[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 5. Viêm gan C

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 – Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

CHƯƠNG 5. VIÊM GAN C
Hepatitis C
Carmen Vinaixa MD and Marina Berenguer MD, PhD
Handbook of Liver Disease, Chapter 5, 66-77

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

Tổng quan

1. Nhiễm HCV là một nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn tính với nguy cơ đáng kể tiến triển thành xơ gan, có thể biến chứng thành HCC.
2. Các yếu tố nguy cơ mắc HCV bao gồm sử dụng ma túy bất hợp pháp, quan hệ tình dục, bao gồm nam quan hệ tình dục đồng giới và các can thiệp y tế.
3. Viêm gan C cấp tính có tỷ lệ tiến triển thành nhiễm trùng mạn tính cao. Viêm gan C cấp có vàng da có nhiều khả năng tự khỏi hơn so với nhiễm trùng cận lâm sàng.
4. Bệnh gan liên quan đến HCV nặng hơn ở những bệnh nhân có các tổn thương gan đồng thời, bao gồm lạm dụng rượu và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Đồng nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và virus viêm gan B (HBV) cũng dẫn đến bệnh gan nặng hơn.

Virus học

1. Là một virus RNA sợi đơn, có vỏ bọc glycoprotein.
2. Hạt virus hình cầu đường kính 55 đến 60 nm; lõi nucleocapsid 33 nm.
3. Được phân loại trong họ Flaviviridae, chi Hepacivirus.
4. Bộ gen của HCV bao gồm khoảng 9,4 đến 9,6 kb và mã hóa một polyprotein lớn có khoảng 3.000 gốc axit amin.
   • Một phần ba polyprotein bao gồm một loạt các protein cấu trúc: Một protein nucleocapsid bên trong, hay lõi [C], và hai protein vỏ bọc được glycosyl hóa, gọi là E1 và E2, có trong vỏ bọc chứa lipid của virus.
     • Các protein vỏ bọc có thể tạo ra các kháng thể trung hòa.
     • Một vùng siêu biến được khu trú trong protein vỏ E2.
   • Hai phần ba còn lại của polyprotein bao gồm các protein phi cấu trúc (được gọi là NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A và NS5B) tham gia vào quá trình sao chép của HCV: một metalloproteinase phụ thuộc kẽm trong NS2/3, một nucleotide triphosphatase/helicase trong NS3, một serine protease giống chymotrypsin trong NS3/4A, một RNA polymerase phụ thuộc RNA trong NS5B, một vùng nhạy cảm với interferon (IFN) trong NS5A, và một kênh ion, P7.
5. Chỉ có một typ huyết thanh HCV được xác định. Có sáu genotype chính của HCV (1-6) với nhiều phân nhóm (subtype); các genotype được phân bố khác nhau trên toàn thế giới.
6. Các genotype tương quan với khả năng đáp ứng của nhiễm HCV mạn tính với điều trị kháng virus bằng các liệu pháp dựa trên IFN. Genotype (và subtype) cũng quan trọng trong việc lựa chọn một phác đồ kháng virus đường uống cụ thể (xem thảo luận ở phần sau của chương).

Dịch tễ học

1. Thời gian ủ bệnh: 15 đến 160 ngày.
2. Phân bố địa lý rộng.
3. Nhiễm virus huyết kéo dài và nhiễm trùng dai dẳng là phổ biến, xảy ra trong 55% đến 85% các trường hợp. Nhiễm trùng dai dẳng có liên quan về mặt nguyên nhân với viêm gan mạn, xơ gan, HCC và tử vong sớm.
4. Tỷ lệ hiện mắc huyết thanh của nhiễm HCV trong quá khứ và hiện tại là 1,3% ở Hoa Kỳ, gần 20% ở một số vùng của Ý và Nhật Bản, và lên đến 40% ở một số làng ở đồng bằng sông Nile ở Ai Cập.
5. Các phương thức lây truyền:
   • Lây truyền qua đường máu là phương thức chủ yếu:
     • Tiêm chích ma túy chiếm 85% các trường hợp mới ở Hoa Kỳ.
     • Truyền máu và các sản phẩm máu (hiện nay cực kỳ hiếm ở Hoa Kỳ và các nước phát triển khác, với nguy cơ ước tính <1 trên 2.000.000 đơn vị được truyền).
     • Chạy thận nhân tạo.
     • Xăm mình; xỏ khuyên trên cơ thể.
     • Tổn thương do kim tiêm có nòng rỗng bị nhiễm bẩn hoặc máu bắn vào mắt trong môi trường chăm sóc sức khỏe.
     • Hít cocain.
   • Lây truyền qua đường tình dục: Hiệu quả thấp, tần suất thấp. Lây truyền qua đường tình dục ở nam giới có quan hệ tình dục đồng giới ngày càng được công nhận là một yếu tố nguy cơ.
   • Lây truyền từ mẹ sang con: Hiệu quả thấp, tần suất thấp. Hiệu quả lây truyền tăng lên khi có đồng nhiễm HIV. Anti-HCV của mẹ qua nhau thai có thể được phát hiện ở trẻ sơ sinh trong vài tháng sau khi sinh mà không có sự lây truyền virus thực sự.
   • Không có bằng chứng về lây truyền qua đường phân-miệng.
   • Thiếu yếu tố nguy cơ có thể xác định được trong 10% trường hợp.

