[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 18. Bệnh Nhiễm Sắc Tố Sắt Mô

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng Chương 18. Bệnh Nhiễm Sắc Tố Sắt Mô Hemochromatosis Nicholas J. Procaccini MD, JD, MS and Kris V. Kowdley MD, FACP Handbook of Liver Disease, Chapter 18, 243-252 NHỮNG ĐIỂM CHÍNH Bệnh nhiễm sắc tố sắt mô di truyền (Hereditary hemochromatosis – HH) là một rối loạn di truyền đặc trưng bởi tổn thương mô qua trung gian sắt, phản ánh sự suy giảm trong việc điều hòa hấp thu sắt ở ruột. Bệnh HH thể kinh điển thường liên quan nhất đến di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường của các đột biến trong gen HFE, gây ra sự hấp thu sắt không được điều hòa ở ruột. Các đột biến ở các gen khác như hemojuvelin, hepcidin, thụ thể transferrin 2 và ferroportin là những nguyên nhân hiếm gặp của bệnh HH. Mặc dù đột biến gen HFE phổ biến nhất ở người da trắng (0,4% ở người Bắc Âu), độ biểu hiện lâm sàng của nó thấp. Tương đối ít bệnh nhân đồng hợp tử đột biến C282Y trong gen HFE biểu hiện đầy đủ kiểu hình bệnh. Hậu quả của tình trạng quá tải sắt thường không được nhận biết cho đến khi các đặc điểm của bệnh ở giai đoạn tiến triển phát triển, bao gồm xơ gan, đái tháo đường hoặc bệnh cơ tim. Những bệnh nhân được phát hiện bệnh nhiễm sắc tố sắt mô sớm và được điều trị bằng liệu pháp thải sắt (trích máu tĩnh mạch) có tiên lượng rất tốt với tuổi thọ bình thường. Nếu nghi ngờ, bệnh HH nên được đánh giá bằng các chỉ số sinh hóa về quá tải sắt (độ bão hòa transferrin và ferritin huyết thanh), phân tích đột biến gen HFE, và trong một số trường hợp chọn lọc, sinh thiết gan (để xác định chẩn đoán và phân giai đoạn). Sau khi được xác nhận, bệnh HH nên được điều trị bằng liệu pháp thải sắt để duy trì nồng độ ferritin huyết thanh trong khoảng 50 đến 100 μg/L. Dịch tễ học và Di truyền học Ở người da trắng, khoảng 1 trên 200 đến 1 trên 250 người là đồng hợp tử, và 1 trên 8 đến 1 trên 12 người là dị hợp tử cho đột biến C282Y của gen HFE, đây là khiếm khuyết di truyền phổ biến nhất trong bệnh HH. Độ biểu hiện lâm sàng của đột biến C282Y là thấp (Bảng 18.1). Bệnh HH liên quan đến các đột biến khác như HH ở tuổi vị thành niên và các đột biến của gen vận chuyển ferroportin là hiếm gặp (Bảng 18.2). Phân loại BỆNH NHIỄM SẮC TỐ SẮT MÔ DO GEN HFE (LOẠI 1) Gen HFE là một gen giống lớp I của phức hợp hòa hợp mô chính (major histocompatibility complex – MHC) và nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6, ở đầu tận cùng so với locus hòa hợp mô lớp I A3 của MHC. Đột biến đồng hợp tử C282Y chiếm khoảng 85% đến 90% các cá nhân mắc bệnh HH. Tình trạng đồng hợp tử cho H63D, một đột biến khác của gen HFE, có liên quan đến tình trạng quá tải sắt ít nghiêm trọng hơn và hiếm khi dẫn đến biểu hiện kiểu hình lâm sàng của bệnh HH. Tình trạng dị hợp tử kép C282Y/H63D chiếm 5% đến 7% các trường hợp HH có biểu hiện lâm sàng. Gen HFE được biểu hiện chủ yếu ở các tế bào tuyến (crypt cells) của tá tràng, nơi nó tương tác với thụ thể transferrin và beta-2 microglobulin. Hepcidin là một protein được cho là có vai trò trong chuyển hóa sắt bằng cách liên kết với ferroportin và làm giảm xuất khẩu sắt từ các tế bào biểu mô ruột (enterocytes) và đại thực bào. Trong bệnh HH, sự biểu hiện của hepcidin giảm, dẫn đến tăng hấp thu sắt từ tế bào biểu mô ruột và tăng giải phóng sắt từ đại thực bào. Có sự khác biệt về độ biểu hiện và biểu hiện lâm sàng ở những người đồng hợp tử