngoài ra, có ít nhất 10% các đột biến dòng mầm MEN 1 phát sinh tự phát mới (de novo). Từ góc độ lâm sàng, sự không đồng nhất này đã dẫn đến việc thiếu mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình (genotype-phenotype correlation) ở cấp độ quần thể (ngược lại với MEN 2A). Một đột biến MEN 1 cụ thể dường như không liên quan đến sự phát triển và hành vi sinh học của các khối u hoặc các đặc điểm lâm sàng của bệnh, chẳng hạn như tuổi của bệnh nhân hoặc vị trí phát triển khối u. Đánh giá y văn đã chỉ ra rằng, nhìn chung, các gia đình khác nhau có cùng biểu hiện lâm sàng lại có sự đa dạng về đột biến và, tương tự, các gia đình khác nhau với các biểu hiện lâm sàng khác nhau lại được phát hiện có cùng một đột biến MEN 1. Tuy nhiên, loại đột biến và vị trí đột biến cụ thể có thể liên quan đến sự biểu hiện của một kiểu hình tương đối hằng định trong phạm vi một dòng họ (kindred) gồm các bệnh nhân mắc MEN 1.

Việc xét nghiệm di truyền cho phép những bệnh nhân bị ảnh hưởng có đột biến dòng mầm đã biết được theo dõi tiến cứu, tạo điều kiện can thiệp ngoại khoa sớm hơn và có tiềm năng làm giảm bệnh suất (morbidity) cũng như tử suất (mortality). Hơn nữa, những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm di truyền âm tính có thể tránh được việc phải xét nghiệm lâm sàng hàng năm và được đảm bảo rằng không có nguy cơ truyền đột biến cho con cái của họ. Các hướng dẫn mới nhất về quản lý bệnh nhân mắc MEN 1 đưa ra các khuyến nghị sau đây cho việc tư vấn di truyền (genetic counseling) và phân tích đột biến dòng mầm MEN 1: (1) một ca bệnh chỉ điểm có >2 bệnh lý nội tiết liên quan đến MEN 1 (tuyến cận giáp, tuyến tụy, hoặc tuyến yên); (2) tất cả người thân trực hệ thế hệ thứ nhất của một người mang đột biến MEN 1 đã biết; hoặc (3) ở những bệnh nhân có các đặc điểm đáng ngờ hoặc không điển hình có thể phù hợp với MEN 1. Danh mục thứ ba này sẽ bao gồm tất cả các bệnh nhân <30 tuổi đã được chẩn đoán cường tuyến cận giáp nguyên phát, cường tuyến cận giáp nguyên phát đa tuyến, hội chứng u tiết gastrin, nhiều u thần kinh nội tiết tuyến tụy (ở bất kỳ độ tuổi nào), hoặc bệnh nhân có ≥2 khối u liên quan đến MEN 1 không nằm trong bộ ba khối u cổ điển liên quan đến MEN 1 (ví dụ: cường tuyến cận giáp nguyên phát và u tuyến thượng thận). Ngưỡng tuổi nên thúc đẩy việc xét nghiệm di truyền đối với bệnh nhân mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát không mang tính tuyệt đối; một số chuyên gia đã đề xuất xét nghiệm di truyền cho bệnh nhân mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát ở độ tuổi <40.

Sàng lọc định kỳ các khối u nội tiết liên quan đến MEN 1 ở những người mang gen MEN 1 (có đột biến dòng mầm đã biết) có khả năng mang lại lợi ích vì việc chẩn đoán sớm hơn và thời điểm phù hợp để thực hiện bất kỳ phương pháp điều trị cần thiết nào có thể giúp giảm bệnh suất và tử suất. Độ thâm nhập phụ thuộc vào độ tuổi (Age-related penetrance) đối với tất cả các đặc điểm là gần như bằng không ở những bệnh nhân dưới 5 tuổi, lớn hơn 50% ở tuổi 20, và trên 95% ở tuổi 40. Ở phần lớn bệnh nhân mắc MEN 1, cường tuyến cận giáp nguyên phát sẽ là biểu hiện đầu tiên của rối loạn này; ở khoảng 15% bệnh nhân, tăng prolactin máu (đôi khi không có triệu chứng) sẽ xuất hiện đầu tiên. Các hướng dẫn đồng thuận về MEN 1 hiện khuyến cáo sàng lọc sinh hóa ít nhất hàng năm bao gồm nồng độ canxi huyết thanh và PTH toàn vẹn bắt đầu từ 8 tuổi. Đánh giá sinh hóa khác sẽ bao gồm prolactin, chromogranin A, IGF-1, và các hormone dạ dày ruột (ví dụ: gastrin, insulin cùng với glucose lúc đói, glucagon, VIP, và polypeptide tuyến tụy). Ngoài ra, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (tức là Chụp Cộng hưởng từ – MRI hoặc Chụp Cắt lớp vi tính – CT tuyến tụy, tuyến thượng thận, và tuyến yên) cứ mỗi 1 đến 3 năm được khuyến cáo.