Viêm gan C cấp tính

CHẨN ĐOÁN (Hình 5.1)

1. Kháng thể kháng HCV (anti-HCV)
   • Kháng thể kháng các kháng nguyên HCV tái tổ hợp từ vùng cấu trúc và phi cấu trúc có thể phát hiện được trong huyết thanh của người nhiễm HCV. Chẩn đoán huyết thanh học dựa trên việc phát hiện anti-HCV trong huyết thanh.
   • Anti-HCV đã được phát hiện ở khoảng 60% bệnh nhân trong giai đoạn cấp của bệnh.
   • Anti-HCV không phát triển ở <5% người bị nhiễm và ở tỷ lệ phần trăm cao hơn ở người nhiễm HIV.
   • Các xét nghiệm anti-HCV immunoglobulin (Ig)M đang được phát triển.
   • Anti-HCV thường tồn tại trong thời gian dài sau khi nhiễm trùng cấp tính ở cả nhiễm HCV tự giới hạn và mạn tính.
2. HCV RNA
   • Dấu ấn sớm nhất trong huyết thanh của những người bị nhiễm HCV cấp tính.
   • Xuất hiện trong vòng vài tuần sau khi nhiễm bệnh.
   • Xét nghiệm HCV RNA được sử dụng để phát hiện nhiễm virus huyết ở những người dương tính với huyết thanh và để loại trừ nhiễm trùng ở những người âm tính với huyết thanh.

Hình 5.1 Diễn biến huyết thanh học của nhiễm virus viêm gan C (HCV) cấp tính. ALT, Alanine aminotransferase.

DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN

1. Nhiễm trùng tự giới hạn ở 15% đến 45% người nhiễm cấp tính (và tỷ lệ phần trăm cao hơn ở trẻ em nhiễm cấp tính); sự thanh thải tự phát của nhiễm HCV thường gặp hơn ở các trường hợp có triệu chứng và ở những người có genotype CC của interleukin-28B (IL28B; IFN lambda 3 [IFNL3]) so với những người có genotype IL28B CT và TT.
2. Viêm gan C cấp tính hiếm khi liên quan đến suy gan cấp.
3. Nhiễm HCV với tình trạng nhiễm virus huyết kéo dài và nồng độ aminotransferase huyết thanh tăng, dao động hoặc bình thường vẫn tồn tại ở phần còn lại của bệnh nhân viêm gan C cấp tính và cuối cùng có thể dẫn đến xơ gan và các biến chứng của nó (xem thảo luận ở phần sau của chương).

ĐIỀU TRỊ VÀ PHÒNG NGỪA

1. Liệu pháp kháng virus có hiệu quả cao trong nhiễm HCV cấp tính. Điều trị nên được trì hoãn trong tối thiểu 3 đến 4 tháng để cho phép khả năng tự khỏi. Nếu tình trạng nhiễm virus huyết kéo dài quá 3 đến 4 tháng, phác đồ điều trị nên dựa trên genotype của HCV, giống như đối với nhiễm HCV mạn tính (xem thảo luận ở phần sau của chương).
2. Phòng bệnh bằng miễn dịch đối với nhiễm HCV hiện chưa có, mặc dù các kháng thể trung hòa đã được xác định; việc phát triển vắc-xin HCV đang được tiến hành.
3. Sàng lọc anti-HCV và xét nghiệm axit nucleic của máu để tìm HCV RNA đã làm giảm đáng kể nguy cơ viêm gan C liên quan đến truyền máu ở Hoa Kỳ (<1 trên 2.000.000 đơn vị được truyền).
4. Thực hành tình dục an toàn đối với những người có tiếp xúc với người nhiễm HCV có nhiều hơn một bạn tình có thể là phù hợp.
5. Các chương trình trao đổi kim tiêm làm giảm lây truyền HCV ở những người tiêm chích ma túy.