C282Y. Ít hơn 10% sẽ phát triển bệnh ở các cơ quan đích. Ảnh hưởng của các gen điều chỉnh (modifying genes) cũng được giả thuyết là góp phần vào sự biểu hiện bệnh theo kiểu hình khác nhau. Bảng 18.1 Độ biểu hiện của đột biến C282Y Loại độ biểu hiện Định nghĩa Tần suất ở người đồng hợp tử C282Y (%) Nữ Nam Sinh hóa Tăng độ bão hòa transferrin và nồng độ ferritin huyết thanh 50 75 Lâm sàng Ung thư biểu mô tế bào gan, xơ hóa hoặc xơ gan, viêm khớp bàn ngón tay, hoặc tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh Hiếm 28 Bảng 18.2 Các gen bị đột biến trong từng loại bệnh nhiễm sắc tố sắt mô di truyền Loại Tên thường gọi Gen (và sản phẩm gen) 1 Bệnh nhiễm sắc tố sắt mô kinh điển HFE (HFE) 2A Bệnh nhiễm sắc tố sắt mô vị thành niên HFE2 (hemojuvelin) 2B Bệnh nhiễm sắc tố sắt mô vị thành niên HAMP (hepcidin) 3 Bệnh nhiễm sắc tố sắt mô liên quan Tfr2 Tfr2 (thụ thể transferrin-2) 4 Quá tải sắt liên quan Ferroportin SLC40A1 (ferroportin) BỆNH NHIỄM SẮC TỐ SẮT MÔ KHÔNG DO GEN HFE Bệnh HH liên quan đến các đột biến ở các gen khác là hiếm gặp (xem Bảng 18.2). Không giống như HH do HFE, có rất nhiều đột biến khác nhau liên quan đến từng loại HH không do HFE. Bệnh HH loại 2 (bệnh nhiễm sắc tố sắt mô vị thành niên) có liên quan đến tình trạng quá tải sắt và tổn thương mô nghiêm trọng hơn, phát triển sớm hơn so với HH do HFE. Bệnh HH loại 3 có các biểu hiện lâm sàng tương tự như HH do HFE. Bệnh HH loại 4 có các biểu hiện lâm sàng và mô học riêng biệt. Độ bão hòa transferrin huyết thanh có thể bình thường với nồng độ ferritin huyết thanh tăng. Sắt được lắng đọng chủ yếu trong các tế bào của hệ võng nội mô trong gan. Bệnh nhân có thể dung nạp kém với liệu pháp trích máu tĩnh mạch. Tất cả các dạng HH đều được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, ngoại trừ HH loại 4, được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường. Sinh lý bệnh HẤP THU SẮT Sắt trong chế độ ăn được hấp thu chủ yếu ở các tế bào tuyến của tá tràng. Chỉ khoảng 10% sắt trong chế độ ăn được hấp thu ở người có sinh lý bình thường, với sự hấp thu được điều hòa theo lượng sắt dự trữ của cơ thể. Ở người bình thường, sự hấp thu sắt được điều hòa giảm khi độ bão hòa transferrin huyết thanh cao và sau khi ăn nhiều sắt. Ở những người mắc bệnh HH, sự hấp thu sắt tăng lên và không được điều hòa giảm như ở người bình thường, do đó dẫn đến cân bằng sắt dương tính. Nồng độ ferritin và mRNA ferritin ở niêm mạc ruột non giảm một cách không phù hợp trong bệnh HH; kiểu hình này thường liên quan đến tình trạng thiếu sắt và được điều chỉnh bằng cách bổ sung sắt. Sự hấp thu sắt bao gồm việc lấy sắt từ lòng ruột vào tế bào biểu mô ruột và sau đó chuyển từ tế bào biểu mô ruột vào huyết tương. Cả hai quá trình này đều tăng trong bệnh HH. Các nghiên cứu động học in vivo chỉ ra rằng sự vận chuyển sắt tăng từ phía màng đáy của ruột vào huyết tương là động lực chính làm tăng hấp thu sắt. Ảnh hưởng của đột biến HFE được cho là qua trung gian bởi sự thiếu biểu hiện đầy đủ của hepcidin trong gan để đáp ứng với lượng sắt dự trữ ở mức tế bào gan; điều này lần lượt dẫn đến thất bại trong việc ức chế hấp thu sắt ở tá tràng, gây ra tình trạng quá tải sắt. LẮNG ĐỌNG SẮT Ở NHU MÔ TRONG BỆNH NHIỄM SẮC TỐ SẮT MÔ DI TRUYỀN LOẠI 1 ĐẾN 3 Sắt lắng đọng ở nhiều cơ quan bao gồm gan, tim, tụy, khớp, da, tuyến sinh dục và các cơ quan nội tiết khác. Vị trí lắng đọng sắt chính trong bệnh HH là gan, phù hợp với vai trò của gan là cơ quan