Cường Tuyến Cận Giáp Liên Quan Đến MEN 1

Cường tuyến cận giáp liên quan đến MEN 1 chiếm từ 2% đến 4% trong tổng số các ca cường tuyến cận giáp nguyên phát. Nó đặc trưng bởi bệnh lý đa tuyến (multigland disease – MGD) với sự phì đại không đối xứng, đơn dòng (clonal, asymmetric enlargement) của tất cả các tuyến cận giáp. Độ tuổi khởi phát điển hình của cường tuyến cận giáp nguyên phát liên quan đến MEN 1 là ở thập kỷ thứ ba hoặc thứ tư và thường là biểu hiện đầu tiên của MEN 1. Quan trọng là, có sự thâm nhập (penetrance) gần như hoàn toàn (>90%) của cường tuyến cận giáp nguyên phát khi đến tuổi 50. Cường tuyến cận giáp liên quan đến MEN 1 xảy ra sớm hơn khoảng 30 năm so với bệnh nhân mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát tản phát.

Các triệu chứng ở bệnh nhân cường tuyến cận giáp nguyên phát liên quan đến MEN 1 tương tự như ở bệnh nhân cường tuyến cận giáp nguyên phát tản phát; chúng bao gồm: sỏi thận (nephrolithiasis), giảm mật độ khoáng của xương (bone mineral density), yếu cơ, đau nhức, và các triệu chứng nhận thức thần kinh (neurocognitive symptoms) như mệt mỏi, trầm cảm, thay đổi tâm trạng, suy giảm giấc ngủ, và khó khăn về trí nhớ cũng như khả năng tập trung. Bệnh nhân cường tuyến cận giáp nguyên phát liên quan đến MEN 1 có thể có một giai đoạn không triệu chứng kéo dài nhưng thường có diễn tiến bệnh tích cực hơn do cường tuyến cận giáp tái phát. Ngay cả khi không có triệu chứng, những người mang gen cũng bị giảm mật độ khối lượng xương có thể phát hiện được ở tuổi 35. MEN 1 có thể gây ra đồng thời cường tuyến cận giáp nguyên phát và hội chứng Zollinger-Ellison (Zollinger-Ellison syndrome) (u tiết gastrin), và tình trạng tăng canxi máu làm tăng tiết gastrin từ các khối u tiết gastrin ở tuyến tụy và tá tràng.

Xét về nguyên nhân gây bệnh theo giả thuyết hai cú đánh của cường tuyến cận giáp nguyên phát liên quan đến MEN 1, sự tổn thương tuyến cận giáp thường không đồng bộ và không đối xứng. Các tuyến cận giáp có hình thái đại thể bình thường đã được báo cáo ở 12% đến 55% bệnh nhân tại thời điểm phẫu thuật ban đầu, đặc biệt là ở bệnh nhân trẻ tuổi. Người ta đặt ra giả thuyết rằng khả năng có đồng thời các cú đánh thứ hai ở mỗi tuyến cận giáp là cực kỳ thấp, nhưng xác suất mà cú đánh thứ hai sẽ xảy ra ở một tuyến cận giáp sẽ tăng lên theo thời gian. Do đó, khả năng có một tuyến cận giáp với kiểu hình trông bình thường sẽ giảm đi theo tuổi tác. Tuyến cận giáp dư thừa (Supernumerary) (nhiều hơn bốn tuyến) và lạc chỗ (ectopic) cũng đã được báo cáo ở khoảng 20% bệnh nhân bị mắc bệnh; những tuyến này có thể được tìm thấy trong tuyến ức, trong tuyến giáp, hoặc ở trung thất trước. Điều này có thể liên quan đến sự hiện diện của di tích tuyến cận giáp (parathyroid rests) (tàn tích tuyến cận giáp phôi thai) bị kích thích. Sự tiến triển ác tính của cường tuyến cận giáp nguyên phát liên quan đến MEN 1 (ung thư biểu mô tuyến cận giáp – parathyroid carcinoma) chưa từng được báo cáo.

Chỉ Định Phẫu Thuật