Viêm gan C mạn tính

CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ BỆNH HỌC

1. Ba cơ chế bệnh sinh của tổn thương gan liên quan đến HCV đã được đề xuất: tổn thương trực tiếp do virus gây độc tế bào, phá hủy tế bào gan do miễn dịch và tự miễn do virus gây ra; phần lớn bằng chứng cho thấy các cơ chế qua trung gian miễn dịch chiếm ưu thế, với sự phá hủy tế bào gan bởi các tế bào T nhạy cảm.
2. Các đặc điểm bệnh học bao gồm từ viêm lympho bào quanh khoảng cửa ở mức độ tối thiểu đến viêm gan hoạt động có xơ hóa bắc cầu, hoại tử tế bào gan và xơ gan; nhiễm mỡ, tập trung tế bào lympho và tổn thương đường mật thường gặp; những phát hiện này phổ biến với các nguyên nhân gây bệnh gan do virus và không do virus khác.
3. Các phương pháp không xâm lấn để đánh giá mức độ xơ hóa gan đã được phát triển. Một số xét nghiệm không xâm lấn dựa trên các dấu ấn trực tiếp hoặc gián tiếp của xơ hóa gan (riêng lẻ hoặc kết hợp). Siêu âm đàn hồi (cụ thể là siêu âm đàn hồi thoáng qua) là kỹ thuật được sử dụng rộng rãi và được xác thực nhất; nó đo độ cứng của gan và dự đoán chính xác xơ hóa tiến triển và xơ gan và ngày càng được sử dụng thay cho sinh thiết gan để theo dõi sự tiến triển của xơ hóa và sự cần thiết của điều trị kháng virus (xem Chương 1).
4. Vai trò của sinh thiết gan:
   • Đánh giá mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan (mức độ hoại tử viêm gan và giai đoạn xơ hóa); ngày càng được dành riêng cho những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm không xâm lấn không kết luận được.
   • Phát hiện các bệnh đồng mắc khác như bệnh nhiễm sắc tố sắt mô, tổn thương do rượu và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH).
   • Xác định tốc độ tiến triển của bệnh ở những bệnh nhân có ngày nhiễm bệnh đã biết hoặc có kết quả sinh thiết gan trước đó.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN

1. Hầu hết bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính có nồng độ alanine aminotransferase (ALT) huyết thanh tăng dai dẳng hoặc không liên tục, mặc dù nồng độ ALT huyết thanh vẫn bình thường trong một phần ba các trường hợp.
2. Hầu hết bệnh nhân không có triệu chứng; khi có triệu chứng, triệu chứng phổ biến nhất là mệt mỏi. Các triệu chứng khác bao gồm đau cơ xương, ngứa, hội chứng sicca, trầm cảm, chán ăn, khó chịu ở bụng, suy giảm khả năng tập trung và giảm chất lượng cuộc sống. Cường độ của các triệu chứng không liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh gan.
3. Khi xơ gan đã hình thành, bệnh nhân có nguy cơ bị các biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa; vàng da hiếm khi xảy ra cho đến khi gan mất bù (xem Chương 11).
4. Biểu hiện ngoài gan: 40% đến 74% bệnh nhân phát triển ít nhất một biểu hiện ngoài gan trong suốt quá trình bệnh; các biểu hiện về thấp khớp và da là phổ biến nhất. Cần loại trừ cryoglobulin máu do HCV. Bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính có nguy cơ cao bị đề kháng insulin, đái tháo đường, bệnh thận, các biến cố tim mạch và u lympho ác tính (Bảng 5.1).