dự trữ sắt chính. Sắt được lắng đọng chủ yếu trong tế bào gan dưới dạng ferritin và sau đó cũng dưới dạng hemosiderin, với gradient giảm dần của sự hấp thu sắt từ vùng quanh khoảng cửa (vùng 1) đến vùng quanh tĩnh mạch trung tâm (vùng 3) của tiểu thùy gan. Ở giai đoạn muộn của bệnh, sắt có thể lắng đọng trong tế bào Kupffer và tế bào ống mật. Sự bão hòa của transferrin huyết thanh đi trước sự tích tụ sắt ở gan và chịu trách nhiệm cho sự gia tăng ban đầu trong việc cung cấp sắt đến các mô. Sau đó, sắt không gắn với transferrin có thể đóng vai trò trong việc cung cấp và gây độc tính của sắt. Cũng có thể có một khiếm khuyết trong việc lưu trữ sắt ở các tế bào hệ võng nội mô. ẢNH HƯỞNG CỦA VIỆC UỐNG RƯỢU Uống rượu quá mức có liên quan đến nồng độ sắt huyết thanh cao hơn, mức độ nghiêm trọng của bệnh lâm sàng tăng lên, và tăng nguy cơ xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma – HCC) ở những người đồng hợp tử C282Y. Xơ hóa gan và xơ gan xảy ra ở độ tuổi sớm hơn và ở mức độ sắt gan thấp hơn ở những người này. Tương tự, bệnh HH có thể làm trầm trọng thêm sự phát triển của bệnh gan do rượu (alcoholic liver disease – ALD), có khả năng thông qua sự hình thành quá mức các gốc tự do khi có tình trạng quá tải sắt. ẢNH HƯỞNG CỦA BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU Tương tự như ALD, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) cùng tồn tại có liên quan đến việc tăng nồng độ sắt huyết thanh và độ bão hòa transferrin. Điều này có thể đẩy nhanh quá trình tiến triển của xơ hóa trong bệnh HH. Bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (nonalcoholic steatohepatitis – NASH) với chỉ số sắt cao hơn có điểm hoạt động NASH cao hơn và tiến triển xơ hóa nhanh hơn (xem Chương 9). TỔN THƯƠNG GAN Sắt dư thừa có thể gây tổn thương gan hoặc thúc đẩy xơ hóa gan qua nhiều cơ chế. Sắt có thể xúc tác cho sự hình thành các gốc tự do, có thể làm hỏng các bào quan của tế bào. Sắt có thể làm hỏng DNA trực tiếp và do đó dẫn đến đột biến và gây ung thư. Sắt có thể kích thích sự phát triển của xơ hóa gan bằng cách tăng tổng hợp collagen. Uống rượu quá mức có thể gây tổn thương gan thông qua tổn thương mô được đẩy nhanh qua trung gian các cơ chế oxy hóa và không oxy hóa. Bệnh gan trong HH được đặc trưng bởi xơ hóa tiến triển, mặc dù mô học đặc trưng không cho thấy tình trạng viêm đáng kể. Sự hiện diện của viêm gan (những thay đổi viêm) có thể gợi ý một bệnh nhiễm virus cùng tồn tại, NASH, hoặc ALD. Xơ gan và HCC phát triển với tình trạng quá tải sắt kéo dài; tuy nhiên, HCC không có xơ gan là hiếm gặp. Nồng độ sắt trong gan cao hơn làm tăng nguy cơ xơ hóa và cuối cùng là xơ gan. Nguy cơ xơ hóa và xơ gan tăng lên khi nam giới đến tuổi 40 và ở phụ nữ trên 50 tuổi, mặc dù có thể sớm hơn nếu có các yếu tố cùng tồn tại (ví dụ, viêm gan virus, NASH, uống rượu quá mức). Đặc điểm lâm sàng Trước năm 1960, bệnh HH thường được nhận biết trên lâm sàng ở giai đoạn muộn với tổn thương cơ quan đích bao gồm “đái tháo đường nhiễm đồng”, viêm khớp, bệnh gan và suy tim. Với nhận thức ngày càng tăng về bệnh, chẩn đoán hiện nay thường được thực hiện ở giai đoạn không có triệu chứng thông qua các xét nghiệm. Chẩn đoán bệnh HH không triệu chứng thường được thực hiện sau khi phát hiện các chỉ số sắt huyết thanh bất thường trong các tình huống lâm sàng sau: Tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh Tăng dự trữ sắt Tầm soát gia đình hoặc quần thể Khi chẩn đoán được…