Bảng 5.1: Biểu hiện ngoài gan của nhiễm Virus Viêm gan C

5. Diễn biến tự nhiên (Hình 5.2)
   • Bệnh thường tiến triển âm thầm.
   • Chỉ một số ít bệnh nhân có kết cục nghiêm trọng trong hai thập kỷ đầu tiên của nhiễm bệnh; cần ít nhất 20 đến 30 năm nhiễm bệnh để phát triển bệnh có ý nghĩa lâm sàng.
     • Khi xơ gan phát triển, tỷ lệ sống còn ước tính là 83% đến 91% sau 5 năm và 79% sau 10 năm nếu không có mất bù lâm sàng.
     • Tỷ lệ sống còn giảm xuống còn 50% sau 5 năm ở những người có mất bù lâm sàng; xác suất tích lũy phát triển một đợt mất bù là 4% đến 5% sau 1 năm và tăng lên 30% sau 10 năm.
   • Nguy cơ phát triển HCC là 1% đến 4% mỗi năm một khi xơ gan đã được xác định.
   • Các yếu tố liên quan đến sự tiến triển của viêm gan C mạn tính bao gồm giới tính nam, nhiễm bệnh sau 40 tuổi, uống rượu >50 g/ngày, ức chế miễn dịch, nồng độ ALT huyết thanh tăng, hoại tử viêm và xơ hóa đáng kể trên sinh thiết, và đề kháng insulin với béo phì hoặc đái tháo đường.

Hình 5.2 Diễn biến tự nhiên của viêm gan C mạn tính. HIV, virus suy giảm miễn dịch ở người; NASH, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu.

CHẨN ĐOÁN

1. Anti-HCV
   • Xét nghiệm huyết thanh học với anti-HCV không xác nhận nhiễm trùng đang hoạt động vì anti-HCV tồn tại vô thời hạn sau khi khỏi bệnh tự phát hoặc do điều trị (xem thảo luận ở phần trước của chương).
   • Độ nhạy của anti-HCV là 97% đến 100%; giá trị dự báo dương tính là 50% đến 95%; kết quả âm tính giả có nhiều khả năng xảy ra ở những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch bao gồm cả những người dương tính với HIV.
2. HCV RNA: Được sử dụng để xác nhận nhiễm trùng đang hoạt động.
   • Xét nghiệm HCV RNA nên được thực hiện ở những bệnh nhân sau:
     • Những người có kết quả anti-HCV dương tính.
     • Những người đang được xem xét điều trị kháng virus (nên sử dụng xét nghiệm định lượng).
   • Những người có bệnh gan không giải thích được và kết quả anti-HCV âm tính nếu họ bị suy giảm miễn dịch hoặc nghi ngờ bị nhiễm HCV cấp tính.
   • Các xét nghiệm HCV RNA dựa trên phản ứng chuỗi polymerase (PCR) thời gian thực có dải tuyến tính rộng để định lượng HCV và độ nhạy tương tự như các xét nghiệm định tính; các xét nghiệm này được ưu tiên để đánh giá ý nghĩa của kết quả anti-HCV dương tính và để theo dõi đáp ứng với điều trị kháng virus (xem thảo luận ở phần sau của chương).

SÀNG LỌC VÀ TƯ VẤN

1. Xét nghiệm toàn dân hiện không được khuyến nghị.
2. Ở Hoa Kỳ, sàng lọc được khuyến nghị cho những người sinh từ năm 1945 đến 1965, phản ánh tỷ lệ nhiễm HCV cao trong nhóm “baby boomer”.
3. Sàng lọc các yếu tố nguy cơ bao gồm việc xác định những người có nguy cơ nhiễm HCV cao nhất (xem thảo luận ở phần trước của chương).
4. Khi một bệnh nhân được xác định có nguy cơ, nên thực hiện xét nghiệm HCV.
5. Những người nhiễm HCV nên được tư vấn về cách giảm nguy cơ lây truyền HCV:
   • Tránh dùng chung dụng cụ nha khoa hoặc cạo râu.
   • Băng bó vết thương chảy máu để tránh tiếp xúc với người khác.
   • Ngừng tiêm chích ma túy bất hợp pháp.
   • Không hiến máu, cơ quan, mô hoặc tinh dịch.
   • Lưu ý rằng các biện pháp bảo vệ rào cản không cần thiết trong các mối quan hệ một vợ một chồng.
   • Tránh sử dụng rượu quá mức.
   • Đối với những người nhạy cảm, nên tiêm vắc-xin viêm gan A và B.

ĐIỀU TRỊ

1. Mục tiêu của liệu pháp
   a. Mục tiêu chính của liệu pháp là loại bỏ nhiễm trùng đủ sớm trong quá trình bệnh để ngăn ngừa tiến triển đến bệnh gan giai đoạn cuối và HCC. Đáp ứng virus bền vững, được định nghĩa là không có virus huyết 12 tuần (SVR12) sau khi hoàn thành liệu pháp kháng virus, cho thấy đã chữa khỏi nhiễm HCV.
   b. Cải thiện về mặt mô học, thường với sự thoái triển của xơ hóa, dẫn đến kết quả cải thiện, bao gồm giảm tỷ lệ mắc bệnh và có thể là tỷ lệ tử vong.
   c. Các lợi ích bổ sung bao gồm ngăn ngừa lây truyền HCV.
2. Chỉ định
   
   1. Tất cả bệnh nhân có virus huyết bị nhiễm HCV mạn tính đều là ứng cử viên cho liệu pháp kháng virus.
   2. Bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển hoặc xơ gan và các bệnh nhân khác có biểu hiện lâm sàng đáng kể của nhiễm HCV được ưu tiên cao để điều trị.
      c. Các nhóm ưu tiên cao khác bao gồm những người có các tình trạng sau:

    * Đồng nhiễm HIV và/hoặc HBV.

    * Đã ghép gan.

    * Các biểu hiện ngoài gan có ý nghĩa lâm sàng: viêm mạch có triệu chứng liên quan đến cryoglobulin máu hỗn hợp do HCV, bệnh thận liên quan đến phức hợp miễn dịch HCV, và u lympho tế bào B không Hodgkin.

    * Mệt mỏi suy nhược (bất kể giai đoạn xơ hóa).

    * Nguy cơ cao lây truyền HCV:

    * Người đang tiêm chích ma túy.

    * Nam quan hệ tình dục đồng giới có hành vi tình dục nguy cơ cao.

    * Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ muốn mang thai.

    * Bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo.

    * Người đang bị giam giữ.

3. Các thuốc hiện có
   a. Peginterferon (Peg-IFN) alfa-2a và alfa-2b.
   b. Ribavirin (RBV).
   c. Thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAA) (Bảng 5.2):
   * Thuốc ức chế protease NS3-4: Có hoạt tính chống lại genotype 1 và 4.
   * Thế hệ đầu tiên: Boceprevir, telaprevir (cả hai hiện đã bị rút khỏi thị trường), chỉ kết hợp với Peg-IFN và RBV.
   * Thế hệ thứ hai: Simeprevir, asunaprevir (chưa được phê duyệt ở Hoa Kỳ), paritaprevir, grazoprevir.
   * Thuốc ức chế polymerase NS5B: Toàn genotype (pangenotypic) (tức là có hoạt tính chống lại tất cả các genotype HCV).
   * Tương tự nucleotide: Sofosbuvir.
   * Tương tự không nucleoside: Dasabuvir.
   * Thuốc ức chế phức hợp sao chép NS5A:
   * Toàn genotype: Daclatasvir, velpatasvir.
   * Genotype 1 và 4: Ledipasvir, ombitasvir, elbasvir.
4. Phác đồ điều trị (các thuốc đã được phê duyệt): Các phác đồ không chứa IFN, bao gồm các phối hợp khác nhau của các DAA, là tiêu chuẩn chăm sóc (nếu có) và có hiệu quả cao và được dung nạp tốt (Bảng 5.3).
5. Định nghĩa đáp ứng với điều trị
   • Đáp ứng virus nhanh (RVR): HCV RNA không phát hiện được vào tuần 4.
     • RVR không dự đoán được SVR với các phác đồ không chứa IFN.
   • Đáp ứng cuối điều trị (EOT): HCV RNA không phát hiện được vào cuối quá trình điều trị.
   • Đáp ứng virus bền vững (SVR): HCV RNA không phát hiện được vào 12 tuần (SVR12) hoặc 24 tuần (SVR24) sau khi kết thúc điều trị. SVR12 hiện được coi là tương đương với SVR24 như một thước đo hiệu quả.
   • Không đáp ứng: Không đạt được HCV RNA không phát hiện được tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị.
   • Tái phát: Có đáp ứng EOT sau đó HCV RNA quay trở lại trong huyết thanh sau khi ngừng điều trị.

Bảng 5.2 Các thuốc kháng virus tác động trực tiếp được FDA phê duyệt tính đến năm 2017

ªĐã rút khỏi thị trường khi có các tác nhân tốt hơn. ᵇĐang chờ phê duyệt vào năm 2017. ᶜĐang chờ phê duyệt vào năm 2017; được sử dụng kết hợp với sofosbuvir và velpatasvir. ART, liệu pháp kháng retrovirus; FDA, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ.